esbls專家共識(shí)解讀及熱點(diǎn)探討

1、ESBLs專家共識(shí)解讀及熱點(diǎn)探討,龍巖市第一醫(yī)院急診科 張炎安,龍巖市第一醫(yī)院幾種常見多重耐藥菌檢出率,2014上半年大腸埃希菌常見藥物耐藥率,2014第一醫(yī)院上半年肺克耐藥率,2014第一醫(yī)院上半年銅綠耐藥率,頭孢噻肟無法覆蓋銅綠假單胞菌，所以美國CLSI判斷標(biāo)準(zhǔn)中沒有頭孢噻肟，頭噻無銅綠藥敏數(shù)據(jù),2012-2013年福建省哌拉西林/他唑巴坦的耐藥率比較,2012-2013年福建省頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率比較,2013年福建省

2、3種第三代頭孢菌素的耐藥率比較,腸桿菌科細(xì)菌是最重要的臨床分離菌,龍巖市第一醫(yī)院2014年上半年,ESBLs是腸桿菌最重要的耐藥機(jī)制,Current Opinion in Microbiology. 2010, 13:558-64,超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended-spectrum β-lactamases, ESBLs),由質(zhì)粒介導(dǎo)的2be、2ber，2de和2e類β-內(nèi)酰胺酶；除了能水解青霉素類和一二代頭孢菌素外，還能水解三

3、代頭孢菌素及單環(huán)酰胺類氨曲南；能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制,主要產(chǎn)ESBLs菌株:,肺炎克雷伯菌大腸埃希菌奇異變形桿菌陰溝腸桿菌非傷寒沙門氏菌First described in Germany (1983) and France (1985) among Klebsiella spp,銅綠假單胞菌不動(dòng)桿菌PER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomo

4、nas eruginosa and Acinetobacter spp.,ESBLs are also in:,產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率顯著增加（Meta分析）,產(chǎn)ESBLs菌株與不產(chǎn)ESBLs菌株血行感染死亡率比較的Meta分析包括16個(gè)研究產(chǎn)ESBLs菌株菌血癥死亡率顯著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.39–2.47, P < 0.001）,Journal of Antimicrobial

5、Chemotherapy (2007) 60, 913–920,起始充分治療顯著降低患者病死率,病死率,Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治療n= 24,不適當(dāng)治療n= 16,治療延誤n= 36,不適當(dāng)治療＋治療延誤n= 52,1999年-2003年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性、觀察性隊(duì)列研究,*,*,#,*P<0.01 vs 起始充分治療#P<0.05

6、vs 起始充分治療,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,,,迅速的合理的治療重要嗎？ 產(chǎn)ESBLs的大腸、肺克和奇變引起的菌血癥21天病死率,Antimicrob Agents Chemother. 2007, 51: 1987 –94,定義：首次血培養(yǎng)陽性， 72小時(shí)后應(yīng)用體外敏感的抗菌藥物進(jìn)行初次治療。,起始充分治療的含義,及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)乃幬?、使用合適的方法及時(shí)診斷（病原診斷和耐藥性判斷）識(shí)

7、別產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的高危因素(CA or HA ESBLs)選擇的藥物必須是敏感的保證感染部位達(dá)到有效濃度,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs菌株感染的定義,入院后48h以內(nèi)發(fā)生 (最近 30天內(nèi)沒有住過院)不符合CDC關(guān)于院內(nèi)感染的標(biāo)準(zhǔn) 不是轉(zhuǎn)院或從護(hù)理院轉(zhuǎn)入的患者,Am J Infect Control 2007;35:606-12,(社區(qū)發(fā)作的Community-onset）,社區(qū)感染大腸和肺克產(chǎn)ESBLs比例 (Data

8、 from SMART < 48 h in China),2002-2003年我國社區(qū)革蘭陰性菌調(diào)查：大腸 16%；肺克17%2002-2007 SMART研究：大腸5-36%，肺克8-29%,我國CA-ESBLs值得重視,西班牙13家三甲醫(yī)院2004.10~2006.1>6000，000病人,產(chǎn)ESBL菌引起社區(qū)感染危險(xiǎn)因素,Clin Infect Dis. 2010;50(1):40-8.,高危因素：年齡大于65女

9、性醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生素尤其是喹諾酮使用入住護(hù)理機(jī)構(gòu),,年齡60歲以上女性糖尿病反復(fù)的尿路感染衛(wèi)生保健相關(guān)感染之前抗菌藥物的應(yīng)用特別的抗菌藥物：氨基青霉素、頭孢菌素、氟喹諾酮類侵襲性泌尿道操作,ARCH INTERN MED 168（22）, 2008,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs菌感染－危險(xiǎn)因素,社區(qū)獲得性產(chǎn)ESBLs菌感染－危險(xiǎn)因素,,其中兩大危險(xiǎn)因素：女性老年人,Clinical I

10、nfectious Diseases 2004; 38:1736–41,CA-ESBLs,泰國健康人群腸道：51.8%ESBLs大腸中國健康老年人腸道：7%ESBLs大腸尿路感染人群：67%日常家庭接觸成員：27.4%非日常家庭接觸成員：15.6%對照人群：7.4%,J Antimicrob Chemother 2008; 62:1142–1149.Can J Microbiol 2008; 54:781–785.J An

11、timicrob Chemother 2010; 65:666–668.,CA-ESBL的傳播途徑,食物人-人傳播環(huán)境畜牧業(yè),野生動(dòng)物污染的水源醫(yī)院環(huán)境,Water Res 2010; 44:1981–1985.J Basic Microbiol 2009; 49:584–588.PLoS One 2009; 4(6):e5958.,巨大的ESBLs挑戰(zhàn),印度和中國人群和動(dòng)物腸道定植的產(chǎn)ESBLs大腸是個(gè)巨大的耐藥基因儲(chǔ)藏

12、池！,Curr Opin Infect Dis. 2010. 23:320–326,CHINET surveillance, China, 2005-2011,醫(yī)院分離菌產(chǎn)ESBLs比例高,,醫(yī)院感染產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素,研究顯示：醫(yī)院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,對156例大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌所致

13、菌血癥血液惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)分析，評估血液惡性腫瘤患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素及預(yù)后,,醫(yī)院感染產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素,研究顯示：住院時(shí)間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素,多因素回歸分析顯示，留置導(dǎo)尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-頭孢菌素治療

14、是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素、青霉素、喹諾酮治療)醫(yī)院獲得性感染住院時(shí)間>14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 20

15、10;43(4):310–316,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,起始充分治療的含義,及時(shí)給予恰當(dāng)?shù)乃幬?、使用合適的劑量及時(shí)診斷（病原診斷和耐藥性判斷）選擇的藥物必須是敏感的藥物正確PK/PD保證感染部位達(dá)到有效濃度,頭霉素,主要藥物有頭孢西丁、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢米諾，體外有較高抗菌活性。國內(nèi)研究顯示： ESBLs-EC 頭孢美唑敏感率 74.3%，

16、 頭孢西丁敏感性 44.6%（P＜0.001）； ESBLs-Kpn 頭孢美唑敏感率 67.9%， 頭孢西丁敏感率 56.4%（P＞0.01）；國際上有作者不主張使用此類藥物治療產(chǎn)ESBLs菌感染，因?yàn)檫@些菌株可以合并外膜蛋白表達(dá)降低，導(dǎo)致耐藥,J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263–274.中國感染

17、與化療雜志2006，6（1）：50-52,氨基糖苷類,如果體外敏感，可以作為聯(lián)合治療用藥，不推薦單藥用于ESBLs感染，特別是重癥感染,喹諾酮類,氟喹諾酮類部分臨床研究證實(shí)環(huán)丙沙星治療產(chǎn)ESBLs菌株感染的有效性但產(chǎn)ESBLs合并對氟喹諾酮類耐藥菌株迅速增加！尤其是中國大陸（產(chǎn)ESBLs菌株85%以上耐藥）Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (E

18、SBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (1998–99). Diagn Microbiol Infect Dis 2002; 42:193–8. Yu WL, et al. Molecular

19、 epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:4666–9.Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outb

20、reak of extended-spectrum b-lactamase–producing Klebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:834–41.,喹諾酮類,治療產(chǎn)ESBLs菌敗血癥的兩項(xiàng)研究，有一項(xiàng)療效顯著低于CARB,一項(xiàng)相仿。一般認(rèn)為FQs泌尿道感染有效。但近年來耐藥嚴(yán)重，而且作為ESBLs的相關(guān)危險(xiǎn)因受到關(guān)注，目前一致主張F(tuán)Qs不應(yīng)用于治療ESBLs

21、感染,替加環(huán)素和多粘菌素,替加環(huán)素 對產(chǎn)ESBLs菌特別是大腸埃希菌敏感。但治療HAP/VAP資料不充分，對CRE是個(gè)可以嘗試的方案多粘菌素 對產(chǎn)ESBLs和耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌有效，對CRE是可以嘗試的方案,頭孢菌素,療效取決于病原菌的MIC和ESBLs的類型；一般主張，即使敏感，CS也不應(yīng)該用于產(chǎn)ESBLs菌感染的治療，因?yàn)镃S是導(dǎo)致ESBLs的最主要危險(xiǎn)因素之一,,,,產(chǎn)ESBLs菌株感染：不同抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性治

22、療療效比較,頭孢吡肟 體外往往敏感，但是多個(gè)回顧性分析顯示，頭孢吡肟失敗率為 23–83%,尤其當(dāng)產(chǎn)ESBLs菌株MICs >1 mg/ml.一項(xiàng)隨機(jī)單盲多中心試驗(yàn)顯示，亞胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明顯由于頭孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治療ICU患者的院內(nèi)肺炎加大劑量（4–6 g administered as a continuous infusion or 2 g q6-8h

23、with prolonged infusion）或聯(lián)合阿米卡星可改善療效,頭孢吡肟并不是治療產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染的最佳選擇，尤其是嚴(yán)重感染,Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459–469,MIC and Mortality: Gram-negative Bacteremia,Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4390,,ß-內(nèi)酰胺-

24、 ß-內(nèi)酰胺酶抑制劑,,單產(chǎn)ESBLs病原菌有效；阿莫西林/克拉霉素治療敏感菌所致社區(qū)獲得性尿路感染有效；BLBLI臨床用于治療產(chǎn)ESBLs細(xì)菌嚴(yán)重感染尚有一些爭議,,3.0 Q12h,,3.0 Q8h,8％ 218％ 430％ 817% 1615% 322% 6410% 耐藥,產(chǎn)ESBLs菌株感染治療－酶復(fù)合制劑根據(jù)PK/PD選擇較高的劑量,MIC and Mortality: Gram-negati

25、ve Bacteremia,Tam VH et al, Clin Infect Dis 2008;46:862,,對產(chǎn)ESBLs菌最具活性，臨床研究在ESBLs肺炎克雷白桿菌敗血癥應(yīng)用CARB病死率最低；危重癥ESBLs感染的首選；目前NF-GNB對CARB耐藥率的快速上升很大程度上與過度使用有關(guān)；CARB對腸桿菌科細(xì)菌耐藥開始增加，其作為治療ESBLs最有效選擇的地位遭遇挑戰(zhàn),J Glob Infect Dis. 2010 Se

26、p-Dec; 2(3): 263–274.Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,碳青霉烯類,CRKP是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Clin Microbiol Infect. 2011. 1469-0691.,4種革蘭陰性菌碳青霉烯耐藥,CHINET 2006-2010,碳青霉烯與腸桿菌：幸運(yùn)和不幸,最后的防線幸運(yùn)的是：大部分菌株仍保持對碳青霉烯很高的敏感性不幸的是：碳青霉烯

27、耐藥緊隨碳青霉烯使用就像夜晚緊隨白天目前是夕陽西下?,對于產(chǎn)ESBLs菌株感染患者如何個(gè)體化治療？選擇碳青霉烯or酶復(fù)合制劑危重患者首選碳青霉烯通過PK/PD原理合理使用酶復(fù)合制劑提高療效,選擇碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)性初始治療考慮的問題,,頭孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h治療ESBLs菌株感染符合PK/PD結(jié)果,國家抗微生物治療指南:ESBLs,菌 種 首 選 次 選 備 注,,產(chǎn)E

28、SBLs腸 哌拉西林/他唑巴坦 頭孢美唑 亞胺培南/西司他桿菌科細(xì)菌 頭孢哌酮/舒巴坦 頭孢米諾 汀、美羅培南、 厄他培南 頭孢西丁 帕尼培南/倍他

29、 隆治療有效；體 外敏感的環(huán)丙沙

30、 星、頭孢他啶、 頭孢吡肟臨床可 能有效。,,人民衛(wèi)生出版社，2012年12月。P.6