趙彩蕓臨床試驗的質(zhì)量控制分析

1、臨床試驗的質(zhì)量控制,,北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床藥理研究所 趙彩蕓,進行國際多中心臨床試驗具備的條件,國際多中心臨床試驗是一種很好的保證國內(nèi)外藥品同步注冊的方式，在任何領(lǐng)域都可以實施國際多中心臨床試驗。進行的機構(gòu)條件：① SFDA認(rèn)證通過的臨床試驗機構(gòu)與專業(yè)；② 可以按照 ICH － GCP 要求進行臨床試驗；③ 可以接受來自國際申辦方的實地調(diào)查、試驗過程中的監(jiān)察與稽查；④ 具備試驗所需要的試驗設(shè)施和條件；,2,進行國際多中心臨床

2、試驗具備的條件,⑤預(yù)先探討影響試驗藥的安全性和有效性因素( 人種、地域、患者背景等) 的同時，可以實施以上相關(guān)因素的亞組分析，并對此有適當(dāng)?shù)目紤]。⑥能夠把握如生活習(xí)慣等的社會差異或者試驗的管理、運營等試驗實施狀況，針對認(rèn)同的差異是否會對試驗結(jié)果產(chǎn)生影響等，有適當(dāng)?shù)目紤]。,3,關(guān)于ICH-GCP與確立的兩個主題,1990年. 人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議(ICH)指導(dǎo)委員會成立 International Conferen

3、ce on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH)使全球任何地方進行的臨床研究都遵守同樣的規(guī)則成為可能涵蓋了臨床研究中關(guān)注的三個主要問題 1. 保護受試者；2. 試驗的科學(xué)性； 3. 完整真實性。,4,ICH-GCP的實施,1997年，ICH-CCP被加人到美國的聯(lián)

4、邦注冊法 FDA希望所有在美國之外進行的，用于支持藥品上市許可申請(NDA)的臨床試驗，均須按照ICH-GCP原則進行 日本于1997年4月施行了ICH-CCP 歐洲藥品注冊機構(gòu)(CPMP)要求，自1997年1月1日起，所有在歐洲為藥品注冊的目的進行的臨床試驗，都必須按照ICH-GCP指導(dǎo)原則進行 藥品臨床試驗管理國際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)逐步形成,5,,GCP--臨床試驗質(zhì)量保證宗旨,二個核心 保護受試者的權(quán)益并保障其安全

5、保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠,6,QC,監(jiān)查 monitor,稽查 audit,檢查 inspection,質(zhì)量,質(zhì)量保證體系 Quality Assurance System,7,8,質(zhì)量控制分類與分級,分類一般質(zhì)控系統(tǒng)質(zhì)控項目質(zhì)控,分級一級質(zhì)控二級質(zhì)控三級質(zhì)控,9,臨床試驗一級質(zhì)控,專業(yè)組質(zhì)控---質(zhì)量保證員臨床試驗方案的啟動與研究方案培訓(xùn)ICF審核與GCP過程執(zhí)行情況

6、試驗中試驗方案的執(zhí)行情況原始記錄和CRF的核對與溯源臨床試驗進度監(jiān)督及協(xié)調(diào)，問題及時反饋,10,臨床試驗二級質(zhì)控,臨床專業(yè)負責(zé)人---PI把握臨床試驗的總體進展檢查和監(jiān)督各臨床研究者執(zhí)行臨床試驗方案、流程的情況，及時糾正任何偏離研究方案的情況及時處理與掌握嚴(yán)重不良事件發(fā)生的全部情況對原始數(shù)據(jù)負責(zé)，對CRF及時審核并簽字,11,臨床試驗三級質(zhì)控,機構(gòu)質(zhì)控---機構(gòu)質(zhì)量保證員協(xié)助專業(yè)組準(zhǔn)備試驗前準(zhǔn)備與培訓(xùn)定期巡查項目進展情

7、況，抽查試驗原始病歷、檢查項目、CRF、知情同意書等記錄并溯源定期監(jiān)查臨床試驗用藥物的發(fā)放和使用是否按GCP和方案執(zhí)行定期抽查檢驗科、相關(guān)科室儀器設(shè)備的使用、保養(yǎng)、維修是否按已制定的SOP執(zhí)行監(jiān)督研究檔案及時歸檔,12,臨床試驗監(jiān)察的目的,確保遵守試驗方案確保記錄的準(zhǔn)確性確保記錄的完整性確保受試者得到保護確保遵從GCP及現(xiàn)行法規(guī),13,稽查,系統(tǒng)的、獨立的對臨床研究的相關(guān)行為和檔案的檢查，來評價臨床研究的運作及其數(shù)據(jù)的收集

8、、記錄、分析和報告是否遵循試驗方案、SOP、GCP和相關(guān)法規(guī)要求。,14,稽查人員,是由藥政監(jiān)督管理部門或申辦者委托不直接涉及該臨床試驗的人員所進行的一種系統(tǒng)性檢查；是獨立的觀察者；熟悉研究規(guī)定和GCP要求；具有有效評估和解決實際問題的能力。,15,稽查的作用,發(fā)現(xiàn)不合格的數(shù)據(jù)；改進臨床試驗的進程 ；明確有關(guān)人員是否需要培訓(xùn) ；根據(jù)存在問題采取處理措施 ；驗證新藥申請的數(shù)據(jù)是否符合法規(guī)要求 。,16,,,,類型,機構(gòu)稽查

9、 項目稽查 系統(tǒng)稽查,記錄,美國FDA在進行檢查時所尊循的原則：“沒有書面記錄就不承認(rèn)有關(guān)行為發(fā)生過”( Not documented, not happened)記錄：依據(jù)性文件：SFDA批件，委托合同，研究協(xié)議，倫理批件，研究方案，SOP等試驗記錄：原始資料，ICF，采購證明，設(shè)備校準(zhǔn)維護記錄，監(jiān)察記錄，藥品環(huán)節(jié)記錄等,17,檢查或視察,檢查或視察是藥品監(jiān)督管理部門對

10、從事藥物臨床試驗的單位對GCP和有關(guān)法規(guī)的依從性進行的監(jiān)督管理手段，是對開展藥物臨床試驗的單位的組織機構(gòu)、人員、設(shè)施、文件、記錄、試驗藥品保管及其他方面進行的現(xiàn)場考核和評估過程。,18,檢查的類型,隨機檢查有因檢查專項檢查項目核查日常監(jiān)督檢查機構(gòu)資格認(rèn)定復(fù)核檢查,19,檢查的類型---機構(gòu)檢查,機構(gòu)檢查一般是對藥物臨床研究機構(gòu)的軟硬件是否符合GCP及有關(guān)法規(guī)要求的全面評估。 包括：以資格認(rèn)定為目的的現(xiàn)場檢查；對獲得資

11、格后的研究機構(gòu)跟蹤檢查和定期復(fù)查(三年一次現(xiàn)場復(fù)核檢查）；對研究機構(gòu)執(zhí)行GCP的日常監(jiān)督檢查。,20,檢查的類型---項目檢查,是針對正在進行或已經(jīng)完成的藥物臨床試驗適時地現(xiàn)場檢查，以確定或證實一項或多項藥物臨床試驗的實施過程。 包括實施的條件和人員，受試者的入選、試驗的開展、數(shù)據(jù)的記錄分析、報告是否符合GCP及其他法規(guī)的要求，是否遵循IEC批準(zhǔn)的試驗方案及研究機構(gòu)的各項SOP，所提交的臨床試驗報告是否與原始資料一致。,21

12、,檢查的方式,定期檢查有因檢查：受試者入選率過高或過低 可能因素：研究機構(gòu)同時承擔(dān)過多的試驗項目 提交的新藥注冊資料中安全性和有效性結(jié)果超常 第三方面反應(yīng)承擔(dān)單位存在嚴(yán)重違反GCP的行為 在臨床試驗過程或申報資料中涉嫌違規(guī)的單位 承擔(dān)或申報臨床試驗項目的單位存在不良記錄史等,22,檢查的依據(jù),《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國藥品管理法實施條例》《藥品注冊管理辦法》《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》 I

13、CH-GCP 《藥物研究機構(gòu)資格認(rèn)定辦法》 《藥物臨床試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則》 藥品臨床試驗、統(tǒng)計指導(dǎo)原則(SFDA-CDE網(wǎng)站) ........,23,公共部分,專業(yè),機構(gòu)及辦公室,機構(gòu)檢查涉及的范圍,,,倫理委員會,,,I期臨床試驗研究室,各臨床專業(yè),24,機構(gòu)檢查,組織結(jié)構(gòu)和人員 組織結(jié)構(gòu) ：框架圖 人員崗位 ：機構(gòu)負責(zé)人；質(zhì)量保證負責(zé)人 ；PI；臨床研究協(xié)調(diào)員 ；研究醫(yī)生 、護士；藥師；

14、其他臨床試驗場所、環(huán)境及設(shè)施 試驗場所 ；試驗環(huán)境 ；醫(yī)療設(shè)施 ；輔助設(shè)施 ；檔案設(shè)施 ；安全管理及廢物處理 等儀器、材料與試驗藥物 管理制度及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP） 臨床試驗的管理和實施,25,臨床試驗專業(yè)組研究人員,主要研究者不盡職，只是掛名；個別專業(yè)、職稱與資格與試驗要求不符；缺少臨床試驗技術(shù)和GCP培訓(xùn)，有證書但沒有能力；臨床搶救經(jīng)驗和緊急處理突發(fā)醫(yī)療事件的能力欠缺； 研究人員組成不合理，分工不明

15、確，不了解試驗項目相關(guān)背景、有關(guān)規(guī)定和各自職責(zé)。,26,存在問題,★搶救設(shè)備：沒有定期校驗記錄、使用記錄、維護記錄； ★急救藥品的配備不全，擺放位置混亂，搶救預(yù)案有準(zhǔn)備，但流于形式； ★搶救重癥監(jiān)護病房（如CCU、ICU）與試驗場所相隔較遠； ★醫(yī)護人員不能熟練操作各種搶救設(shè)備； ★應(yīng)急搶救通道不暢通。,27,與臨床試驗相匹配的設(shè)施存在問題,試驗藥物及試驗用品專用儲藏設(shè)施與儲藏條件僅為擺設(shè)：

16、藥品柜或儲藥冰箱(帶鎖)、生物標(biāo)本儲藏柜(帶鎖) 等溫度、濕度記錄；專業(yè)必備的特殊醫(yī)療儀器不全；沒有保護受試者隱私的接待場所；沒有單獨的試驗資料保存柜/室。,28,管理制度及SOP,管理制度： 試驗藥物管理、人員培訓(xùn)、儀器設(shè)備管理、文件管理 具有專業(yè)特色的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程應(yīng)急預(yù)案和急救SOP沒有及時修訂和補充缺乏可操作性強,29,項目檢查,,臨床試驗文件夾沒有及時建立。內(nèi)容參照：藥物臨床試驗項目文件檢查清單（試驗

17、前、中、后）SDFA研究批件：過期；協(xié)議：單獨保存；方案：缺版本號，版本日期，缺少遞交倫理更新的最終版本，遞交信未能及時存放；啟動前方案缺申辦方及主要研究者共同簽字；,相關(guān)文件存在問題,31,相關(guān)文件存在問題,缺臨床試驗的倫理委員會批件，或倫理要求修改后同意，缺少補充意見；知情同意書內(nèi)容及表述不符合要求；版本不全或不是最終版本；臨床試驗藥物藥檢報告及包裝批號信息不一致；臨床試驗藥物，應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求，未能

18、核對質(zhì)量檢驗合格證書；研究者手冊，未及時更新。,32,知情同意書的主要內(nèi)容,受試者的自愿參與權(quán)；受試者的知情權(quán)；受試者的隱私權(quán)；受試者的安全權(quán)；受試者的及時救治權(quán)；受試者的補償權(quán)。,33,項目實施過程—臨床試驗啟動會,入選/排除標(biāo)準(zhǔn)研究步驟（篩選、基線、計劃訪視等）知情同意AEs / SAEs報告研究者團隊責(zé)任分工表原始數(shù)據(jù)記錄數(shù)據(jù)收集和填寫CRF研究藥物重要信息，藥物的管理實驗室工作流程樣品運送流程監(jiān)查

19、頻率聯(lián)系詳情（快遞、申辦者、監(jiān)查員等）,申辦者,研究者,,記錄,34,試驗的記錄要求,臨床試驗進行階段原始資料保存完整；CRF填寫及時、完整、規(guī)范、準(zhǔn)確，與原始病歷的數(shù)據(jù)一致；臨床試驗相關(guān)記錄及時、準(zhǔn)確、規(guī)范、完整、真實、可溯源；試驗記錄錯誤或遺漏的修改規(guī)范，保持原記錄清晰可辨，由修改者簽署姓名和修改時間；對內(nèi)部檢查及監(jiān)察員提出的問題進行改正和反饋的記錄。,35,錯誤內(nèi)容：原始資料記錄不完整錯誤原因：沒有按照GCP要求及方案

20、要求進行記錄挽救方法：補充缺少內(nèi)容并說明為何缺少避免方法： 在每頁上記錄病人的識別信息，如姓名、隨機號等 收集并復(fù)印所有相關(guān)的病史資料及化驗報告 熟悉方案的流程，記錄必要的信息 設(shè)計模版、流程圖等工具，幫助記錄 所有在CRF上記錄的數(shù)據(jù)均需要有相對應(yīng)的原始數(shù)據(jù) 在每次記錄的最后簽上記錄者的姓名和日期,原始資料與CRF常見錯誤分析,36,試驗藥物的管理,接受--驗收保管--

21、條件記錄發(fā)放--藥品領(lǐng)取記錄使用--醫(yī)囑記錄剩余試驗藥物的回收返還或銷毀,37,試驗藥物的管理,缺少在符合GMP條件下生產(chǎn)的相關(guān)證明文件；藥物的包裝與標(biāo)簽不符合試驗方案和GCP要求；沒有專用的、安全的試驗用藥物儲藏設(shè)施，儲存條件不能夠滿足試驗藥物的保存需要；試驗用藥物缺少專人負責(zé)管理，嚴(yán)格按照試驗藥物管理相關(guān)的SOP進行管理； 試驗用藥物的接收、發(fā)放、用藥、回收、退回或銷毀等記錄不完整，接受、使用、剩余的和退回或銷毀的藥

22、物數(shù)量相互不吻合。,38,試驗資料的檔案管理問題,無專人負責(zé)，并按檔案管理相關(guān)SOP的要求進行管理；缺少檔案管理分類目錄；無檔案查閱和出入的詳細記錄；沒有專用的檔案儲存設(shè)施；檔案儲存設(shè)施沒有防蟲、防火、防潮、防盜等安全措施；歸檔資料的歸檔時間不符合SOP的要求，檔案資料保存時間不符合GCP和相關(guān)法規(guī)要求。,39,發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重性的判定原則,Critical 嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)（可能導(dǎo)致研究中心的關(guān)閉并影響藥物的最后批準(zhǔn)）嚴(yán)重影響受試者的

23、權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性涉及數(shù)據(jù)造假和偽造一系列的典型的重要發(fā)現(xiàn),40,發(fā)現(xiàn)問題嚴(yán)重性的判定原則,Major 重要發(fā)現(xiàn)（需要即刻制定修正計劃并監(jiān)控改正結(jié)果）有潛在的影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性的可能一系列的小發(fā)現(xiàn)或較大量的小發(fā)現(xiàn)Minor 小發(fā)現(xiàn)（改善操作流程）一般不會影響受試者的權(quán)利、安全性和/或數(shù)據(jù)的質(zhì)量、科學(xué)性和完整性但有一步完善和提高的需要,41,舉例說明,常見發(fā)現(xiàn)－－

24、違反方案個別病人延誤窗口期或遺漏隨訪中的實驗室檢查 －－小發(fā)現(xiàn)遺漏部分的實驗室檢查結(jié)果，并涉及終點指標(biāo) －－重要發(fā)現(xiàn)個別受試者違反入組排除標(biāo)準(zhǔn)而隨機 －－重要發(fā)現(xiàn)大部分病人均違反入組排除標(biāo)準(zhǔn)且沒有采取任何措施 －－嚴(yán)重發(fā)現(xiàn)偽造受試者的病史，使其可以合格隨機－－嚴(yán)重發(fā)現(xiàn),42,舉例說明,常見發(fā)現(xiàn)－－研究藥物的使用個別受試者沒有根據(jù)方案進行用藥依從性的核對 －－小發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)受試者沒有

25、根據(jù)方案進行用藥依從性的核對 －－重要發(fā)現(xiàn)個別受試者沒有按照方案要求及時減少劑量或使用禁用的伴隨藥物 －－重要發(fā)現(xiàn)藥物管理混亂，無專人負責(zé)導(dǎo)致大量受試者使用錯誤的劑量或分組錯誤或使用過期藥物 －－嚴(yán)重發(fā)現(xiàn),43,小 結(jié),一切行為有標(biāo)準(zhǔn)一切操作有記錄一切過程有監(jiān)控一切差錯可追溯,臨床試驗的組織實施，質(zhì)量控制,方法科學(xué)操作規(guī)范數(shù)據(jù)真實體系完整,44,謝謝,E-mail: zhcy1122@sina