新版gmp之醫(yī)用氧-

1、藥 品 GMP 附 錄醫(yī) 用 氧,CFDA食品藥品審核查驗中心陳慧萍,1,藥品GMP附錄—醫(yī)用氧,修訂過程修訂重點,2,起草背景,2011年03月01日起：2010版藥品GMP實施2015年12月31日止：所以藥品生產企業(yè)《醫(yī)用氧補充規(guī)定》2003年1月30日印發(fā)起草依據：98版,3,起草過程,2012年6月，委托福建省局成立起草小組，制定起草方案摸底：《醫(yī)用氧生產狀況問卷》全國范圍共261份，其中企業(yè)231份,4

2、,起草過程,研討、調研：福建、廣東、上海藥品監(jiān)督管理人員醫(yī)用氧生產企業(yè)草擬初稿,5,起草依據,《藥品生產質量管理規(guī)范》（2010年修訂）《醫(yī)用氧補充規(guī)定》（1998版附錄）氧氣站設計規(guī)范、永久氣體氣瓶充裝規(guī)定等國家相關規(guī)定參考PIC/S現行附錄、亞州氣體協(xié)會醫(yī)用氣體指南,6,起草過程,初審部分省藥監(jiān)局醫(yī)用氧生產監(jiān)管人員部分醫(yī)用氧生產企業(yè)2012年底，形成正式“征求意見稿”2013年1月，國家局網站發(fā)布“征求意見稿”

3、共征求意見和建議150多條,7,起草過程,起草小組研究、討論、修訂上報總局審核查驗中心2014年2月，召開定稿會，上報國家局2014年6月27日國家食藥監(jiān)總局正式發(fā)布,8,醫(yī)用氧和工業(yè)氧的區(qū)別,含量：醫(yī)用氧99.5%，工業(yè)氧99.2%醫(yī)用氧：目前空分生產的氧氣基本能達到其要求工業(yè)氧：A.在壓縮充裝過程中，可能有呈酸性或堿性的 滑水帶入鋼瓶，導致鋼瓶內壁銹蝕，從而使瓶內氣

4、 體帶有異味 B.含有一氧化碳、二氧化碳、乙炔等對人體有 害的雜質。一旦吸入過量，可能會發(fā)生嗆咳、結痂 等現象，引發(fā)或加重呼吸系統(tǒng)的病癥,9,范圍,定義——空氣經低溫分離制備的液態(tài)氧、氣態(tài)氧適用于——醫(yī)用氧工業(yè)化生產過程， 不包括——醫(yī)療機構內部醫(yī)用氧的處置其它醫(yī)用氣體——工業(yè)生產需參照本附錄執(zhí)行,10

5、,空氣低溫分離法,原料：空氣是一種混合氣體，其中各種氣體的沸點不同,利用其組分沸點不同來分離，獲得氧氣。 組 份： O2 N2 Ar 含量v%： 20.93 78.03 0.932 沸點0c： -182.97 -195.8 -185,11,原則,生產、貯存、運輸、銷售 a. 應符合國家有關部門的規(guī)定 b.并取

6、得相關證件生產過程 a.滿足其質量及預定用途 b.應最大限度降低污染、交叉污染、混淆及差錯的風險,12,人員,生產和質量（授權人）管理人員 a.專業(yè)：化工、藥學、化學、機械、工業(yè)工程 b.學歷：大專以上（或技術職稱：中級以上） c.生產和質量管理經驗：3年以上生產和質量經驗，

7、 其中至少1年以上生產（質量）管理經驗,13,人員特殊要求,操作特種設備的，應按國家規(guī)定 持有有效的，并與醫(yī)用氧生產相適應的資格證書應根據需要，配備相應的工作服和安全防護用品應定期培訓，醫(yī)用氧相關知識,14,廠房與設備,生產區(qū)和儲存區(qū)——應有通風、照明、防火、 防爆、防雷、防靜電等設施不同儲存區(qū)域—— 應采取有效方法或明顯標識區(qū)分

8、 如：地標線、隔斷、圍欄和標志牌等,15,廠房與設備,按醫(yī)用氧生產工藝流程 合理布局，專用更衣室充裝生產車間應與維修 車間分開,16,充裝車間布局,17,廠房與設備,生產過程中的氣體壓縮設備禁止使用 氟塑料材料制活塞密封的壓縮機和水潤滑壓縮機用液態(tài)氧氣化充裝氣態(tài)氧 必須使用低溫液氧泵， 加壓氣化后充裝,18,廠房與設備,容器應專用，與其它氣體容器有明顯區(qū)分標識

9、如：槽車、儲罐、氣瓶等容器應編號管理，有安全效期標識充裝應使用專用設備，充裝夾具應有防錯裝裝置,19,20,空氣,,液氧儲罐,,空分,液氧槽車,杜瓦罐,氣瓶,,,分裝,無縫鋼瓶,21,低溫儲罐（杜瓦罐）,用戶端儲罐,空分塔和液氧儲罐,液氧槽車充裝,22,廠房與設備,根據PIC/S附錄及新版GMP的理念，增加了用于生產和檢驗用的設備、儀器，應經定期確認和校準應定期維護和維修應做好相應記錄,23,文件管理,強調了批生產記錄的完整

10、性（十四項） （一）批生產指令； （二）產品名稱、規(guī)格、批號； （三）充裝操作的日期和時間； （四）使用的設備及編號； （五）氣瓶的編號、充裝前氣瓶的檢查； （六）充裝前后氣瓶的數量和規(guī)格；,24,文件管理,（七）每個步驟操作人員的簽名， 必要時，應有復核人員的簽名； （八）相關生產操作或活動

11、、工藝參數及控制范圍； （九）必要的中間控制過程，如檢漏等； （十）充裝前醫(yī)用氧的質量檢驗結果； （十一）已充裝氣瓶的檢查確認結果； （十二）包裝標簽樣張； （十三）生產過程偏差的描述及處理，并經簽字批準； （十四）充裝主管人員的確認簽名和日期。,25,文件管理,應有流程圖描述各個工藝步驟,26,文件管理,強調了經低溫空分生產醫(yī)用氧的企業(yè)， 應有文件明確描述純

12、化過程中—— 氣體純度、其它組分和可能的雜質成分關鍵工藝參數應有文件規(guī)定 如分離純化過程的溫度控制等,27,文件管理,應建立氣瓶的質量檔案應根據國家的相關規(guī)定制定氣瓶報廢管理制度應建立氣瓶報廢處理記錄,28,生產管理,生產過程所有關鍵步驟應經過驗證明確了液氧生產應遵循的“六”項原則 （一）分離和純化工藝應經過驗證，并按照工藝要求進行日常監(jiān)控。對于消

13、耗性部件（如純化過濾器的濾芯）的維護和更換，應根據驗證和監(jiān)控的結果定期進行。 （二）生產過程應有連續(xù)質量和雜質監(jiān)控措施，并有監(jiān)測記錄。,29,生產管理,（三）用于監(jiān)控工藝過程的計算機系統(tǒng)應經過驗證。 （四）連續(xù)生產過程批次的劃分應有文件規(guī)定，并按批次進行取樣檢驗。 （五）液氧的充裝和轉移操作等步驟應有防止污染措施，轉移管路應配備有止回閥或采取其他等同的措施。 （六）向裝有液氧的液氧貯槽中加入液氧，必須證明液氧的質量符合要

14、求?？梢栽诩尤肭叭樱部梢栽诨旌虾笕?。,30,生產管理,明確充裝生產過程應符合“九”項規(guī)定 （一）生產批號的劃分應以同一連續(xù)生產周期中充裝的醫(yī)用氧為一個批次。 （二）氣瓶應符合相關規(guī)定，對回收的氣瓶應予確認，不得充裝自有氣瓶外的其他氣瓶。 （三）應根據書面規(guī)程對充裝設備、管路進行清潔及置換，并在使用前進行檢查確認。 （四）對氣瓶使用前的處理和清洗等影響產品質量的主要因素進行驗證，并制定相應的操作規(guī)程。

15、 （五）氣瓶充裝前檢查，至少應包括8個步驟（見后頁）,31,生產管理,（六）重復使用的氣瓶充裝前應對瓶體進行清洗消毒， 再用置換法或者抽真空法處理至合格，抽真空應不小于15kPa。或對每個氣瓶進行剩余氣體全檢。 （七）應采用適當的方法檢查確認氣瓶已充裝。（八）醫(yī)用氧充裝后，每只氣瓶均需檢漏，檢漏不合格視為不合格品，檢漏過程不得影響醫(yī)用氧產品質量。檢漏合格對瓶嘴進行密封，氣瓶加戴瓶帽和防震圈，放入待檢區(qū)域。（九）每個氣瓶

16、都應貼有產品標簽，標簽上應注明：品名、企業(yè)名稱、生產地址、生產批號、生產日期、有效期、氧氣數量、壓力、執(zhí)行標準等。,32,生產管理,氣瓶充裝前檢查，至少應包括的8個步驟 ： 1．氣瓶外表面的顏色標記與醫(yī)用氧的規(guī)定標記相符。 2．檢查余壓，確認氣瓶沒有全空，裝有余壓保留閥的氣瓶余壓應為正值。 3．如果氣瓶顯示沒有余壓，應對其進行檢測以確認氣瓶沒有被水或其

17、他污染物質污染；被污染的氣瓶應采用經驗證的方法進行清潔。 4．確認氣瓶上所有與本批產品無關的標簽已移除。,33,生產管理,5．對每個閥門和氣瓶進行外觀目檢，目測凹痕、弧形燒傷、碎片、油污及其他損害等，并進行必要的處理。 6．檢查每個氣瓶或低溫容器閥門接頭，確保類型適合于醫(yī)用氧的充裝。 7．檢查氣瓶“檢驗日期”，以確認氣瓶已按相關規(guī)定進行檢驗，并在有效期內。

18、 8．確認氣瓶的安全附件齊全并符合安全要求。,34,質量控制,分裝企業(yè)，應向具有資格企業(yè) 購買液態(tài)氧，在分裝前需做全檢為了使用者的安全要求 產品有效期不得超過包裝容器的檢定效期根據醫(yī)用氧的特殊性，明確了除另有規(guī)定外 產品不需要留樣和持續(xù)穩(wěn)定性考察,35,質量管理,醫(yī)用氧產品必須按質量標準 進行全檢，并符合《中華人民共和國藥典》標準氧含量（99