腫瘤的免疫治療和療效評價

1、,腫瘤的免疫治療概述及療效評價,,,,,外科治療,放療,免疫治療,化療,,,,,目前的腫瘤治療方案,非特異性主動免疫療法 非特異性刺激因子：卡介苗（BCG）、短小棒狀桿菌（PV）、左旋咪唑（LMS），香菇多糖等 細胞因子：有IL－2、IL-4、TNF、IFN－γ等。,腫瘤的主動免疫治療,特異性主動免疫療法——腫瘤疫苗滅活的腫瘤細胞或細胞濾液；抗原肽疫苗；基因工程瘤苗；DC疫苗；抗獨特型抗體疫苗；核酸疫苗；免疫調

2、節(jié)性抗體。,腫瘤的主動免疫治療,過繼性細胞免疫治療 LAK、TIL、腫瘤抗原特異性CTL、NK細胞、巨噬細胞、 CIK細胞、腫瘤的抗體導向治療 抗體偶聯(lián)物、雙特異性抗體 指以腫瘤相關抗原、糖類結構、細胞因子受體的mAb、細胞因子等腫瘤組織的核為導向性載體,以放射性核素(放射性導向) 或免疫毒素(免疫毒素導向)為彈頭,通過定位于素或毒素直接破壞腫瘤細胞,造成腫瘤細胞變性、壞死而達到治療目的。,腫瘤

3、的被動免疫治療,,目前腫瘤治療的療效評價標準,WHO療效評價標準RECIST療效評價標準mRECIST療效評價標準,WHO= 世界衛(wèi)生組織; RECIST= 實體瘤反應評估標準,,WHO療效評價標準,化療藥物是通過腫瘤縮小量來評價其抗腫瘤作用的，1979年WHO確定了實體瘤雙徑測量的療效評價標準。,二維（雙徑）測量：以最大徑(a)及其最大垂直徑(b)的乘積代表腫瘤面積,,b,a,,WHO療效評價標準的不足之處,評價哪些病灶？所有

4、的還是部分的？在初始評級時，如何界定可測量的最小病灶尺寸？腫瘤病灶有可測量、可評價、不可測量但可評價的差別，WHO標準 對此沒有給出統(tǒng)一的要求；過高評定PD(雙徑乘積增大25%，相當于體積增大43%)，使得一些病 人過早地失去了治療機會；對已廣泛用的檢查結果如CT和MRI并未提及；某些腫瘤標志物的變化能反映腫瘤病期及療效，但WHO標準對此沒 有提及。,,RECIST標準的誕生,在WHO療效評價標準的基礎上進行了必要的修

5、改和補充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法，保留了WHO標準中的CR、PR、SD、PD。首次在1999年美國的ASCO會議上介紹，并于同年的JNCI雜志（美國國家癌癥研究所雜志）上正式發(fā)表。,,RECIST標準的優(yōu)點,創(chuàng)建RECIST標準的理論基礎： 腫瘤直徑的變化較雙徑乘積的變化能更好地反映腫瘤細胞數(shù)量的變化。RECIST標準較WHO標準的優(yōu)點： 更科學的理論基礎； 簡化測量步驟； 減少誤

6、差； 重復效果更好。,WHO與RECIST療效評價標準比較,腫瘤的直徑（RECIST） 、面積變化(WHO) 體積的關系 直徑 面積 體積 緩解 減少30% 減少50% 減少65% 減少50% 減少75% 減少87% 進展 增加12%

7、 增加25% 增加43% 增加20% 增加44% 增加75% 增加25% 增加56% 增加95% 增加30% 增加69% 增加120%,（RECIST）最長徑之和:Target Lesions Sum of Longest Diameter(Shish Kabob),,,

8、,,,,,治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線，盡量避開壞死區(qū)域。,（RECIST） 腫瘤療效評價－靶病灶?完全緩解(CR ) – 所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標志物正常，至少維持4周。?部分緩解(PR) – 靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。?疾病穩(wěn)定(SD) – 靶病灶最大徑之和縮小未達PR，或增大未達PD。?疾病進展(PD) – 靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個靶病灶的

9、最長徑增大≥20%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達20%，則不應評價為“PD”。,（RECIST）腫瘤療效評價－非靶病灶?完全緩解(CR ) – 非靶病灶消失，腫瘤標記物正常。?未達完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD）– 非靶病灶減少，但一個或多個非靶病灶存在；和/或腫瘤標記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標記物不正常，可判斷為SD。?疾病進展(PD) – 出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或非靶病灶明顯進展。,RECIST 1.1發(fā)

10、表于2009年歐洲癌癥雜志,RECIST 1.1更新之處,RECIST 1.1版具有循證性，以文獻為基礎，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實體瘤臨床試驗數(shù)據(jù)庫中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗數(shù)據(jù)，主要針對靶病灶的數(shù)目、療效確認的必要性及淋巴結的測量等方面作了更新。,可測量靶病灶數(shù)目的更新,在RECIST 1.1版中，用于判斷療效的可測量靶病灶數(shù)目從最多10個、每個器官5個改為最多5個、每個器官2個。,疾病進展定義 （

11、一）,可測量病灶：根據(jù)RECIST 1.1版，PD的定義為原靶病灶長徑總和增加20%及其絕對值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。,疾病進展定義 （二）,不可測量病灶 ：可以采用一種有用的模擬測試，以確定基于不可測量病灶的總腫瘤負荷增加量是否相當于符合PD標準的可測量病灶的增幅（腫瘤負荷增加73%等于可測量病灶長徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗方案足以要求改變治療方法。,新影

12、像學技術價值 （一）,RECIST 1.1版指出，療效評價時若要在腫瘤解剖體積測量的基礎上增加功能評估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評估可補充用于新病灶評價。 CT是目前RECIST中最常用的療效評估手段和重復性較好的解剖學成像技術，進行胸、腹、盆腔掃描時應遍及所有的感興趣解剖范圍。,新影像學技術價值 （二）,目前氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術得到了很大的發(fā)展，但仍無法完全代替解剖成像技術用于評估療效。盡管FD

13、G-PET被越來越多地應用于臨床分期和殘留病灶檢測，但將其加入腫瘤解剖體積測量評估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。,有病理意義淋巴結療效評估,RECIST 1.1版將 短徑＜10 mm的淋巴結視為正常淋巴結而不給予記錄和隨訪。 短徑≥10 mm和＜15 mm的淋巴結被視為有病理意義的不可測量非靶病灶。 CT掃描中短徑≥15 mm的淋巴結可作為有病理意義的可測量靶病灶，療效評估時靶病灶總數(shù)目可將其包括進去。,療效確認的必要性,對于以

14、ORR為主要研究終點的臨床研究，必須進行療效確認。但以總生存（OS）為主要研究終點的隨機對照Ⅲ期臨床研究不再需要療效確認。,新的標準可能對評估免疫治療療效有影響,WHO 與RECIST 在開始治療后的不久測定化療細胞因子的活性與細胞毒性認定新的病灶出現(xiàn)為病情“進展”與用藥失敗,WHO= 世界衛(wèi)生組織; RECIST= 實體瘤反應評估標準,,腫瘤免疫治療療效的特點,低水平的客觀有效率;微效或混合療效,療效的延遲效應；PD的患者在

15、繼續(xù)接受免疫治療后出現(xiàn)疾病的改善,SD的臨床意義，在應用靶向藥物或抗體藥物時患者達到SD可作為臨床治療有效（如TTP時間延長）的潛在觀察終點。將使用上述藥物后獲得的長期SD看作是藥物起效的表現(xiàn)。,,免疫治療發(fā)揮作用主要通過3步：① 治療后即出現(xiàn)免疫細胞活化和T細胞增殖；② 活化的免疫細胞介導臨床可測量的抗腫瘤效應（常在治療后數(shù)周或數(shù)月產(chǎn)生）；③一般在首次治療后數(shù)月才對患者生存期產(chǎn)生影響。,應否將免疫反應評

16、價列入免疫治療療效評價體系？ 免疫反應評價方法的建立和標準化  免疫反應與臨床療效的相關性如何確定免疫治療療效評價的時間點？,免疫治療臨床療效評價體系及主要評價指標是什么？應將患者的無進展生存和OS作為免疫治療評價最主要的指標。CIC-CRI（腫瘤免疫治療協(xié)會癌癥研究所）目前已提出免疫治療相關療效評價分類（irRC）體系，按照irCR（免疫相關性完全緩解）、irPR（免疫相關性部分緩解）、irSD（免疫相關

17、性疾病穩(wěn)定）和irPD（免疫相關性疾病進展）來評價療效,,在免疫治療臨床試驗中，有些患者最初表現(xiàn)為疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）或混合反應（MR），一段時間后才出現(xiàn)腫瘤縮小等反應（圖2）。,多項免疫治療隨機對照研究結果均未得到預期效果，這也與療效評價的時間點選擇有關。斯莫爾（Small）等應用T細胞治療晚期前列腺癌的研究顯示，免疫治療組與安慰劑組的卡普蘭-邁耶（Kaplan-Meier）曲線在治療后8個月才分離，即兩組患者的生存率在

18、該時間點才出現(xiàn)顯著差異。CIC-CRI在2006年分析了當時已報告的免疫治療臨床試驗，發(fā)現(xiàn)治療組與對照組的生存曲線常在4~8個月甚至更長時間后才出現(xiàn)分離，該時間隨治療方法和病種不同而有所差異。,新的免疫治療療效評價標準（irRC）,針對腫瘤免疫治療特點，學者們對現(xiàn)有WHO標準進行了相應修改并升級為免疫治療療效評價標準。Wochok教授對該新標準的具體定義、指導原則和臨床應用進行了詳細闡述，并在一項由487例晚期黑色素瘤患者參與的CTLA

19、-4特異性單抗（ipilimumab伊匹單抗）臨床試驗中，應用irRC進行療效評價，以全面探討irRC的臨床意義及其可行性。,,irRC的評價參數(shù)對于irRC而言，可測量的新發(fā)病灶被計入總腫瘤負荷并與基線腫瘤負荷進行比較，這一點與傳統(tǒng)的WHO標準完全不同。此外，對腫瘤直徑的測量從原先的每個器官5個可測量病灶增加到每個內臟器官10個病灶或5個皮膚病灶，將所有測量結果相加以獲得患者總腫瘤負荷并進行比較。,新的免疫治療療效評價標準的內容和特

20、點,,,irRC的效應評價irRC的療效評定是根據(jù)觀察點比較總腫瘤負荷與基線腫瘤負荷增加或減少的程度，并通過間隔不少于4周的兩個連續(xù)觀察點進行重復確認來劃分。具體分為以下四類：irRC——所有病變均完全消失；irPR——在連續(xù)的檢測中，與基線腫瘤負荷相比降低大于或等于50%;irSD——并不符合irRC和irPR的標準，并未出現(xiàn)irPD；irPD——與基線腫瘤負荷相比增加大于或等于25%。,,irRC的創(chuàng)新之處將可測量的新發(fā)病灶