新版gmp新理念培訓(xùn)

1、首先討論一個(gè)觀點(diǎn),藥品檢驗(yàn)是不可靠的；,藥品檢驗(yàn)不可靠,實(shí)例一：齊二藥亮菌甲素注射液質(zhì)量事故 事故根源：二甘醇替代了丙二醇。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：沒有二甘醇的檢測項(xiàng)目。事故發(fā)現(xiàn)：2006年4月底，使用齊齊哈爾第二制藥有限公司生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”的多名患者腎功能衰竭。調(diào)查過程：1、廣東省藥檢所抽樣按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測證明藥品符合標(biāo)準(zhǔn)。,藥品檢驗(yàn)不可靠,2、與不同企業(yè)的市售樣品比對實(shí)驗(yàn)： 兩廠產(chǎn)品主成分(亮菌甲素)一致

2、； 進(jìn)行急性毒性預(yù)試驗(yàn)，研究結(jié)果表明， 齊二藥的亮菌甲素注射液毒性比對比的 樣品大；,藥品檢驗(yàn)不可靠,了解樣品處方中含：主成分(亮菌甲素)、 聚山梨酯80、丙二醇、聚乙二醇400、硫 脲及枸櫞酸；查找國內(nèi)外文獻(xiàn)，獲悉處 方中的聚乙二醇400有腎毒性報(bào)導(dǎo)。,藥品檢驗(yàn)不可靠,按處方中輔料配比成模擬空白樣品進(jìn)行

3、急性毒性 預(yù)試驗(yàn)，研究結(jié)果表明，聚乙二醇400有毒性但 并不明顯。 查閱近三年廣東省注射劑新藥注冊檔案資料，結(jié) 果是，申報(bào)的251個(gè)品種的注射劑中只有4個(gè)品種 的輔料用到聚乙二醇400，提示可能與聚乙二醇 400的毒性有關(guān)。,藥品檢驗(yàn)不可靠,網(wǎng)上查閱獲悉，聚乙二醇400的國內(nèi)外藥品 標(biāo)準(zhǔn) 中均需控制的有關(guān)物質(zhì)“二甘醇”是美國在20世紀(jì) 初“磺胺

4、事件”的元兇，其病癥與此次不良反應(yīng)事 件相吻合。 采用氣相色譜法測定樣品中二甘醇含量， 結(jié)果 表明，齊二藥產(chǎn)品含二甘醇，不含丙 二醇；對 比 樣品含丙二醇，不含二甘醇；,藥品檢驗(yàn)不可靠,采用紅外分光光度法，測出齊二藥樣品紅 外圖譜特征峰與二甘醇試劑紅外吸收峰相 似。 氣一質(zhì)聯(lián)用法結(jié)果確認(rèn)出現(xiàn)臨床嚴(yán)重不良 反應(yīng)的齊二藥亮菌甲素注射液中含二甘醇。,藥品檢驗(yàn)不

5、可靠,實(shí)例二：安徽華源 “欣弗”事件事故根源：滅菌工藝未做好驗(yàn)證；無菌檢驗(yàn)不可 靠。事故發(fā)現(xiàn)：截至2006年8月5日下午4時(shí)，由于使用 安徽華源產(chǎn)克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液(欣弗)， 國家食品藥品監(jiān)督管理局共收到3例死亡病例報(bào) 告，81例不良反應(yīng)報(bào)告，涉及9個(gè)批號(hào)。“欣弗”藥 物不良反應(yīng)事件涉及范圍已由原來的5個(gè)省區(qū)擴(kuò)大 到10個(gè)省份。,藥品檢驗(yàn)不可靠,調(diào)查過程： 克林霉素本身

6、會(huì)帶來胃腸道反應(yīng)、過敏反 應(yīng)、也可出現(xiàn)肝功能異常、腎功能異常等 不良反應(yīng)，但是這種不良反應(yīng)有一定比例。 全國現(xiàn)在有近百人出現(xiàn)了同樣的問題，很 可能就是藥品的質(zhì)量出了問題。,藥品檢驗(yàn)不可靠,未按照批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)，出在滅菌過程中。滅菌工藝未嚴(yán)格做好驗(yàn)證，過程中熱分布 不均勻，因?yàn)楣驹谑褂眯碌南竟駮r(shí)， 消毒時(shí)間縮短了1分鐘。,藥品檢驗(yàn)不可靠,為什么在產(chǎn)品檢測時(shí)未發(fā)現(xiàn)？------暴漏了無

7、菌檢測方法及取樣的局限性。,藥品檢驗(yàn)不可靠,USP注射劑無菌測試結(jié)果試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?試驗(yàn)批量60000支試驗(yàn)方法：美國藥典測試方法,藥品檢驗(yàn)不可靠,無菌的定義理論上：無菌＝?jīng)]有任何活的微生物實(shí)際上：我們無法證明產(chǎn)品中沒有活微生物存在無法對整批產(chǎn)品進(jìn)行100%檢驗(yàn)無菌檢驗(yàn)的結(jié)果只是一個(gè)基于“可能性”的判斷無菌檢驗(yàn)用培養(yǎng)基有其局限性只進(jìn)行細(xì)菌和真菌的檢驗(yàn)對實(shí)驗(yàn)結(jié)果的判定是基于“是否在培養(yǎng)基中生長”培養(yǎng)條

8、件（如溫度和時(shí)間）是有限的我們的工作環(huán)境及操作是在相對無菌的狀態(tài),藥品檢驗(yàn)不可靠,實(shí)例3：上海華聯(lián)“甲氨蝶呤”事件事故根源：違規(guī)生產(chǎn)、管理混亂、生產(chǎn)流程混亂、未進(jìn)行有效清場。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：沒有硫酸長春新堿的檢測項(xiàng)目。事故發(fā)現(xiàn)：來源于藥監(jiān)系統(tǒng)近期的一次通報(bào)顯示，2007年7月到9月，上海華聯(lián)制藥廠出產(chǎn)的多個(gè)批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全國多地區(qū)總計(jì)130多位患者，受到嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)和行走功能損害。,藥品檢驗(yàn)不可靠,調(diào)查結(jié)

9、果：生產(chǎn)過程中，現(xiàn)場操作人員將 硫酸長春新堿尾液，混于注射用甲氨蝶呤 及鹽酸阿糖胞苷等批號(hào)的藥品中，導(dǎo)致了 多個(gè)批次的藥品被污染 。上海華聯(lián)制藥廠的有關(guān)負(fù)責(zé)人“有組織地隱 瞞了違規(guī)生產(chǎn)的事實(shí)”,藥品檢驗(yàn)不可靠,實(shí)例4：“蘋果皮”也可造出“合格”板藍(lán)根 根據(jù)國家藥典檢測，在板藍(lán)根的成分檢測中只有檢測氨基酸一項(xiàng)，而且只定性不定量。因?yàn)榘逅{(lán)根中本身就自帶亮基酸和精基酸，只要成分檢測中檢測到氨基酸，就等于合格。

10、然而，很多生物都自身帶有氨基酸，包括蘋果皮在內(nèi)。也就是說，如果用蘋果皮假冒板藍(lán)根作為原材料生產(chǎn)“板藍(lán)根顆?！?，同樣能順利通過檢測，成為“合格”的假藥。,,,藥品檢驗(yàn)不可靠,案例提示 ：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅僅是一個(gè)“窗戶”，基于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性、取樣方法及數(shù)量的局限性、檢驗(yàn)方法的局限性，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定不能完全反映產(chǎn)品質(zhì)量的全部；產(chǎn)品的真實(shí)質(zhì)量不會(huì)因檢驗(yàn)結(jié)果而發(fā)生改變；藥品生產(chǎn)設(shè)計(jì)的合理性及生產(chǎn)過程的有效控制更 重要。,藥品

11、檢驗(yàn)不可靠,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn),藥品檢驗(yàn)不可靠,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn),藥品檢驗(yàn)不可靠,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)局限性在其他行業(yè)的體現(xiàn),藥品檢驗(yàn)不可靠,《中國藥典》2010年版凡例 總則 六：正文所設(shè)各項(xiàng)規(guī)定是針對符合GMP的產(chǎn)品而言，任何違反GMP或未經(jīng)批準(zhǔn)添加物質(zhì)所生產(chǎn)的藥品，即使符合《中國藥典》或按照《中國藥典》沒有檢出其添加物質(zhì)，亦不能認(rèn)為其符合規(guī)定。產(chǎn)品質(zhì)量不得僅僅靠最終檢測結(jié)果來判定其是否合格。,藥品檢驗(yàn)不可

12、靠,藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）質(zhì)量授權(quán)人職責(zé)第二條：質(zhì)量授權(quán)人承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；,以上事件還給了我們什么樣的啟示？,藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？藥品風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)有什么風(fēng)險(xiǎn)?從哪兒來? 對什么有影響?嚴(yán)重程度怎樣? 我們?nèi)绾螒?yīng)對? 藥品生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程藥物開發(fā)工藝開發(fā)設(shè)施、設(shè)備生產(chǎn)過程控制QC檢驗(yàn),什么是GMP？,藥品生產(chǎn)質(zhì)量

13、管理規(guī)范GMP是Good Manufacturing Practice for Drugs的簡稱。是在生產(chǎn)全過程中，用科學(xué)、合理、規(guī)范化的條件和方法來保證生產(chǎn)優(yōu)良藥品的一整套科學(xué)管理方法。,GMP修訂的背景,藥品監(jiān)督管理的嚴(yán)峻形勢國內(nèi)制藥工業(yè)技術(shù)的發(fā)展需要藥品生產(chǎn)企業(yè)自身發(fā)展的需求國際經(jīng)濟(jì)一體化與技術(shù)壁壘,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,實(shí)施GMP僅停留在表面上企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)不重視GMP工作，把認(rèn)證當(dāng)作一種形式，通過認(rèn)

14、證之后萬事大吉。GMP認(rèn)證時(shí)制定的文件、制度形同虛設(shè)，認(rèn)證后束之高閣。新瓶裝舊酒，現(xiàn)代化的廠房，原始的管理方式。不重視人才，通過認(rèn)證后人才流失嚴(yán)重。重認(rèn)證、輕管理；重硬件、輕軟件；重效益、輕人才。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,培訓(xùn)工作不能深入開展不重視培訓(xùn)工作，企業(yè)人員素質(zhì)得不到提高。每年培訓(xùn)計(jì)劃相同，缺乏針對性。新法律、法規(guī)得不到及時(shí)培訓(xùn)。工藝改進(jìn)、設(shè)備更新不能進(jìn)行有效培訓(xùn)。新員工及員工崗位調(diào)整后不進(jìn)

15、行培訓(xùn)。崗位專業(yè)知識(shí)不能進(jìn)行深入培訓(xùn)。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,廠房設(shè)計(jì)缺乏系統(tǒng)考慮建筑沒有系統(tǒng)的分區(qū)與使用；建筑物內(nèi)物流搬運(yùn)缺乏系統(tǒng)考慮；庫房與生產(chǎn)區(qū)域分離設(shè)置；庫房／公用系統(tǒng)分散設(shè)置；生產(chǎn)區(qū)輔助區(qū)域的設(shè)置缺乏與工藝生產(chǎn)的配套；單一生產(chǎn)線布置成為目前工廠設(shè)計(jì)的主流與趨勢。。。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,廠房、設(shè)施不能有效維護(hù)建筑物的損壞、破裂、脫落不能及時(shí)修復(fù)。設(shè)備不按規(guī)定清潔、

16、保養(yǎng)，損壞不進(jìn)行維修。設(shè)備銹腐、防溫層脫落不進(jìn)行處理，管道、閥門泄露不及時(shí)修復(fù)。高效過濾器、回風(fēng)口損壞、堵塞不及時(shí)更換。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,水處理設(shè)備存在隱患不按工藝要求選用工藝用水，如大輸液生產(chǎn)使用純化水、固體制劑清潔容器具使用飲用水。 管道設(shè)計(jì)不合理，盲端過長，易滋生微生物。 純化水、注射用水不循環(huán)使用，殘余水不放盡。 注射水不在使用點(diǎn)降溫，低于70℃循環(huán)。不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行定期清潔、消毒。

17、不按規(guī)定對水系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)測,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,物料管理混亂物料不按規(guī)定條件貯存。倉儲(chǔ)面積小。 物料不按品種、批號(hào)分別存放。 物料貯存不懸掛貨位卡，帳、物、卡不符。物料狀態(tài)標(biāo)識(shí)不明確。中藥材、中藥飲片外包裝無產(chǎn)地等標(biāo)識(shí)。不合格品、退貨品沒有專區(qū)或?qū)齑娣?，沒有進(jìn)行嚴(yán)格管理。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,不進(jìn)行有效再驗(yàn)證不按規(guī)定的項(xiàng)目和再驗(yàn)證周期開展再驗(yàn)證工作。 缺少開展再驗(yàn)證的儀

18、器和設(shè)備。不可滅菌的無菌產(chǎn)品不進(jìn)行培養(yǎng)基模擬驗(yàn)證。再驗(yàn)證方案與前驗(yàn)證方案雷同。編造再驗(yàn)證報(bào)告和數(shù)據(jù)。 再驗(yàn)證流于形式，對生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,文件制定缺乏可操作性脫離企業(yè)實(shí)際狀況，盲目照搬別人模式。 文件不進(jìn)行培訓(xùn)，操作人員不了解文件要求。文件缺乏擴(kuò)展性，不適應(yīng)企業(yè)發(fā)展要求。 相關(guān)文件不一致，執(zhí)行起來有矛盾。未考慮特殊情況的處理措施。文件修改不履行審批程序，隨意修改。文

19、件分發(fā)沒有記錄，過時(shí)、作廢的文件不能及時(shí)收回。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,批生產(chǎn)記錄不完整有的產(chǎn)品、批次無批生產(chǎn)記錄。沒有追溯性，出現(xiàn)問題不能查找原因。數(shù)據(jù)記錄不完整，主要參數(shù)、數(shù)量記錄不全。生產(chǎn)中的偏差情況、返工情況、不合格品處理情況沒有記錄。字跡不工整，任意涂改和撕毀，不按規(guī)定簽名和審核。物料平衡計(jì)算不規(guī)范。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)現(xiàn)場管理存在的問題不按規(guī)定進(jìn)行清場，生產(chǎn)結(jié)束后

20、，物料、容器具、文件仍在現(xiàn)場。生產(chǎn)現(xiàn)場管理混亂換品種，批號(hào)不按規(guī)程對設(shè)備、容器具進(jìn)行清潔。同一房間進(jìn)行兩個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品生產(chǎn)。同時(shí)進(jìn)行不同批號(hào)產(chǎn)品包裝時(shí)，沒有有效的隔離措施。崗位、中間站存放的物料沒有標(biāo)識(shí)。 物料不脫外包裝直接進(jìn)入潔凈區(qū)。不按規(guī)定懸掛狀態(tài)標(biāo)識(shí),目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)工藝存在的問題不按工藝規(guī)程要求進(jìn)行生產(chǎn)，制備方法不符合法定標(biāo)準(zhǔn)。不按規(guī)定劃分批號(hào)，批產(chǎn)量與設(shè)備容量不相符。中藥材不按規(guī)

21、范炮制，購進(jìn)中藥飲片的渠道不合法。不按規(guī)定投料，少投料或多出料，投料折算方法不正確。設(shè)備更新、工藝改進(jìn)包材變更及采用新的滅菌方法不進(jìn)行驗(yàn)證。生產(chǎn)過程靠經(jīng)驗(yàn)控制，隨意性強(qiáng)。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)過程的偏差不進(jìn)行分析對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差缺少調(diào)查、分析、處理、報(bào)告的程序出現(xiàn)偏差不記錄，發(fā)現(xiàn)問題不調(diào)查處理偏差問題不按程序，質(zhì)量部門不參與分析調(diào)查瞞偏差真相解決偏差問題，可避免同樣錯(cuò)誤再次發(fā)生生產(chǎn)過程偏離

22、了工藝參數(shù)的要求`物料平衡超出了平衡限度生產(chǎn)環(huán)境條件發(fā)生了變化生產(chǎn)過程出現(xiàn)了異常情況生產(chǎn)設(shè)備出現(xiàn)了故障中間產(chǎn)品不合格，需要返工處理,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,生產(chǎn)過程粉塵不能有效控制環(huán)境壓差設(shè)計(jì)不合理，產(chǎn)塵大崗位不能保持相對壓差。設(shè)備選型不合理，產(chǎn)塵部位裸露。缺乏有效的除塵手段，不能有效防止粉塵擴(kuò)散。局部除塵設(shè)施不易清潔，易造成二次污染。加料、卸料方式不科學(xué)，易造成粉塵飛揚(yáng)。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理

23、工作遇到的問題？,質(zhì)量管理部門不能嚴(yán)格履行職責(zé)對物料購入把關(guān)不嚴(yán)，供應(yīng)商審計(jì)流于形式。生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)控不到位，不合格產(chǎn)品流入下道工序。不履行審核成品放行職責(zé)，達(dá)不到內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品出廠放行。檢驗(yàn)工作不細(xì)致，不按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,實(shí)驗(yàn)室沒有進(jìn)行有效的控制成品未做到批批留樣，法定留樣量不足。必要的半成品、成品穩(wěn)定性考查未開展，沒有留樣觀察記錄。普通貯存條件留樣與特殊貯存條件留樣未分開。原

24、料藥留樣包裝與原包裝不一致。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,檢驗(yàn)報(bào)告不規(guī)范不按法定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全部項(xiàng)目檢驗(yàn)，檢驗(yàn)項(xiàng)目有漏項(xiàng)。檢驗(yàn)結(jié)果沒有原始檢驗(yàn)記錄支持，編造檢驗(yàn)記錄。檢驗(yàn)結(jié)論應(yīng)符合法定標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)為企業(yè)控制質(zhì)量的手段。報(bào)告日期不符合檢驗(yàn)周期要求。檢驗(yàn)報(bào)告格式不規(guī)范。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,自檢工作不認(rèn)真企業(yè)自檢流于形式，不能真正查到問題。自檢記錄不完整，對查到的

25、問題記錄不具體。自檢后存在的問題整改不到位。,目前中國制藥生產(chǎn)質(zhì)量管理工作遇到的問題？,人員潔凈生產(chǎn)管理缺失體檢項(xiàng)目不全，沒有體檢表。進(jìn)入潔凈區(qū)人員不按規(guī)定更衣，潔凈服只有1套不能保證清洗更換。潔凈區(qū)操作人員佩帶飾物，裸手直接接觸藥品。對進(jìn)入潔凈區(qū)外來人員不進(jìn)行控制和登記。,國外制藥企業(yè)都在做什么？,國外制藥工業(yè)運(yùn)行控制重點(diǎn)：發(fā)展強(qiáng)有力的制造系統(tǒng)優(yōu)化藥品制造過程收率的提高和縮短交貨時(shí)間控制產(chǎn)品的成本庫存管理為什么

26、?效率、質(zhì)量與競爭力生產(chǎn)過程的法規(guī)監(jiān)管,21世紀(jì)的制藥行業(yè)生存環(huán)境,缺少新產(chǎn)品/更新?lián)Q代的產(chǎn)品利潤降低/ 競爭激烈/ 低成本／低能耗關(guān)注效率高，有效的組織過程精益生產(chǎn)在質(zhì)量管理的理論/實(shí)踐方面制藥行業(yè)均落后于其他行業(yè)已上市的產(chǎn)品是安全和有效的但是質(zhì)量成本很高常常事后反應(yīng)，而不是將質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)/預(yù)防,現(xiàn)代藥品生產(chǎn)的特點(diǎn),原料、輔料品種多，消耗大；采用機(jī)械化生產(chǎn)方式，擁有比較復(fù)雜的技術(shù)裝備；藥品生產(chǎn)系統(tǒng)的復(fù)雜性、綜合

27、性；產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴(yán)格；生產(chǎn)管理法制化。,質(zhì)量的進(jìn)步,質(zhì)量控制：檢查/檢驗(yàn) 重點(diǎn)是產(chǎn)品檢驗(yàn) 質(zhì)量保證：預(yù)防 重點(diǎn)是質(zhì)量質(zhì)量保證體系的建立 質(zhì)量管理：設(shè)計(jì)、開發(fā)、執(zhí)行 重點(diǎn)是質(zhì)量體系的建立 質(zhì)量體系：全面的質(zhì)量管理 重點(diǎn)是質(zhì)量文化的形成,實(shí)施GMP的目的,本規(guī)范作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求

28、，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的藥品。 保證產(chǎn)品質(zhì)量。,GMP修訂的過程,2009年5月調(diào)研吉林、陜西、四川和江蘇無菌制劑、生物制品、中藥制劑2009年7月部分省的企業(yè)討論2009年9月頒布征求意見稿2009年11月討論修訂2009年12月頒布征求意見稿,GMP修訂的指導(dǎo)思想,邵明立局長: 1、把建立最嚴(yán)格的質(zhì)量安全標(biāo)準(zhǔn)和法規(guī)制度，作為

29、深化食品藥品安全整治的基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性工程。 2、力求貫徹科學(xué)監(jiān)管理念。 3、注意把握 在科學(xué)性上反映當(dāng)代的藥品生產(chǎn)科學(xué)技術(shù)水平和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn) 在可行性上掌握企業(yè)可以執(zhí)行，監(jiān)管有據(jù)可依 在先進(jìn)性上有助于藥品的安全有效和質(zhì)量可控 在系統(tǒng)性上體現(xiàn)內(nèi)容相輔，完整嚴(yán)密 在經(jīng)濟(jì)上考慮投資能夠在藥品質(zhì)量和安全方面獲得收益,GMP修訂的原則,原則一：力求結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，原則二：責(zé)權(quán)分明，原則三：概念定義清晰，原則四：

30、語言平實(shí)易懂，原則五：注重科學(xué)性，原則六：強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性。,無菌藥品GMP管理的基本原則,為降低微生物、微粒和熱原污染的風(fēng)險(xiǎn)，無菌藥品的生產(chǎn)應(yīng)有各種特殊要求。這在很大程度上取決于生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度。質(zhì)量保證極為重要，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心制訂并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行。產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終操作或成品檢驗(yàn)。,無菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn),生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都

31、必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染,小組討論,有哪些方面的因素會(huì)對產(chǎn)品的無菌有影響？有哪些方面的因素會(huì)對產(chǎn)品的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素有影響？有哪些方面的因素會(huì)對產(chǎn)品的可見異物或不溶性微粒有影響？,新版GMP的主要特點(diǎn),強(qiáng)調(diào)了指導(dǎo)性、可操作性和可檢查性 ；強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)性和流程性強(qiáng)調(diào)文件化的質(zhì)量保證體系各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的基本要求強(qiáng)調(diào)驗(yàn)證是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基礎(chǔ)驗(yàn)證要求貫穿各個(gè)章節(jié)強(qiáng)調(diào)風(fēng)險(xiǎn)控制是各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的控制目標(biāo)各章節(jié)的原則制定,新版藥品

32、GMP修訂的主要特點(diǎn),新版藥品GMP共14章、313條，相對于1998年修訂的藥品GMP，篇幅大量增加。新版藥品GMP吸收國際先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，貫徹質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理和藥品生產(chǎn)全過程管理的理念，更加注重科學(xué)性，強(qiáng)調(diào)指導(dǎo)性和可操作性，達(dá)到了與世界衛(wèi)生組織藥品GMP的一致性。,新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn),第一，強(qiáng)化了管理方面的要求。一是提高了對人員的要求?！皺C(jī)構(gòu)與人員”一章明確將企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、生

33、產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人一并列為藥品生產(chǎn)企業(yè)的關(guān)鍵人員，并從學(xué)歷、技術(shù)職稱、工作經(jīng)驗(yàn)等方面提高了對關(guān)鍵人員的資質(zhì)要求。比如，對生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人的學(xué)歷要求由現(xiàn)行的大專以上提高到本科以上，規(guī)定需要具備的相關(guān)管理經(jīng)驗(yàn)并明確了關(guān)鍵人員的職責(zé)。 二是明確要求企業(yè)建立藥品質(zhì)量管理體系。質(zhì)量管理體系是為實(shí)現(xiàn)質(zhì)量管理目標(biāo)、有效開展質(zhì)量管理活動(dòng)而建立的，是由組織機(jī)構(gòu)、職責(zé)、程序、活動(dòng)和資源等構(gòu)成的完整系統(tǒng)。新版藥品GMP在“總則

34、”中增加了對企業(yè)建立質(zhì)量管理體系的要求，以保證藥品GMP的有效執(zhí)行。三是細(xì)化了對操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等文件管理的要求。為規(guī)范文件體系的管理，增加指導(dǎo)性和可操作性，新版藥品GMP分門別類對主要文件（如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)和批包裝記錄等）的編寫、復(fù)制以及發(fā)放提出了具體要求。,新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn),第二，提高了部分硬件要求。一是調(diào)整了無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度要求。1998年修訂的藥品GMP，在無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境潔凈度標(biāo)準(zhǔn)

35、方面與WHO標(biāo)準(zhǔn)（1992年修訂）存在一定的差距，藥品生產(chǎn)環(huán)境的無菌要求無法得到有效保障。為確保無菌藥品的質(zhì)量安全，新版藥品GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟最新的A、B、C、D分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級(jí)別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測都做出了詳細(xì)的規(guī)定。備注：配合新版GMP的實(shí)施，國家質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)檢疫總局于2010年9月下發(fā)

36、了 新的潔凈區(qū)環(huán)境測試方法，包括懸浮粒子、沉降菌、浮游菌等。并于2011年2月1日正式實(shí)施。,新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn),第二，提高了部分硬件要求。二是增加了對設(shè)備設(shè)施的要求。對廠房設(shè)施分生產(chǎn)區(qū)、倉儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)和輔助區(qū)分別提出設(shè)計(jì)和布局的要求，對設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝、維護(hù)和維修、使用、清潔及狀態(tài)標(biāo)識(shí)、校準(zhǔn)等幾個(gè)方面也都做出具體規(guī)定。這樣無論是新建企業(yè)設(shè)計(jì)廠房還是現(xiàn)有企業(yè)改造車間，都應(yīng)當(dāng)考慮廠房布局的合理性和設(shè)備設(shè)施的匹配性。

37、,新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn),第三，圍繞質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理增設(shè)了一系列新制度。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是美國FDA和歐盟都在推動(dòng)和實(shí)施的一種全新理念，新版藥品GMP引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的概念，并相應(yīng)增加了一系列新制度。這些制度分別從原輔料采購、生產(chǎn)工藝變更、操作中的偏差處理、發(fā)現(xiàn)問題的調(diào)查和糾正、上市后藥品質(zhì)量的持續(xù)監(jiān)控等方面，對各個(gè)環(huán)節(jié)可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制，促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的制度，及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素，主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生

38、。 如：供應(yīng)商的審計(jì)和批準(zhǔn)、變更控制、偏差管理、超標(biāo)（OOS）調(diào)查、糾正和預(yù)防措施（CAPA）、持續(xù)穩(wěn)定性考察計(jì)劃、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等。,新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn),第四，強(qiáng)調(diào)了與藥品注冊和藥品召回等其他監(jiān)管環(huán)節(jié)的有效銜接。藥品的生產(chǎn)質(zhì)量管理過程是對注冊審批要求的貫徹和體現(xiàn)。新版藥品GMP在多個(gè)章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)了生產(chǎn)要求與注冊審批要求的一致性。如：企業(yè)必須按注冊批準(zhǔn)的處方和工藝進(jìn)行生產(chǎn)，按注冊批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，采用

39、注冊批準(zhǔn)的原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其來源也必須與注冊批準(zhǔn)一致，只有符合注冊批準(zhǔn)各項(xiàng)要求的藥品才可放行銷售等。,新版藥品GMP修訂的主要特點(diǎn),另外，新版藥品GMP還注重了與《藥品召回管理辦法》的銜接，規(guī)定企業(yè)應(yīng)當(dāng)召回存在安全隱患的已上市藥品，同時(shí)細(xì)化了召回的管理規(guī)定，要求企業(yè)建立產(chǎn)品召回系統(tǒng)，指定專人負(fù)責(zé)執(zhí)行召回及協(xié)調(diào)相關(guān)工作，制定書面的召回處理操作規(guī)程等。,質(zhì)量管理新理念,質(zhì)量管理體系質(zhì)量責(zé)任明確具體企業(yè)負(fù)責(zé)人

40、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人質(zhì)量受權(quán)人質(zhì)量管理的要求全面、細(xì)致與注冊要求、藥典、上市后監(jiān)管要求的聯(lián)系緊密將安全性、有效性和質(zhì)量可控的監(jiān)管要求貫徹始終,質(zhì)量管理新理念,質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理定義：在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)，對藥品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)過程質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則應(yīng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，評估應(yīng)與最終保護(hù)患者的目標(biāo)相關(guān)聯(lián)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程的深入程度、形式和文件，應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理適用的范圍

41、可應(yīng)用于藥品質(zhì)量的不同領(lǐng)域： 原料藥、制劑、生物制品、生物技術(shù)產(chǎn)品涉及整個(gè)生命周期：研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、現(xiàn)場檢查和資料提交/審核過程（包括藥品、生物制品和生物技術(shù)產(chǎn)品的原料、溶劑、輔料、包裝和標(biāo)簽的使用）“風(fēng)險(xiǎn)”是危害發(fā)生的可能性和嚴(yán)重性的組合。（ICH Q9） 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)=可能性×嚴(yán)重性,質(zhì)量管理新理念,持續(xù)穩(wěn)定持續(xù)穩(wěn)定涉及的方面物料及其生產(chǎn)商產(chǎn)品處方和工藝生產(chǎn)設(shè)備操作規(guī)程檢驗(yàn)方法確定是否

42、持續(xù)穩(wěn)定的手段持續(xù)保持驗(yàn)證狀態(tài)持續(xù)穩(wěn)定性考察產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析趨勢分析對變更、偏差、超標(biāo)結(jié)果的處理目的是確保產(chǎn)品質(zhì)量,質(zhì)量管理新理念,偏差處理偏差的定義不符合指定的要求指定的要求包括標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程工藝規(guī)程檢驗(yàn)操作規(guī)程確認(rèn)和驗(yàn)證方案穩(wěn)定性考察計(jì)劃等常見方法根據(jù)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分類管理：輕微偏差、重大偏差進(jìn)行必要的調(diào)查找到根本原因采取整改措施采取預(yù)防措施,質(zhì)量管理新理念,偏差處理的流程,質(zhì)量管理新理念,持續(xù)改進(jìn)

43、自檢產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析糾正措施和預(yù)防措施第二百五十二條 企業(yè)應(yīng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)能增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。,與無菌藥品相關(guān)的新要求,無菌藥品GMP管理的基本原則潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計(jì)環(huán)境監(jiān)測無菌操作更衣無菌生產(chǎn)操作

44、培養(yǎng)基模擬灌裝滅菌方法,與無菌藥品相關(guān)的新要求,無菌藥品GMP管理的基本原則附錄第三條 無菌藥品的生產(chǎn)須滿足其質(zhì)量和預(yù)定用途的要求，應(yīng)當(dāng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產(chǎn)人員的技能、所接受的培訓(xùn)及其工作態(tài)度是達(dá)到上述目標(biāo)的關(guān)鍵因素，無菌藥品的生產(chǎn)必須嚴(yán)格按照精心設(shè)計(jì)并經(jīng)驗(yàn)證的方法及規(guī)程進(jìn)行，產(chǎn)品的無菌或其它質(zhì)量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗(yàn)（包括無菌檢查）。附錄第七條 應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備

45、等因素，確定無菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。,與無菌藥品相關(guān)的新要求,潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn),潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)（藥品GMP2010版）,A級(jí)高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口注射劑瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū)域。通常用單向流操作臺(tái)（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指

46、導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗(yàn)證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B級(jí)指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險(xiǎn)操作A級(jí)區(qū)所處的背景區(qū)域。C級(jí)和D級(jí)指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈操作區(qū)。,潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)（藥品GMP2010版）,各級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn),潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn)（藥品GMP2010版）,潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn),非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例（藥品GMP2010版）,無菌藥品的廠房、設(shè)備設(shè)計(jì),最終

47、目標(biāo)是批次中的每個(gè)產(chǎn)品都沒有活的微生物人是最大的污染源無菌操作過程中任何干預(yù)或中斷都可能增加污染的風(fēng)險(xiǎn)，用于無菌生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)限制人員對無菌過程干預(yù)的次數(shù)和復(fù)雜程度通常采用以下方法將人員與環(huán)境隔離限制人員接觸無菌物品使其完全離開（操作）環(huán)境上述方法結(jié)合使用無菌藥品各項(xiàng)生產(chǎn)操作所對應(yīng)的環(huán)境潔凈度等級(jí)應(yīng)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備綜合考慮后合理選擇,關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例,操作者不能進(jìn)入Grade”A”區(qū)域,生產(chǎn)用隔離器,環(huán)境監(jiān)測

48、,考慮以下方面潔凈度級(jí)別空調(diào)凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中獲得的結(jié)果風(fēng)險(xiǎn)評估合理確定取樣點(diǎn)的位置污染風(fēng)險(xiǎn)分析每個(gè)位置與工藝的關(guān)系對人流和物流有良好理解強(qiáng)調(diào)產(chǎn)品存在風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域,修訂GMP的意義及影響,修訂我國藥品GMP，一方面有利于促進(jìn)企業(yè)優(yōu)勝劣汰、兼并重組、做大作強(qiáng)，進(jìn)一步調(diào)整企業(yè)布局，凈化醫(yī)藥市場，防止惡性競爭，同時(shí)也是保障人民用藥安全有效的需要；另一方面也有利于與藥品GMP的國際標(biāo)準(zhǔn)接軌，加快我國藥品生產(chǎn)獲得國際認(rèn)可、藥品進(jìn)入國

49、際主流市場步伐。,新版GMP強(qiáng)制性時(shí)限,自2011年3月1日起，凡新建藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建（改、擴(kuò)建）車間均應(yīng)符合新版藥品GMP的要求?，F(xiàn)有藥品生產(chǎn)企業(yè)血液制品、疫苗、注射劑等無菌藥品的生產(chǎn)，應(yīng)在2013年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP要求。其他類別藥品的生產(chǎn)均應(yīng)在2015年12月31日前達(dá)到新版藥品GMP要求。未達(dá)到新版藥品GMP要求的企業(yè)（車間），在上述規(guī)定期限后不得繼續(xù)生產(chǎn)藥品。,小結(jié)：實(shí)施GMP應(yīng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn),