天然產(chǎn)物姜黃素的結(jié)構(gòu)改造及生物活性的研究.pdf

1、天然產(chǎn)物姜黃素具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、神經(jīng)保護和抗阿爾茨海默病等多種生物活性，但因為自身結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，生物利用度低，限制了其臨床應用。阿爾茨海默病(AD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，β-淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集形成老年斑(senile plaque，SP)是AD的典型病理學特征之一。因此，發(fā)展靶向β-淀粉樣蛋白的小分子探針，結(jié)合現(xiàn)代影像技術(shù)，對AD患者進行早期診斷，具有非常重要的意義。本論文利用姜黃素的自身生理活性優(yōu)勢，進行適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)

2、改造得到系列姜黃素類似物，篩選可用于AD早期診斷的靶向老年斑的分子探針。
　　(1)對姜黃素進行雙羰基結(jié)構(gòu)的改造，利用計算機輔助分子設(shè)計，并結(jié)合相關(guān)參考文獻，進行綜合篩選，確定所設(shè)計的姜黃素類似物。
　　(2)參考相關(guān)文獻，確定目標化合物的合成路線，在合適的實驗條件下對目標化合物2a-2c和4a-4g進行合成、分離和純化，并且用核磁共振對化合物進行結(jié)構(gòu)表征。
　　(3)通過受體的放射性配基結(jié)合分析(RBA)實驗對所設(shè)計

3、的姜黃素類似物進行結(jié)合力的測定，篩選出一些與靶點蛋白結(jié)合活性較高的小分子化合物。從實驗結(jié)果可以看出化合物2c、4a、4d、4f和4g等與受體蛋白Aβ有較優(yōu)的結(jié)合力。AD腦組織切片熒光染色實驗表明化合物4d與老年斑結(jié)合良好，具有較高的特異性。對化合物4g進行生物學在體分布實驗，考察了4g在主要臟器不同時間點的分布情況，通過實驗結(jié)果可以看出藥物可以透過血腦屏障，同時還有著較高的腦攝取率和適當?shù)哪X清除率，符合阿爾茨海默病分子探針藥代動力學的要