臨床研究和心力衰竭的治療策略

1、臨床治療策略的演變,,,,個(gè)人經(jīng)驗(yàn),權(quán)威性教學(xué),無對照病例報(bào)告,,,,,,,,,,臨床終點(diǎn)研究+ 臨床經(jīng)驗(yàn),以證據(jù)為本的臨床用藥,,,,1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明): 20% were beneficial (有效: 療效大于副作用) 30% were harm

2、ful or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)) Iain Chalmers et al. Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Pres

3、s, 1989,重 要 啟 示,經(jīng)驗(yàn)是不可靠的. 醫(yī)學(xué)干預(yù), 不管新舊, 都應(yīng)接受嚴(yán)格的科學(xué)評估.應(yīng)停止使用無效的干預(yù)措施, 預(yù)防新的無效措施引入醫(yī)學(xué)實(shí)踐.所有醫(yī)學(xué)干預(yù)都應(yīng)基于嚴(yán)格的研究證據(jù)之上.,過去的臨床藥理實(shí)驗(yàn)表明，恩卡尼(Encainide)和氟卡尼(F1ecainide)能降低AMI（Acute Myocardial Infarction ）病人室性心律失常的發(fā)生率。1987~1988年，歐美多中心合作進(jìn)行了著名的“心律

4、失常抑制試驗(yàn)(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial , CAST)”，從選擇的2315例研究對象的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，服藥組病死率明顯高于安慰劑對照組(分別為4.5％和1.2％)，從而否定了這一療法，美國隨即禁止恩卡尼的生產(chǎn)，并限制了氟卡尼的應(yīng)用。,臨床證據(jù)---心肌梗死后心律失常是否應(yīng)常規(guī)應(yīng)用I類抗心律失常藥？,慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳的研究依據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)、

5、考慮患者的權(quán)利、價(jià)值和期望，將三者完美地結(jié)合以制定出患者的治療措施。,循證醫(yī)學(xué) (Evidence Based Medicine,EBM),,循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展概況,1987年，Cochrane 根據(jù)產(chǎn)科RCT結(jié)果，揭示了循證醫(yī)學(xué)的實(shí)質(zhì) 。1992年，英國成立了英國Cochrane中心；并提出了Evidence-Based Medicine。1993年，成立了國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)1996年，國際著名內(nèi)科學(xué)家David L.

6、 Sackett明確提出了循證醫(yī)學(xué)的定義，并于第二年主編和出版了第一部循證醫(yī)學(xué)專著。 1999年，我國在華西醫(yī)科大學(xué)成立了中國循證醫(yī)學(xué)/Cochrane中心，出版了中國第一部循證醫(yī)學(xué)專著。,,循證醫(yī)學(xué)意義,1 經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)： 臨床實(shí)踐基礎(chǔ)為個(gè)體，小樣本，經(jīng)驗(yàn)，動物實(shí)驗(yàn)或?qū)＜彝普?；以某些臨床指標(biāo)(短期，軟，無預(yù)后指標(biāo)) 來評價(jià)療效。 2 循證醫(yī)學(xué)：臨床實(shí)踐基礎(chǔ)為群體試驗(yàn)(隨機(jī)，盲法)，觀察長期預(yù)后及其結(jié)果?？粗亟Y(jié)果，關(guān)注預(yù)后(死，事

7、件， 價(jià)值) 3 臨床指標(biāo) ? 預(yù)后指標(biāo) 如鈣拮抗劑與AMI治療 CAST試驗(yàn)，B-阻滯劑,米力農(nóng)等治療心衰 4 指導(dǎo)新藥研制：醫(yī)藥結(jié)合 5 指導(dǎo)醫(yī)生醫(yī)療實(shí)踐：各種現(xiàn)代治療(溶栓，調(diào)脂) 6 科學(xué)治療：效益/價(jià)格，效益/風(fēng)險(xiǎn),,,傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與循證醫(yī)學(xué)實(shí)

8、踐模式差異,臨床實(shí)踐指南,專家討論：臨床疾病及用藥的指導(dǎo)原則；針對每一疾病、病原菌或某一特定藥物等；按照證據(jù)來源等級，對每一種意見提出強(qiáng)烈推薦、推薦、可采用、不用等；證據(jù)來源于系統(tǒng)綜述、研究原著(RCT試驗(yàn))、報(bào)告、專家意見等。,推薦類別和證據(jù)水平分級,推薦類別：Ⅰ類：已證實(shí)和(或)一致認(rèn)為某診療措施有益、有用和有效。Ⅱ類：關(guān)于某診療措施有用性和有效性的證據(jù)尚不一致或存在不同觀點(diǎn)。Ⅱa類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)傾向于有用和(或

9、)有效；Ⅱb類指有關(guān)證據(jù)和(或)觀點(diǎn)尚不能充分說明有用和有效。Ⅲ類：已證實(shí)或一致認(rèn)為某診療措施無用和無效，在有些病例中可能有害，不推薦使用。證據(jù)水平的分級：A級為證據(jù)來自多項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)或多項(xiàng)薈萃分析；B級為證據(jù)來自單項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)或非隨機(jī)研究；C級為專家共識和(或)證據(jù)來自小型研究。,,,Applying Classification of Recommendations and Level of Evidenc

10、e,慢性心力衰竭治療模式的歷史沿革,40-60年代—心腎模式強(qiáng)心、利尿60-70年代—血流動力學(xué)強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管β受體激動劑80年代以后—心室重構(gòu)阻滯神經(jīng)體液因子和細(xì)胞因子的激活A(yù)CEIβ受體阻滯劑醛固酮受體拮抗劑現(xiàn)在—器械及輔助裝置ICDCRT/CRTDLVAD其它……將來—基因治療 ; 細(xì)胞植入/ 再生 ; 異種移植？……,,慢性心力衰竭治療藥物歷史沿革,,NEWNEW conception

11、 (新概念） CSHF是不可逆的終末期過程 ≡＞結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性缺陷 - 可以有真正的生物學(xué)改善。NEW strategy （新策略） 短期的血液動力學(xué)/藥理學(xué)措施≡＞長期的、修復(fù)性的策略。NEW focus （新焦點(diǎn)） 傳統(tǒng)的強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管藥≡＞當(dāng)代的阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系

12、--- 統(tǒng)，阻斷心肌重塑。NEW drug combination （新藥物聯(lián)合） 利尿劑、ACEI、β－受體阻滯劑、地高辛、ALD、ARB。NEW origin treat start （新起始治療點(diǎn)） LVEF<45%，NYHA心功能Ⅰ級患者。,,心衰治療關(guān)鍵：阻斷神經(jīng)內(nèi)

13、分泌過度激活，阻斷心肌重構(gòu)。心衰治療目標(biāo)：改善癥狀、提高生活質(zhì)量，防止和延緩心肌重構(gòu)發(fā)展，降低心衰的死亡率、住院率。,,The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:1429-1435.Packer M et al. N Engl J Med. 1996;334:1349-1355.Pitt B et al. N Engl J Med. 1999;341:709-

14、717.Moss A et al. N Engl J Med. 1996;335:1933-1940.Abraham WT et al. N Engl J Med. 2002;346:1845-1853.,Therapies Demonstrated to Reduce Mortality in Heart Failure,ACE InhibitorsBeta BlockersAldosterone AntagonistsAR

15、BICDCardiac Resynchronization + ICD,,流行病學(xué),統(tǒng)計(jì)顯示我國心衰患病率為0.9%，約有400萬心衰患者；國外統(tǒng)計(jì)人群心衰的患病率約1.5%～2.0%，65歲以上可達(dá)6%～10%，且在過去的40年中，心衰導(dǎo)致的死亡增加了6倍 ；病因譜中，冠心病為各病之首，風(fēng)濕性瓣膜病的比例逐年下降，高血壓病所占比例則漸趨上升；心衰的死亡原因依次為：泵衰竭（59%）、心律失常（13%）、猝死（13%）。,

16、,Hospital Discharges for CHF,One-Year Mortality After Admission for First Hospitalization for Heart Failure in 1988-2000,Swedberg. ACC 2003,Compensatory changes in heart failure,Activation of SNSActivation of RASIncrea

17、sed heart rateRelease of ADHRelease of atrial natriuretic peptideChamber enlargementMyocardial hypertrophy,Primary Outcomes of ACE Inhibitors,In Heart Failure,ACE-I Trials in Symptomatic HF,IA全部CHF患者必須應(yīng)用ACEI，包括階段B

18、無癥性心衰和LVEF＜40～45%者，除非有禁忌證或不能耐受，ACEI需終身應(yīng)用,ACEI制劑和劑量,IAACEI從小劑量開始,逐漸遞增,直至達(dá)到目標(biāo)劑量ACEI與β受體阻滯劑合用有協(xié)同作用,,b受體阻滯劑對心衰患者射血分?jǐn)?shù)的影響,,Primary Outcomes of ? Blockers in Heart Failure,p<0.0001vs placebo,p<0.001vs placebo,p

19、=0.0062vs placebo,p=0.00013vs placebo,CIBIS-II Investigators and Committees. Lancet 1999;353:9-13; Colucci W S. Circulation 1996;94:2800-6 (U.S. Carvedilol) MERIT Study Group. Lancet 1999;253:2001-6; Packer M. Circulat

20、ion 2002;106:2194-9 (COPERNICUS),Beta-blockers in HF,carvedilol,Metoprolol XL,bisoprolol,IA所有慢性收縮性心衰，NYHAⅡ、Ⅲ級病情穩(wěn)定患者，以及階段B、無癥狀性心衰或NYHAⅠ級的患者(LVEF<40%)，均必需應(yīng)用β受體阻滯劑，且需終身使用，除非有禁忌證或不能耐受。,β受體阻滯劑制劑 、劑量,極小劑量開始，每2～4周劑量加倍

21、。起始治療前患者需無明顯液體潴留，體重恒定，利尿劑已維持在最合適劑量。有明顯液體潴留，需大量利尿者，暫時(shí)不能應(yīng)用,,施仲偉.阿替洛爾的無能和某些試驗(yàn)的尷尬. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2005,7(2):122~124Bo Carlberg, Ola Samuelsson, Lars Hjalmar Lindholm. Atenolol in hypertension: is it a wise choice?Lancet 2004;

22、 364: 1684–89,阿替洛爾的心臟保護(hù)作用,？,ARB mortality trials in heart failure,TitlenPopulationTreatment regimenData available (est)LosartanELITE760ACEI-naive, elderly, HF monotherapy, 50 mg qd 1997ELITE II 2600ACEI-

23、naive, elderly, HFmonotherapy, 50 mg qd1999ValsartanVAL-HeFT 5200 ACEI-treated HF combination: ACEI bid, (2000)valsartan, 160 mg bidCandesartanCHARM I1700ACEI-intolerant EF40%, not on ACEI candesar

24、tan, 4–32 mg qd (2002)NYHA II–IV,,,,,ARB Trials in Symptomatic HF,ARB制劑、劑量,*所列藥物中坎地沙坦和纈沙坦已有一些臨床試驗(yàn)證實(shí)，對降低CHF患者死亡率、病殘率有益,IA不能耐受ACEI的LVEF低下的患者，以減低死亡率和并發(fā)癥,IIbB常規(guī)治療后心衰癥狀持續(xù)存在，且LVEF低下者，可考慮加用ARB,Primary Outcomes of Al

25、dosterone Blocker in Heart Failure,p<0.0000vs placebo,p<0.0000vs placebo,p<0.0000vs placebo,Pitt B. N Engl J Med 1999;341:709-17 [RALES, note B]; Trifonov IR. Kardiologiia 2003;43:71-2; CAPRICORN Investiga

26、tors Lancet 2001;357:1385-90,RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study),1663 patientsNYHA class III-IV10% beta-blockersKCl discouragedExclusion: K>5.0 or Cr>2.5Spironolactone 25mg dailyDrug held for K>6

27、.0 or Cr>4.0,Pitt et al. NEJM 1999:341:709.,HR 0.70p<0.001,IB中、重度心衰， 低LVEF需嚴(yán)密監(jiān)測腎功能及血鉀,EPHESUS: Eplerenone for LV Dysfunction after MI,Selective aldosterone blocker in 6632 patientsPost-MI day 3-14, EF2.5, K&g

28、t;5.0Median follow-up 16 months,Rate of deathfrom cardiovascular causes or hospitalizationor cardiovascularevents,Pitt et al. NEJM 2003;348:1309.,IBAMI后并發(fā)心衰，LVEF＜40%,Digoxin: Improvement in symptoms but not surviv

29、al,Digitalis investigation group6800 patientsEF<45%Past or current symptoms of HFOn ACEI and diuretics,NEJM 1997;336:525.,All-cause mortality,Death or hospitalization for worsening HF,IIa B洋地黃制劑對合并有癥狀的低LVEF心衰患者

30、，可降低因心衰所致的入院率,Study characteristics of included RCTs of CRT and ICD therapy in left ventricular impairment and symptomatic HF,Lam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925,Lam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925,Results of Bayesian

31、 network meta-analysis of 12 RCTs of device therapies in 8307 patients with left ventricular dysfunction,,Probability of best treatment for patients with left ventricular dysfunction,Lam, S. K H et al. BMJ 2007;335:925,,

32、CRT IA竇性節(jié)律，QRS波群＞120ms，LVEF≤35%左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)≥ 55mm最佳藥物治療后心功能仍為NHYA Ⅲ級或Ⅳ級,Diastolic HF - not been well studied in clinical trials,Adapted from Chatterjee K. Am J Geriatr Cardiol 2002;11:178-89.,How Is It Treated?

33、- By theoretical and empirical evidence,General Pharmacological Treatment Strategies in HF,,Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,Spironolactone,,Digoxin,No addedsalt,,2 gm Na,HF clinicsfollow-up,Customizedlifestyle

34、 program,,Asymptomatic,Mild/Mod,Severe,Refractory,,,,Angiotensin II Receptor Blocker,ß-Blocker,心力衰竭患者治療流程圖確定慢性收縮性心力衰竭的診斷（左室心腔擴(kuò)大，LVEF≤40%）↓去除或緩解基本病因和誘因（瓣膜性心臟病對手術(shù)治療做出評定）（冠心病心絞痛或有存活心肌對血運(yùn)重建做出評定）↓判斷液體潴留情況

35、 ↙ ↘有液體潴留的癥狀和體征 無液體潴留的癥狀和體征 ↓ ↓

36、 利尿劑 ———————→ ACE抑制劑 （滴定至病情控制后長期維持，即肺部 （NYHA Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級） 啰音消失、水腫消退、體重恒定） ↓ ↓地高辛

37、 β－受體阻滯劑－→（NYHA Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級） （主要為NYHA Ⅱ、Ⅲ級） ↓

38、 醛固酮拮抗劑 （NYHA Ⅳ級）,,,,Utilization of Evidence-Based Therapies in Heart Failure,*Excludes patients with documented contraindications.2300/7883 patients hospitalized with HF; prior

39、 known dx of systolic dysfunction HF; outpatient medical regimen.ADHERE Registry Report Q1 2002 (4/01-3/02) of 180 US hospitals.Presented by GC Fonarow at the Heart Failure Society of America Satellite Symposium, Septe

40、mber 23, 2002.,LVEF Documented and ?0.40*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,44.3,10,40.9,68,31.9,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Outpatient HF Medication,ACE Inhibitor,ARB,b- Blocker,Diuretic,Digoxin,Patients Treated (%),,Utilizati

41、on of Evidence-Based Therapies in Heart Failure at University Hospitals,University Hospital Consortium HF Registry: 33 centers, 1239 patients, Year 2000.Outpatient regimen before HF hospitalization in patients with Stag

42、e C HF. Unpublished data provided courtesy of Dr GC Fonarow, UCLA Medical Center.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,69,29,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ACE Inhibitors,b- Blockers,Spironolactone,Patients Treated (%),?- Blockers,

43、,Utilization of Evidence-Based HF Therapies IMPROVEMENT International Survey,International survey: 15 countries, 1363 physicians, 11,062 patients: Year 2000.Outpatient regimen in patients with Stage C HF, documented sys

44、tolic dysfunction. Cleland JG. Lancet. 2002;360:1631-1639.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,60,34,20,12,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,ACE Inhibitors,ACEI + BB,Sprionolactone,Patients Treated (%),McMurray JJV. Lancet 2003;362 (9

45、386):777-81MERIT-HF Study Group. Lancet 1999;353(9169):2001-7SOLVD Investigators. N Engl J Med 1991;325(5):293-302,Historical Advances in Heart Failure TreatmentCardiovascular Mortality,New Therapies for Heart Failure

46、,Natriuretic peptidesEndothelin antagonistsVasopeptidase inhibitorsCytokine antagonistsErythropoeitin,External enhancedcounter pulsationVentricular constraint devicesCell transplantationTotal artificial heart / p