作用于血液及造血系統(tǒng)藥

1、第二十六章血液系統(tǒng)藥物,第一節(jié)抗凝血藥,抗凝血藥,凝血酶間接抑制藥,肝素(heparin)低分子量肝素(LMWH),凝血酶抑制藥,阿加曲班(argatroban)水蛭素(hirudin),香豆素類(coumarins,華法林(warfarin),依諾肝素(enoxaparin),肝素(heparin),又稱高分子量肝素, 分子量5-30kD, 平均12kD為黏多糖硫酸酯, 存在于嗜堿性粒細胞和肥大細胞,為帶負電荷的酸性大分子,

2、 不易跨膜吸收口服不吸收; 常靜注給藥, 靜注迅速起效t1/2=1-2h, 劑量增加或肝腎功能嚴重障礙者t1/2延長大部分經(jīng)單核-巨噬細胞的肝素酶分解代謝代謝產(chǎn)物和部分原形經(jīng)腎排出,藥動學,肝素(heparin),抗凝作用,藥理作用,與AT-III結合改變其構型, 使其活性部位暴露而更易于結合并滅活IIa/ IXa/ Xa/ XIa/ XIIa,體內(nèi)外均有強大抗凝作用明顯延長血液凝固時間明顯延長部分凝血酶時間(APTT/PT

3、T)對凝血酶原時間(PT)影響弱,AT-III: 抗凝血酶III, 結合IIa/ IXa/ Xa/ XIa/ XIIa而滅活之PTT: 反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)狀況PT: 反映外源性凝血系統(tǒng)狀況,肝素(heparin),其他作用,藥理作用,激活纖溶系統(tǒng), 抑制血小板聚集促進血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶, 調(diào)節(jié)血脂抑制血管平滑肌細胞增殖, 抗血管內(nèi)膜增生抑制炎癥介質(zhì)活性, 呈現(xiàn)抗炎活性,肝素(heparin),血栓栓塞性疾病,臨床應用,深

4、靜脈血栓/肺栓塞/周圍動脈血栓栓塞,主要適應癥早期應用可預防凝血因子消耗所致的繼發(fā)性出血,防治心肌梗死/腦梗死/心血管手術及外周靜脈術后血栓形成,彌散性血管內(nèi)凝血(DIC),體外抗凝,心導管檢查/體外循環(huán)及血液透析,肝素(heparin),出血,不良反應,主要不良反應, 表現(xiàn)為各種黏膜出血/關節(jié)腔積血/傷口出血等用藥需控制劑量并監(jiān)測PTT輕度出血: 停藥即可嚴重出血: 停藥并靜注硫酸魚精蛋白,硫酸魚精蛋白: 具強堿性正電荷,

5、可結合并失活肝素過量可致抗凝血作用,肝素(heparin),血小板減少癥,不良反應,多發(fā)生于用藥7-10天, 與低分子量肝素存在交叉反應原因: 肝素與血小板因子IV結合后引起免疫反應, 導致血小板一過性聚集而減少停藥可消失,其他,過敏反應: 哮喘/蕁麻疹/結膜炎/發(fā)熱轉(zhuǎn)氨酶升高抑制醛固酮合成升高血鉀長期應用可致脫發(fā)/骨質(zhì)疏松,肝素(heparin),肝素過敏者有出血傾向/血友病/血小板功能不全者/術后紫癜/嚴重高血壓/肝

6、腎功能不全者/孕婦,禁忌癥,藥物互作,不可與堿性藥物合用與NSAIDs合用增加出血風險與胰島素/磺酰脲類合用可致低血糖與ACEI合用可致高血鉀,低分子量肝素(LMWH),分子量低于6.5kD的肝素, 組分相對均一, t1/2比肝素長選擇性失活Xa, 對其他因子影響較小保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血風險血小板減少癥/出血/骨質(zhì)疏松的發(fā)生少于肝素常用: 依諾-/替地-/弗希-/洛吉-/洛莫肝素,依諾肝素(enoxapari

7、n),主要用于防治深靜脈血栓/術后靜脈血栓形成; 血液透析出血可用硫酸魚精蛋白對抗,凝血酶抑制藥,雙功能凝血酶抑制藥:,同時與凝血酶催化位點和陰離子外位點結合水蛭素(hirudin),抑制凝血酶活性抑制纖維蛋白生成而抑制其交聯(lián)也可抑制血小板聚集和分泌而抑制血栓形成用于抗術后血栓; 血液透析等,與凝血酶催化位點或陰離子外位點結合阿加曲班(argatroban): 結合催化位點,陰離子外位點凝血酶抑制藥:,香豆素類抗凝藥,基本結

8、構為4-羥基香豆素口服用藥, 又稱口服抗凝藥VK拮抗劑, 抑制VK由環(huán)氧化物向氫醌型轉(zhuǎn)化, 阻止VK的循環(huán)利用, 進而影響VK依賴性凝血因子II/VII/IX/X及抗凝蛋白C/S的合成在II/VII/IX/X耗竭后才產(chǎn)生抗凝作用, 口服12-24h起效, 1-3天達高峰, 維持3-4天華法林/雙香豆素/醋硝香豆素,華法林(warfarin),口服吸收快而完全, 血漿蛋白結合率99%肝代謝, 腎排泄, t1/2=40h,房顫和瓣

9、膜病所致血栓心臟瓣膜修復術須長期服用防治靜脈血栓和肺栓塞: 一般先肝素后華法林,藥動學,主要用于血栓性疾病和預防術后血栓,臨床應用,華法林(warfarin),過量易致自發(fā)性出血, 嚴重者可見顱內(nèi)出血用藥應監(jiān)測PT, 過量出血應停藥并靜注Vk或輸血罕見: 皮膚壞死,合用血漿蛋白結合率高的藥物可增加本藥抗凝作用廣譜抗生素抑制產(chǎn)Vk菌群, 可增強本藥作用肝藥酶誘導劑減弱本藥作用,不良反應,藥物互作,第二節(jié)纖維蛋白溶解藥,纖維蛋

10、白溶解藥,將纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶纖溶酶可降解纖維蛋白和纖維蛋白原, 引起血栓溶解又稱血栓溶解藥或溶栓藥,鏈激酶(streptokinase),由β-溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白質(zhì)具有抗原性, 一般用藥不超過4天可激活全身纖溶系統(tǒng)用于急性血栓栓塞性疾病: 急性肺栓塞/深部靜脈血栓/心肌梗死血栓形成6小時內(nèi)用藥最佳不良反應: 出血/過敏,尿激酶(urokinase),由人尿中分離, 不具抗原性可激活全身纖溶系統(tǒng)適應癥和不良反應與

11、鏈激酶相同,阿替普酶(alteplase),為人重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)只激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原對全身性纖溶活性影響小, 不易致出血用于急性心肌梗死/肺栓塞/腦栓塞同類第二代溶栓藥: 希替普酶/那替普酶,第三節(jié)抗血小板藥,抗血小板藥,阿司匹林(aspirin),不可逆抑制血小板COX-1而減少TXA2的合成大劑量也可抑制血管內(nèi)皮PGI2合成小劑量顯著減少血小板TXA2, 對PGI2無明顯影響小劑

12、量用于臨床抗血小板,預防心絞痛/心肌梗死/腦梗死/腦卒中治療心絞痛/心肌梗死/急性腦卒中/短暫性腦缺血也用于缺血性心臟病和一過性腦缺血,TXA2合酶抑制藥,抑制TXA2合酶, 減少TXA2合成可致PGG2, PGH2蓄積而增加PGI2合成,利多格雷(ridogrel),抑制TXA2合酶, 同時中度拮抗TXA2受體可致PGG2, PGH2蓄積而增加PGI2合成可用于急性心肌梗死,增加血小板cAMP藥,抑制血小板內(nèi)的磷酸二酯酶(P

13、DE), 增加cAMP激活腺苷酸環(huán)化酶, 增加cAMP增加血管內(nèi)皮PGI2合成抑制血小板COX, 減少TXA2合成,雙嘧達莫(dipyridamole),主要用于防治血栓栓塞性疾病/缺血性心臟病/腦卒中/腦缺血,西洛他唑(cilostazol),PDE3抑制劑, 增加cAMP主要用于外周血管病, 慢性動脈閉塞性疾病,ADP拮抗藥,抑制血小板上的ADP受體P2Y12而產(chǎn)生抗血小板作用,噻氯匹定(ticlopidine)/氯吡格雷(

14、clopidogrel),不可逆抑制P2Y12受體用于預防腦卒中/心肌梗死/外周動脈血栓性疾病,替格瑞洛(ticagrelor),可逆抑制P2Y12受體, 停藥后血小板功能很快恢復適合冠狀動脈搭橋患者,GP IIb/IIIa受體阻斷藥,阻斷纖維蛋白原與GP IIb/IIIa的結合, 抗血小板聚集,阿昔單抗/依替巴肽拉米非班/西拉非班/夫雷非班用于急性心肌梗死/溶栓治療/不穩(wěn)定型心絞痛,第四節(jié)促凝血藥,維生素K,K1存在于綠色植

15、物, K2由腸道細菌合成, 皆為脂溶性K3 ,K4由人工合成, 皆為水溶性,藥動學,口服: K1, K2吸收需膽鹽協(xié)助; K3 ,K4可直接經(jīng)腸吸收肌注: 均很快吸收,藥理作用,作為γ-羧化酶的輔酶, 參與肝合成凝血因子II/VII/IX/X及抗凝蛋白C/S的活化過程K3微量腦室注射有明顯鎮(zhèn)痛作用,維生素K,臨床應用,維生素K缺乏癥所致出血,不良反應,阻塞性黃疸/膽瘺/膽汁分泌不足所致維生素K吸收障礙新生兒/早產(chǎn)兒/長期使用廣譜

16、抗生素所致維生素K合成障礙,凝血酶原過低所致出血,長期使用香豆素類/水楊酸類者,靜注過快引起面部潮紅/出汗/血壓下降K3 ,K4口服可致胃腸道反應,凝血因子制劑,凝血酶,用于局部止血, 口服可用于消化道止血須與創(chuàng)面接觸才起止血作用, 不可注射,凝血酶原復合物,凝血因子II/VII/IX/X混合制劑用于乙型血友病/嚴重肝臟疾病/香豆素類過量所致出血,人凝血因子VIII(抗血友病球蛋白),凝血因子VIII用于甲型血友病/溶血性血友病

17、,抗纖維蛋白溶解藥,氨甲苯酸(PAMBA)/氨甲環(huán)酸(AMCHA),競爭性抑制纖溶酶原激活因子, 抑制纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶, 從而減少纖維蛋白的溶解, 產(chǎn)生止血作用,用于纖溶亢進所致出血,? 肺/肝/胰/前列腺/甲狀腺/腎上腺等,富含纖溶酶原激活因子的臟器外傷或術后出血,靜注過快可致低血壓用量過大可致血栓或誘發(fā)心肌梗死,第五節(jié)抗貧血藥,缺鐵性貧血,缺鐵或血液損失過多引起紅細胞體積小, 血紅蛋白含量低,鐵劑,口服劑: 硫酸亞鐵/枸櫞

18、酸鐵銨注射劑: 富馬酸亞鐵/右旋糖酐鐵,巨幼紅細胞性貧血,由葉酸/維生素B12缺乏所致紅細胞體積大, 血紅蛋白含量高,葉酸(主)+維生素B12,惡性貧血: 維生素B12缺乏所致,維生素B12(主)+葉酸,再生障礙性貧血,骨髓造血功能所致表現(xiàn): 紅細胞/粒細胞/血小板減少,促紅細胞生成素(erythropoietin, EPO),粒細胞集落刺激因子(G-CSF):非格司亭,促進紅細胞生成用于慢性腎病/腫瘤化療/艾滋病治療等多種原因

19、所致貧血,促進中性粒細胞生成和功能用于腫瘤放化療/骨髓移植等所致嚴重中性粒細胞缺乏癥,粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF):沙格司亭,促進中性粒細胞/巨噬細胞生成和功能臨床應用同G-CSF,血容量擴充藥,右旋糖酐(dextran),高分子量的葡萄糖聚合物: 右旋糖酐70/40/10作用強度與時間和分子量大小成正比,右旋糖酐70,主要作血漿代用品, 用于低血容量性休克: 失血/創(chuàng)傷/燒傷休克,右旋糖酐40/10,主要用于改善