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1、2.6 DNA的突變及損傷修復(fù),1 DNA的突變2 DNA的損傷修復(fù),1、DNA的突變,1.1 突變的具體表現(xiàn) 1.2 突變產(chǎn)生的原因,1.1 突變的具體表現(xiàn),1、堿基對(duì)的置換(substitution) 轉(zhuǎn)換(Transition): 最普通的一種點(diǎn)突變,指一種嘧啶被另一種嘧啶代替,一種嘌呤被另一種嘌呤代替。使GC對(duì)被AT對(duì)替換,或者相反。 顛換(Transversion):
2、 另一種不常見的點(diǎn)突變,嘌呤被嘧啶代替或者相反,因此AT對(duì)變成了TA、GC對(duì)。2、移碼突變(frameshift mutation) 由堿基的缺失或插入造成。,DNA突變的類型,,野生型基因,堿基對(duì)的置換(substitution),移碼突變(framesshift mutation),1.2 突變產(chǎn)生的原因,兩個(gè)概念:自發(fā)突變(spontaneous mutation):由于正常的細(xì)胞活動(dòng),或細(xì)胞與環(huán)境的
3、隨機(jī)相互作用,這些過(guò)程所引起的生物DNA序列的改變。誘發(fā)突變(induced mutation): 特定的化學(xué)或物理因素引起的DNA序列改變。Note: 所有突變都包含DNA序列的改變;,(一)DNA分子的自發(fā)性損傷,1、DNA復(fù)制中的錯(cuò)誤 以DNA為模板按鹼基配對(duì)進(jìn)行DNA復(fù)制是一個(gè)嚴(yán)格而精確的事件,但也不是完全不發(fā)生錯(cuò)誤的。 2、DNA的自發(fā)性化學(xué)變化 生物體內(nèi)DNA分子可以由于各種原因發(fā)生變化,至少有:
4、① 堿基的異構(gòu)互變; ②堿基的脫氨基作用; ③脫嘌呤與脫嘧啶; ④堿基修飾與鏈斷裂,(二)物理因素引起的DNA損傷,1、紫外線引起的DNA損傷 當(dāng)DNA受到最易被其吸收波長(zhǎng)(~260 nm)的紫外線照射時(shí),主要是使同一條DNA鏈上相鄰的嘧啶以共價(jià)鍵連成二聚體。 2、 電離輻射引起的DNA損傷 電離輻射損傷DNA有直接和間接的效應(yīng),直接效應(yīng)是DNA直接吸收射線能量而遭損傷;間接效應(yīng)是指DNA周圍其他分子(主要是水分子)
5、吸收射線能量產(chǎn)生具有很高反應(yīng)活性的自由基進(jìn)而損傷DNA。損傷包括: ①堿基變化; ②脫氧核糖變化; ③DNA鏈斷裂; ④交聯(lián)。,(三)化學(xué)因素引起的DNA損傷,1、烷化劑對(duì)DNA的損傷 ① 堿基烷基化; ② 堿基脫落; ③斷鏈; ④ 交聯(lián) 2、堿基類似物、修飾劑對(duì)DNA的損傷 如:人工可以合成一些堿基類似物用作促突變劑或抗癌藥物,如5-溴尿嘧啶(5-BU)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、2-氨基腺嘌呤(
6、2-AP)等。 還有一些人工合成或環(huán)境中存在的化學(xué)物質(zhì)能專一修飾DNA鏈上的堿基或通過(guò)影響DNA復(fù)制而改變堿基序列,例如亞硝酸鹽能使C脫氨變成U,經(jīng)過(guò)復(fù)制就可使DNA上的G-C變成A-T對(duì)。,2 DNA的損傷修復(fù),2.1 錯(cuò)配修復(fù)2.2 切除修復(fù)2.3 DNA直接修復(fù)2.4 重組修復(fù)2.5 SOS反應(yīng)誘導(dǎo)的修復(fù),2.1 錯(cuò)配修復(fù)(Mismatch repair),原核細(xì)胞內(nèi)存在Dam甲
7、基化酶,能使位于5`GATC序列中腺苷酸的N6位甲基化。 復(fù)制后DNA在短期內(nèi)(數(shù)分鐘)為半甲基化的GATC序列,一旦發(fā)現(xiàn)錯(cuò)配堿基,即將未甲基化鏈切除一段包含錯(cuò)誤堿基的序列,并以甲基化的鏈為模板進(jìn)行修復(fù)。,據(jù)母鏈甲基化原則找出錯(cuò)配堿基的示意圖,堿基錯(cuò)配修復(fù)過(guò)程示意圖,2.2 切除修復(fù) (excision repair),2.2.1 堿基切除修復(fù) (base-excision repair),糖苷水解酶: 細(xì)胞中的各種,能特
8、異切除受損核苷酸上的N-β-糖苷鍵,在DNA鏈上形成AP位點(diǎn)(去嘌呤或去嘧啶位點(diǎn))。AP核酸內(nèi)切酶:能在AP位點(diǎn)附近(5`或3`位置)將DNA鏈切開;核酸外切酶:移去包括AP位點(diǎn)核苷酸在內(nèi)的小片段DNA;DNA聚合酶I: 合成新片段;DNA連接酶: 連接切口而修復(fù)。,2.2.2 核苷酸切除修復(fù)(nucleotide-excision repair),當(dāng)DNA鏈上相應(yīng)位置的核苷酸發(fā)生損傷,導(dǎo)致雙鏈之間無(wú)法形成氫鍵,在一系列酶
9、的作用下,將DNA分子中受損傷部分切除掉,并以完整的那一條鏈為模板,合成出切去的部分,然后使DNA恢復(fù)正常結(jié)構(gòu)的過(guò)程。,DNA的損傷和切除修復(fù),堿基丟失,堿基缺陷或錯(cuò)配,結(jié)構(gòu)缺陷,,切開,核酸內(nèi)切酶,,,,,核酸外切酶,,,切除,DNA聚合酶,DNA連接酶,AP核酸內(nèi)切酶,核酸外切酶,切開,切除,修復(fù),連接,,糖苷酶,,2. 3 DNA直接修復(fù)(direct repair),生物體內(nèi)存在多種DNA損傷以后而并不需要切除堿基或核苷酸的
10、機(jī)制,把損傷的堿基回復(fù)到原來(lái)狀態(tài)的一種修復(fù)方式稱為DNA的直接修復(fù)。,,DNA紫外線損傷的光復(fù)合酶修復(fù),,1、形成嘧啶二聚體,2、光復(fù)合酶結(jié)合于損傷部位,3、酶被可見光激活,4、修復(fù)后酶被釋放,2. 4 重組修復(fù)(Recombination repair),又被稱為“復(fù)制后修復(fù)”,它發(fā)生在復(fù)制之后。機(jī)體細(xì)胞對(duì)在復(fù)制起始時(shí)沿未修復(fù)的DNA損傷部位可以先復(fù)制再修復(fù),即先跳過(guò)該損傷部位,在新合成鏈中留下一個(gè)對(duì)應(yīng)于損傷序列的缺口,該缺口
11、由DNA重組來(lái)修復(fù)。即從同源DNA的母鏈上將相應(yīng)核苷酸序列片段移至子鏈缺口處,然后用再用新合成的序列來(lái)補(bǔ)上母鏈的空缺。,DNA的重組修復(fù),,胸腺嘧啶二聚體,,復(fù)制,,,,核酸酶及重組蛋白,,,修復(fù)復(fù)制,DNA聚合酶,DNA連接酶,重組,2.2.6 SOS反應(yīng)誘導(dǎo)的修復(fù)SOS response & DNA repair,SOS反應(yīng):細(xì)胞DNA受到損傷或復(fù)制系統(tǒng)受到抑制的緊急情況下,為求得生存而出現(xiàn)的應(yīng)急效應(yīng)。SOS修復(fù)是
12、指DNA受到嚴(yán)重?fù)p傷、細(xì)胞處于危急狀態(tài)時(shí)所誘導(dǎo)的一種DNA修復(fù)方式。留下的錯(cuò)誤較多,故又稱為錯(cuò)誤傾向修復(fù)(error-prone repair),使細(xì)胞有較高的突變率。,研究情況,應(yīng)該說(shuō)目前對(duì)真核細(xì)胞的DNA修復(fù)的反應(yīng)類型、參與修復(fù)的酶類和修復(fù)機(jī)制了解還不多,但DNA損傷修復(fù)與細(xì)胞突變、壽命、衰老、腫瘤發(fā)生、輻射效應(yīng)、某些毒物的作用都有密切的關(guān)系。人類遺傳性疾病已發(fā)現(xiàn)4000多種,其中不少與DNA修復(fù)缺陷有關(guān),例如著色性干皮病(xer
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