天然產(chǎn)物姜黃素的結(jié)構(gòu)改造及生物活性的研究.pdf

1、天然產(chǎn)物姜黃素具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、神經(jīng)保護(hù)和抗阿爾茨海默病等多種生物活性，但因?yàn)樽陨斫Y(jié)構(gòu)穩(wěn)定性較差，生物利用度低，限制了其臨床應(yīng)用。阿爾茨海默病(AD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，β-淀粉樣蛋白(Aβ)的聚集形成老年斑(senile plaque，SP)是AD的典型病理學(xué)特征之一。因此，發(fā)展靶向β-淀粉樣蛋白的小分子探針，結(jié)合現(xiàn)代影像技術(shù)，對(duì)AD患者進(jìn)行早期診斷，具有非常重要的意義。本論文利用姜黃素的自身生理活性優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)

2、改造得到系列姜黃素類似物，篩選可用于AD早期診斷的靶向老年斑的分子探針。
　　(1)對(duì)姜黃素進(jìn)行雙羰基結(jié)構(gòu)的改造，利用計(jì)算機(jī)輔助分子設(shè)計(jì)，并結(jié)合相關(guān)參考文獻(xiàn)，進(jìn)行綜合篩選，確定所設(shè)計(jì)的姜黃素類似物。
　　(2)參考相關(guān)文獻(xiàn)，確定目標(biāo)化合物的合成路線，在合適的實(shí)驗(yàn)條件下對(duì)目標(biāo)化合物2a-2c和4a-4g進(jìn)行合成、分離和純化，并且用核磁共振對(duì)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。
　　(3)通過受體的放射性配基結(jié)合分析(RBA)實(shí)驗(yàn)對(duì)所設(shè)計(jì)

3、的姜黃素類似物進(jìn)行結(jié)合力的測(cè)定，篩選出一些與靶點(diǎn)蛋白結(jié)合活性較高的小分子化合物。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出化合物2c、4a、4d、4f和4g等與受體蛋白Aβ有較優(yōu)的結(jié)合力。AD腦組織切片熒光染色實(shí)驗(yàn)表明化合物4d與老年斑結(jié)合良好，具有較高的特異性。對(duì)化合物4g進(jìn)行生物學(xué)在體分布實(shí)驗(yàn)，考察了4g在主要臟器不同時(shí)間點(diǎn)的分布情況，通過實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出藥物可以透過血腦屏障，同時(shí)還有著較高的腦攝取率和適當(dāng)?shù)哪X清除率，符合阿爾茨海默病分子探針?biāo)幋鷦?dòng)力學(xué)的要