補(bǔ)充章節(jié)腎素血管緊張素系統(tǒng)藥理詳細(xì)

1、腎素-血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(課本195頁(yè)） 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院藥理教研室 詹合琴 Tel: 0373 - 3029101 Eamil:xiaofei1@126.com,第一節(jié) 腎素—血管緊張素系統(tǒng) (renin-angiotensin system, RAS),一、基本概念 是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的體

2、液系統(tǒng)，分布廣泛。,卡托普利,,-,,,激活緩激肽B2受體和NO合酶,腎素-血管緊張素系統(tǒng)的構(gòu)成及其生理作用,3.收縮腎出球小動(dòng)脈和入球小動(dòng)脈,二、腎素（renin),影響腎素合成與釋放的因素：（1）交感神經(jīng)張力：交感神經(jīng)興奮，激動(dòng)β1受體，腎素（2）腎內(nèi)壓力感受器：腎動(dòng)脈壓力<85mmHg或NO釋放增加 時(shí)，腎素（3）致密斑機(jī)制：遠(yuǎn)曲小管的Na+濃度降低時(shí)，致密斑 被激活，腎素,,,,二、腎素（

3、renin),（4）化學(xué)與藥物因素：ACE抑制藥能通過(guò)減少 Ang Ⅱ促進(jìn)腎素釋放。（5）細(xì)胞內(nèi)cAMP機(jī)制： cAMP升高，腎素分 泌增加。（6）鈣濃度升高，則抑制腎素釋放，鈣通道阻 滯藥則增加腎素釋放。,一、常用ACEI藥物 卡托普利（ captopril）巰甲丙脯酸 依那普利（enalapril) 賴(lài)諾普利(lis

4、inopril) 貝那普利(benazepril) 福辛普利(fosinopril),20世紀(jì)80年代開(kāi)始使用，是治療高血壓、心衰等心血管疾病的重要藥物之一。有17種之多。,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,二、ACEI的基本藥理作用及機(jī)制,1.阻止Ang Ⅱ生成：ACEI阻止Ang Ⅱ生成，取消其收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高BP和促心血管肥大增生的作用。2.保存緩激肽活性：緩激肽經(jīng)激活激肽B2受體使NO和PG

5、I2生成增加。,舒張血管，抗血小板聚集，抗血管增生和組織重構(gòu),有利于高BP、心衰和心血管重構(gòu)的防治,3.保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：逆轉(zhuǎn)高BP、動(dòng)脈硬化、心衰與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴(lài)性的血管舒張作用。4.抗心肌缺血與心肌保護(hù)：ACEI能減輕心肌缺血再灌注損傷，保護(hù)心肌對(duì)抗自由基損傷，機(jī)制可能與B2受體和PKC（磷脂肌醇信號(hào)系統(tǒng)）等有關(guān)。5.增敏胰島素受體：ACEI能增加糖尿病與高BP患者對(duì)胰島素的敏感性，可能與緩激

6、肽有關(guān)。,三、ACEI作用特點(diǎn)1.降壓作用強(qiáng)、持久。抑制整體RAS的Ang Ⅱ,初期降壓機(jī)制；因Ang Ⅱ?qū)δI小球旁細(xì)胞釋放腎素具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)→長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起 腎素活性增加。2.抑制局部RAS的Ang Ⅱ,為長(zhǎng)期降壓機(jī)制； 因 ACEI與局部和組織中的ACE的結(jié)合較持久。,3.降壓作用與體內(nèi)的鈉鹽平衡有關(guān), 可排出因醛固酮增多而引起的鈉、水潴留，減少血容量，可以增強(qiáng)利尿藥的降壓作用。4.高腎素的患者療效好:腎血管性高BP

7、,因其腎素水平高,ACEI抑制特別強(qiáng)。5.降壓時(shí)不伴有反射性心率加快，無(wú)體位性低BP,無(wú)鈉、水潴留。,6. 降壓同時(shí)不影響重要臟器血流,甚至可以增加;7. 不易引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝障礙,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血脂、血糖；8. 可防止和逆轉(zhuǎn)高BP患者血管壁的增厚和心肌細(xì)胞增生肥大,發(fā)揮直接及間接心臟、腦、腎等重要臟器的保護(hù)作用，減少并發(fā)癥；,9. 改善高BP患者的生活質(zhì)量,降低死亡率;10.連續(xù)用藥無(wú)耐受性,停藥后

8、不反跳,療效不下降;11.長(zhǎng)期用藥會(huì)反射性的引起腎素活性增加;12.血鉀增高(醛固酮↓,排鉀↓) 。,四、ACEI的臨床應(yīng)用 1.治療高血壓 (1)適用于各種類(lèi)型高血壓,原發(fā)性及腎性 高血壓。 (2)對(duì)輕、中度患者ACEI可單獨(dú)作為一線藥物, 也可以與其他藥物合用,與利尿藥合用對(duì)95% 以上的患者有效。,(3)是伴有糖尿病、腎病及胰島素抵抗、左心室肥厚、左心功能障礙及AMI的高血

9、壓患者的首選藥物；(4)與利尿藥以及β受體阻斷藥合用,治療重型或頑固性高血壓效果好；,增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血脂、血糖,ACEI可治療高血壓,2、治療頑固性心力衰竭與AMI：（1）ACEI能降低心衰患者的死亡率，改善預(yù)后，延 長(zhǎng)壽命。（2）ACEI能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改 善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。機(jī)制：血管擴(kuò)張,使心臟前、后負(fù)荷減輕；抗心肌缺 血與保護(hù)心肌；逆轉(zhuǎn)心室和血管肥

10、厚，明顯 減輕高BP患者常伴有的左心室肥厚。,一般用藥最少6個(gè)月,3.治療糖尿病性腎病和其他腎病: (1)防止糖尿病患者的腎功能惡化，對(duì)Ⅰ型或 Ⅱ型糖尿病均有此作用。 (2)對(duì)高BP腎病、腎小球腎病和間質(zhì)性腎炎 等有一定療效?？杀Ｗo(hù)腎臟，減輕蛋白尿。 機(jī)制：ACEI擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈,保存緩激肽,保護(hù)腎小球；對(duì)雙側(cè)腎血管病變無(wú)效,對(duì)多囊腎無(wú)效。,五、ACEI的不良反應(yīng)1.一般反應(yīng)：消化道反應(yīng)

11、和中樞反應(yīng)。2.首劑低BP:多見(jiàn)。 常因一次用藥,劑量過(guò)大，如卡托普利3.3%的患者首次服用5mg后平均動(dòng)脈壓降低30%以上，而賴(lài)諾普利此反應(yīng)少。,五、ACEI的不良反應(yīng)3.咳嗽：常見(jiàn),西方發(fā)生率6%-12%,東方女性不吸煙者及 老年人更高，存在交叉性。 ACEI→緩激肽等炎性介質(zhì)滅活↓→則相對(duì)性的活性↑→引起支氣管痙攣→病人干咳無(wú)痰; 依那普利、賴(lài)諾普利>卡托普利>福

12、辛普利4. 低血糖:多見(jiàn)于卡托普利，ACEI增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性,降低血糖。5.高鉀血癥：ACEI可減少血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，使依賴(lài)其的醛固酮減少，排鉀↓,五、ACEI的不良反應(yīng),6.腎功能損害: (1)在腎動(dòng)脈阻塞、腎動(dòng)脈硬化病人，由于雙側(cè) 腎血管有病變，腎血液灌注減少；ACEI擴(kuò)張 腎出球小動(dòng)脈，進(jìn)一步降低了腎灌注壓， 加重腎缺血，腎功能下降。 (2)停藥后常可恢復(fù)；7

13、.血管神經(jīng)性水腫：與緩激肽等有關(guān),停藥后可恢復(fù)。,五、ACEI的不良反應(yīng)8.育齡婦女慎用： (1)因可使胎兒畸形、發(fā)育不良甚至死胎、妊娠高BP 絕對(duì)禁用。 (2)可從乳汁分泌,哺乳婦女忌用（多見(jiàn)于親脂 性強(qiáng)的藥物雷米普利與福辛普利）。 9.味覺(jué)障礙：見(jiàn)于含-SH的ACEI，與缺鋅有關(guān),補(bǔ)鋅 即可。,一、常用的AT1受體拮抗藥 氯沙坦 （ losartan） 頡

14、沙坦（valsartan) 伊白沙坦(erbesartan) 坎替沙坦(candesartan)他索沙坦、依普沙坦和替米沙坦等。,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥 （ AT1受體拮抗藥）,AT1受體拮抗藥：在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較,具有作用專(zhuān)一的特點(diǎn)。 ACEI雖然抑制了Ang Ⅰ→ Ang Ⅱ, 但是,人的心臟與組織中的糜酶旁路也可將Ang Ⅰ→ Ang Ⅱ,故ACEI

15、的抑制作用體現(xiàn)為大部分作用。,二、 AT1受體拮抗藥的藥理作用 1. AT1受體被阻滯 (1) Ang Ⅱ 對(duì)血管的收縮作用 受到抑制; 醛固酮的釋放 則→ 血管擴(kuò)張 → 血壓下降； 血容量減少(2) 阻滯Ang Ⅱ 引起的左心室肥厚;,,,,,2. AT2受體被激活：AT1受體被阻滯后,反饋性的使

16、血漿腎素增加, Ang Ⅱ血濃度增加, → AT2受體被激活增加。 知識(shí)回顧：AT2受體 能激活緩激肽B 2受體與一氧化氮( NO )合成酶，促進(jìn)NO 的合成,舒張血管,降低血壓; 參與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增殖與重構(gòu)作用。,,三、AT1受體拮抗藥與ACEI比較1.臨床應(yīng)用相似： 治療高血壓、心衰療效相似；2.AT1受體拮抗藥不抑制ACE： 不產(chǎn)生緩激肽等引起的咳嗽；3.不增強(qiáng)機(jī)體對(duì)

17、胰島素的敏感性,不降低血脂；,4. AT1受體拮抗藥,抑制心血管增殖與重構(gòu)作用比ACEI弱；AT1受體拮抗藥不抑制ACE,不減少緩激肽的水解滅活。 (1)ＰＧＥ２ 和 ＰＧＩ2的形成增加，擴(kuò)張血管 作用增強(qiáng)。 (2)一氧化氮( NO ) 與擴(kuò)血管性前列腺素，參 與促進(jìn)細(xì)胞凋亡,對(duì)抗AT1受體的促心血管增 殖與作用重構(gòu)。,5. AT1受體拮抗藥, 阻斷Ang Ⅱ作用比ACEI強(qiáng)。 (1) 因Ang Ⅱ

18、也可通過(guò)糜酶旁路產(chǎn)生, 故ACEI不能完全阻斷Ang Ⅱ的產(chǎn)生; (2) AT1受體拮抗藥是阻斷Ang Ⅱ 與AT1受體結(jié)合，在受體水平阻斷RAS；與ACEI相比較, 具有比ACEI更完全，作用專(zhuān)一的特點(diǎn)。,氯沙坦,一、藥理作用1.對(duì)AT1受體的親和力比對(duì)AT2受體的親和力高2-3萬(wàn)倍，其代謝產(chǎn)物EXP3174拮抗AT1受體的作用比氯沙坦強(qiáng)10-40倍。2.能拮抗Ang Ⅱ?qū)δI臟入球和出

19、球小動(dòng)脈的收縮作用，對(duì)高BP、糖尿病合并腎功能不全者有保護(hù)作用。3. 可促進(jìn)尿酸排泄，對(duì)使用利尿藥后引起的高尿酸血癥有利。4.長(zhǎng)期應(yīng)用可抑制左心室肥厚和血管壁增厚。,氯沙坦,三、臨床應(yīng)用：可用于高血壓的治療四、不良反應(yīng)：少1.眩暈，但不引起直立性低BP。2.避免與補(bǔ)鉀或留鉀利尿藥合用3.禁用于孕婦、哺乳期婦女及腎動(dòng)脈狹窄者，肝功能不良者慎用。,思考題ACEI藥物的藥理作用、臨床應(yīng)用及不良 反應(yīng)有哪些？2. AC