dm的藥物治療

1、4、減肥5、降低血粘度（抗凝）抗血小板治療如小劑量 腸溶阿斯匹林、抵克立特、培達(dá)等）6、增加胰島素的敏感性，保護(hù)B細(xì)胞的功能,綜合性糖尿病綜合管理的五駕馬車(chē),降糖藥分類(lèi),,理想的降糖藥物,,減少胰島素抵抗改善β細(xì)胞功能 良好持久的血糖控制減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于:單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程,口服降血糖藥,一、磺酰脲類(lèi)二、雙胍類(lèi)：苯乙雙胍、二甲雙胍三、α糖苷酶抑制劑 ：阿卡波糖

2、四、噻唑烷二酮類(lèi)：吡格列酮、羅格列酮五、非磺脲促胰島素分泌藥：瑞格列奈、納格列奈六、胰升糖素樣多肽1（ GLP-1）類(lèi)似物和DPPⅣ抑制劑,,,,,磺酰脲類(lèi)與苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰島素,,脂肪,血糖,胃腸道,胰腺,肌肉,肝臟,胰島素,不同藥物的作用靶點(diǎn),,二甲雙胍抑制肝糖分解,,?-糖苷酶抑制劑延緩胃腸道碳水化合物的消化和吸收,,,羅格列酮,,,GLP-1,,,,,一、磺脲類(lèi)口服降血糖藥：,磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制,①磺脲類(lèi)藥物

3、與細(xì)胞膜結(jié)合，影響鉀離子通道 ②鉀離子外流受阻，細(xì)胞去極化 ③鈣離子內(nèi)流 ④鈣離子刺激胰島素顆粒移動(dòng)至細(xì)胞膜，并釋放胰島素,葡萄糖,,ATP敏感的K+通道關(guān)閉,GLUT-2,胰島素,Ca2+通道開(kāi)放,胰島素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去極化,細(xì)胞排顆粒作用,顆粒轉(zhuǎn)位,K+通道關(guān)閉,糖酵解,K+,ATP,去極化,K+,磺脲類(lèi)藥物,磺脲類(lèi)藥物的受體,磺脲類(lèi)藥物的選藥原則,可作為非肥胖2型糖尿病一線(xiàn)

4、用藥,老年患者或以餐后血糖升高為主者宜選用短效類(lèi)（格列吡嗪、格列喹酮 ）,輕-中度腎功能不全患者可選用格列喹酮,病程較長(zhǎng)，空腹血糖較高的2型糖尿病可選用中-長(zhǎng)效類(lèi)藥物（格列吡嗪控釋片、格列美脲、格列齊特）,,,,,體重增加,惡心，嘔吐，肝功能異常，白細(xì)胞減少，貧血， 血小板減少，皮疹等,- 最常見(jiàn),格列吡嗪控釋片和格列美脲增加體重作用不明顯 或較其它二代磺脲藥物低,其它少見(jiàn)的不良反應(yīng),低血糖反應(yīng),二、非磺脲類(lèi)促胰島分泌劑

5、,諾和龍(Repaglinide, ),唐力(那格列奈)作用機(jī)制: 是苯甲酸類(lèi)衍生物，與磺脲類(lèi)藥物一樣是一種促胰島素分泌劑，通過(guò)與β細(xì)胞膜上特異性受體結(jié)合，但細(xì)胞膜上的結(jié)合位點(diǎn)與磺脲類(lèi)不同，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。,藥代動(dòng)力學(xué),有效模擬生理性胰島素分泌，糾正2型糖尿病餐后胰島素分泌模式的異常，治療2型糖尿病快進(jìn)快出，口服后15分鐘起效，1小時(shí)達(dá)最大血藥濃度，半衰期1小時(shí)，約經(jīng)4小時(shí)基本代謝清除。僅在進(jìn)餐時(shí)剌激胰島素的分泌，避免了

6、空腹期間對(duì)β細(xì)胞的不必要的剌激，保護(hù)β細(xì)胞。,給藥方式,采用進(jìn)餐時(shí)服藥，不進(jìn)餐不服藥的給藥方式 與二甲雙胍合用有明顯的協(xié)同作用適用于特殊人群，如老年人、輕度腎功能與肝功能損害的患者。,,三、噻唑烷二酮類(lèi),羅格列酮吡格列酮,2型糖尿病患者容易發(fā)生水腫(1.3%)水腫是的所有格列酮類(lèi)藥物的共同特征2型糖尿病中，常常為輕到中度，緩慢發(fā)生沒(méi)有進(jìn)展機(jī)制包括血管和腎臟兩方面原因，具體不詳單獨(dú)使用羅格列酮，水腫發(fā)生率約為4.8%,水

7、腫,水腫和心衰,發(fā)生水腫的概率比發(fā)生心衰的概率高水腫和心衰之間無(wú)相關(guān)關(guān)系如果發(fā)生水腫，應(yīng)當(dāng)排除心衰水腫一般為輕到中度，容易處理,二甲雙胍（立克糖、美迪康、鹽酸二甲雙胍） 機(jī)理： 1、抑制肝臟糖異生和肝糖輸出。 2、  改善胰島素的敏感性  3、延緩葡萄糖從胃腸道吸收入血，可降低餐后血糖。,四、雙胍類(lèi)口服降糖藥 苯乙雙胍

8、（降糖靈）,適應(yīng)癥：1、肥胖的2型DM，單純飲食控制不良者； 2、1型DM在Ins治療中血糖波動(dòng)大者； 3、磺脲類(lèi)藥物失效的2型DM。禁 忌：1、DM酮癥酸中毒，高滲性昏迷，乳酸性酸中毒； 2、肝、腎功能不全，伴低氧血癥者； 3、妊娠、分娩； 4、重度感染及各種應(yīng)激。副

9、作用：1、消化道反應(yīng)：口苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。 2、乳酸性酸中毒。,五、α-糖苷酶抑制劑：拜糖平、倍欣 機(jī)理：競(jìng)爭(zhēng)性抑制小腸粘膜上皮細(xì)胞表面的α葡萄糖甘酶（如淀粉酶、蔗糖酶、麥芽糖酶），從而使碳水化合物的分解和吸收明顯減少，緩解餐后高血糖癥。 適應(yīng)證：1、輕型的2型DM，F(xiàn)BG正常而餐后血糖升高者； 2、1型DM，與Ins聯(lián)合治療。,,,胰高

10、血糖素樣肽1衍生物 (exenatide),,,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰島淀粉樣肽拮抗劑(普蘭林肽),,,Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29(8):1963-72.,胰島素及胰島素類(lèi)似物,胰島素治療： 適應(yīng)癥： 1、I型DM： 2、2型DM： 1）

11、、急性并發(fā)癥 DM酮癥酸中毒、高滲昏迷，必須用 速效Ins治療。 2）、非肥胖的2型DM 口服降糖藥失效者，或Ins釋放 曲線(xiàn)低平者，盡早用Ins治療。 3）、有嚴(yán)重肝、腎、心、腦、眼急性和慢性并發(fā)癥者。 4）、凡是手術(shù)、外傷、妊娠、分娩、急慢性感染等應(yīng)

12、 激狀態(tài)者。 3、各種繼發(fā)性DM： 4、妊娠期糖尿病,胰島素不斷研發(fā)進(jìn)步的趨勢(shì),胰島素類(lèi)似物更好地模擬生理性胰島素分泌模式,動(dòng)物胰島素制劑及缺陷,常用制劑： 短效、中效、長(zhǎng)效制劑的缺陷：純度抗原性酸性溶液,目前常用的人胰島素制劑,餐時(shí)短效人胰島素例如諾和靈® R,常規(guī)優(yōu)泌林,基礎(chǔ)中效人胰島素－例如諾和靈® N中效

13、優(yōu)泌林,預(yù)混制劑 － 例如諾和靈®30R、50 R, 優(yōu)泌30/70,現(xiàn)有人胰島素制劑的缺點(diǎn),短效胰島素在皮下形成六聚體，吸收慢，不能模擬正常人的胰島素1相分泌中長(zhǎng)效胰島素為結(jié)晶胰島素，每天吸收變異度大作用時(shí)間不夠長(zhǎng)，存在吸收高峰，易發(fā)生夜間低血糖和清晨高血糖,什么樣的胰島素制劑能滿(mǎn)足我們的需要？,快速達(dá)峰，模擬餐時(shí)胰島素分泌長(zhǎng)時(shí)間起效，模擬基礎(chǔ)胰島素分泌雙相胰島素，同時(shí)模擬基

14、礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素分泌,,,,,,,,,Thr,Lys,Lys,Thr,,,,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,,Gly,,,,,,,Glu,,,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,,Val,Leu,,,,,,,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,,,,Gln,Asn,Val,,Phe,B1,,,,,,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,,,,Leu,Gln,Tyr,,,Leu,Ser,,,Cys,

15、,,Ile,Ser,Cys,,,,Cys,Gln,Glu,,,,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Pro,,優(yōu)泌樂(lè)：將人胰島素分子中B鏈28位脯氨酸與B鏈29位賴(lài)氨酸互換位，這樣阻止胰島素形成二聚體和六聚體，從而促進(jìn)皮下吸收。,,,,,,,,,,Thr,Lys,Asp,Thr,,,,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,,Gly,,,,,,,Glu,,,Cys,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,,Va

16、l,Leu,,,,,,,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,,,,Gln,Asn,Val,,Phe,B1,,,,,,Asn,Cys,Tyr,Asn,Glu,,,,Leu,Gln,Tyr,,,Leu,Ser,,,Cys,,,Ile,Ser,Cys,,,,Cys,Gln,Glu,,,,Val,Ile,Gly,A21,A1,B28,B30,Asp,,,,,,,Pro,諾和銳：將人胰島素B鏈28位脯氨酸替換為門(mén)冬 氨酸,Bra

17、nge J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.,皮下組織,峰時(shí) = 40-50 min,峰時(shí) = 80-120 min,,,常規(guī)人胰島素,門(mén)冬胰島素 (諾和銳®),毛細(xì)血管膜,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,門(mén)冬胰島素的解聚和吸收,長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 –來(lái)得時(shí)?（甘精胰島素）,來(lái)得時(shí)? － 甘精胰島素是一個(gè)人胰島素類(lèi)似物在

18、人胰島素B31-B32-增加了2個(gè)精氨酸，A21位由甘氨酸替代天門(mén)冬氨酸,,酸性注射液（pH 4.0）3 ?在皮下組織（pH 7.4）形成甘精胰島素微細(xì)沉淀3 ? 微細(xì)沉淀中游離的甘精胰島素六聚體緩慢釋放3 ? 作用延長(zhǎng)3,1. Lantus® (insulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.2. McK

19、eage K et al. Drugs. 2001;61:1599-1624. 3. Kramer W. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 1999;107(suppl 2):S52-S61.,來(lái)得時(shí)®（甘精胰島素）的作用機(jī)制,持續(xù)釋放的機(jī)制1,2,來(lái)得時(shí)® （酸性溶液）pH4,注射部位pH7.4,微細(xì)沉淀,六聚體,二聚體,單體,毛細(xì)血管,來(lái)得時(shí)緩慢釋放,血液中胰島素,組成,預(yù)混胰島素類(lèi)

20、似物--諾和銳®30,諾和銳®30和人胰島素30R的藥代動(dòng)力學(xué),,NEJM 2007; 357: This article (10.1056/NEJMoa075392) was published at www.nejm.org on September 21, 2007.,三種胰島素起始治療方案預(yù)混胰島素類(lèi)似物一天兩次注射基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物一天一次注射餐時(shí)胰島素類(lèi)似物一天三次注射,4-T 研究設(shè)計(jì),第2和第3

21、年如果HbA1c > 6.5%停用磺脲類(lèi)藥物并增加第二種胰島素類(lèi)似物,708T2DM服用兩種 OAD,第1年3種胰島素類(lèi)似物與口服藥聯(lián)用的比較*,開(kāi)放，隨機(jī)，對(duì)照，多中心二甲雙胍和/或磺脲已最大量血糖仍欠佳的T2DM平均HbA1c 8.5±0.8%平均病程9年平均BMI29.8±4.6kg/m2,預(yù)混胰島素類(lèi)似物每日兩次,餐時(shí)胰島素類(lèi)似物每日三次,基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物每日一（或二）次,,

22、,R,,,*在第一年如果血糖過(guò)高則增加另一種胰島素,,各組治療后HbA1c 值分布狀態(tài)——多次胰島素注射有利于血糖達(dá)標(biāo),HbA1c (%),—預(yù)混胰島素—餐時(shí)胰島素—基礎(chǔ)胰島素,23.9%, p=0.08 vs. 預(yù)混胰島素,8.1%, p=0.001 vs. 預(yù)混，< 0.001 vs. 餐時(shí),HbA1c<6.5%比例17.0%,HbA1c <7.0%比例

23、 41.7%,27.8%,48.7%,,符合生理需要的胰島素治療方案,胰島素治療的目的在于模擬生理性胰島素的分泌　基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素,McCall AL. In: Leahy JL, Cefalu WT, eds. Insulin Therapy. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002:193-222.Bolli GB et al. Diabetologia. 1999;42:1151-1

24、167.,,胰島素水 平(mU/L),,,時(shí)間(h),餐時(shí),餐時(shí),餐時(shí),基礎(chǔ)胰島素需求,,,,餐時(shí)胰島素需求,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,2006ADA 和EASD：指導(dǎo)高血糖治療的每一步,第二步,第三步,,,,,,,,第一步,生活方式干預(yù)+二甲雙胍,胰島素強(qiáng)化+二甲雙胍+/-

25、格列酮類(lèi),HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,HbA1c≥7%,加基礎(chǔ)胰島素－最有效,加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化,2型糖尿病治療程序,,2型糖尿病治療程序,,講者的觀點(diǎn)：基于病理生理的治療模式,ADA的治療模式,新模式的優(yōu)勢(shì)：B細(xì)胞保護(hù)無(wú)低血糖無(wú)體重增加長(zhǎng)期維持血糖在正常范圍,東方人特點(diǎn),亞洲2型糖尿病患者β細(xì)胞功能減退嚴(yán)重，早時(shí)相胰島素分泌缺陷更為突出亞洲2型糖尿病患者

26、腹型肥胖明顯低于西方人群東方人飲食結(jié)構(gòu)以碳水化合物為主亞洲2型糖尿病患者的血糖異常分布以餐后血糖升高更為突出不同人種2型糖尿病治療策略應(yīng)該有所不同,中國(guó)T2DM胰島素治療策略,基于中國(guó)2型糖尿病患者的特點(diǎn)——盡早使用胰島素，保護(hù) β 細(xì)胞，補(bǔ)充體內(nèi)胰島素需求同時(shí)控制空腹及餐后血糖，以現(xiàn)實(shí)血糖的全面達(dá)標(biāo)應(yīng)該在補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素的同時(shí)，積極補(bǔ)充餐時(shí)胰島素需求，恢復(fù)早時(shí)相分泌,2型糖尿病聯(lián)合療法的原則,掌握指征：?jiǎn)我凰幬锊荒軡M(mǎn)意控制血

27、糖聯(lián)合應(yīng)用作用方式不同的治療糖尿病藥物發(fā)揚(yáng)不同類(lèi)型藥物的優(yōu)點(diǎn)減輕不同類(lèi)型藥物的不足之處提高藥物療效，加強(qiáng)藥物安全性一般聯(lián)合應(yīng)用2種藥物，必要時(shí)可用3種藥物考慮費(fèi)用－效果因素,2型糖尿病控制目標(biāo),血糖(mmol/L)HbA1c(%)血壓(mmHg)BMI(kg/m2)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)TG(mmol/L)LDL-C(calculated),空 腹： 4.4–6.1

28、 ≤7.0 >7.0 非空腹： 4.4–8.0 ≤10.0 >10.0 7.5 130/80– ≥140/90 1.1 1.1–0.9 4.0,,,,,,,,,理想 尚可 差,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7

29、,6,9,8,HbA1c (%),10,,口服降糖藥單藥治療,飲食,口服降糖藥聯(lián)合治療,口服降糖藥+基礎(chǔ)胰島素,高血糖的保守治療: 傳統(tǒng)的漸進(jìn)法,,,口服降糖藥單藥劑量遞增治療,,糖尿病病程,口服降糖藥 + 每日多次胰島素注射,,后果 從非藥物治療到聯(lián)合藥物治療的進(jìn)程中長(zhǎng)時(shí)間的治療延誤（Unacceptable delays in treatment） HbA1c水平升高非常明顯，高血糖時(shí)間的不可接受的延長(zhǎng)

30、 ， 并發(fā)癥的進(jìn)行性惡化?？赡艿脑颍?#223;細(xì)胞功能的下降治療失敗造成的代謝紊亂加重ß細(xì)胞功能喪失年齡增長(zhǎng)和治療中體重增加使胰島素抵抗加重拒絕胰島素治療醫(yī)生和病人缺乏治療的動(dòng)力,三、Glycaemic Control 積極的治療方法：盡早藥物治療、盡早聯(lián)合治療、早期用胰島素增敏劑、早期用胰島素治療 不同 HbA1c值的糖尿病治療模式,Harris MI et al. Diabetes Care. 1