炎癥的分子機制

1、1,2024/2/22,炎癥（inflammation）,炎癥是伴隨多種疾病狀態(tài)的一種共有的病理現(xiàn)象,炎癥的本質(zhì)是機體對各種損傷性刺激的一種防御反應(yīng),炎癥只能發(fā)生在有血管分布的組織內(nèi),炎癥具有殺滅病原體、限制感染及修復(fù)損傷等作用,炎癥需要精確調(diào)控的過程，反應(yīng)紊亂會造成組織損傷， 危害機體，嚴(yán)重時可危及生命,?,?,?,?,?,,2,2024/2/22,參與炎癥反應(yīng)基本過程的主要細(xì)胞和分子舉例,,3,2024/2/22,第一節(jié) 炎癥性

2、刺激信號及其受體,一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體,,4,2024/2/22,一、生物致炎因素的主要受體―TLR受體家族,● 生物致炎因素,病原微生物,●受體,TLR家族（Toll-like receptors, TLR）,Toll,可接受生物致炎信號刺激的一種重要受體；是果蠅體內(nèi)介導(dǎo)天然免疫反應(yīng)的一種重要受體,●目前已發(fā)現(xiàn)的TLR家族成員有11個,●作用是與各種細(xì)菌或病毒的分解產(chǎn)物結(jié)合,,5,

3、2024/2/22,TLR受體家族接受的外源刺激信號,TLR受體家族接受的外源刺激信號,,6,2024/2/22,二、物理及化學(xué)傷害性刺激信號受體,● 傷害性刺激信號,溫度、壓力、氧化氮、二氧化硫等,● 受體種類,壓力受體、溫度受體等,,7,2024/2/22,●受體作用,傷害性刺激↓壓力受體、溫度受體↓向細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)↓ 誘導(dǎo)機體對這些刺激產(chǎn)生保護性反應(yīng),,8,2024/2/22,傷害性刺激信號受體示意圖,,9,2024/2/

4、22,第二節(jié) 參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞及其作用機制,一、參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞 二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機制,,10,2024/2/22,一、參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞,,11,2024/2/22,特點,1. 炎癥急性期、慢性期參與反應(yīng)的細(xì)胞不同2. 肥大細(xì)胞是天然炎癥反應(yīng)的最初反應(yīng)細(xì)胞3. 中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的中心細(xì)胞,,12,2024/2/22,● 中性粒細(xì)胞是對感染原等發(fā)生排斥的第一線細(xì)胞● 巨噬細(xì)胞是對感

5、染原等發(fā)生排斥的第二線細(xì)胞● 巨噬細(xì)胞在炎癥反應(yīng)中的主要作用 吞噬 分泌 殺傷 抗原呈遞,,13,2024/2/22,二、炎癥反應(yīng)細(xì)胞聚集的分子機制,1. 白細(xì)胞進入炎癥組織的三個步驟,粘附在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表面 ↓ 細(xì)胞因子和趨化因子刺激活化 ↓

6、穿過血管壁基底膜進入組織間隙,,14,2024/2/22,2.白細(xì)胞粘附分子的種類和作用,種類,選擇素家族整合素家族免疫球蛋白超家族鈣離子依賴的細(xì)胞粘附素家族,使白細(xì)胞粘附在血管內(nèi)表面,作用,,15,2024/2/22,粘附因子的種類和作用,,16,2024/2/22,3.白細(xì)胞的遷移和趨化的分子機制,白細(xì)胞遷移方式,● 自然發(fā)生的非定向移動● 誘導(dǎo)發(fā)生的非定向移動● 在趨化物作用下發(fā)生的移動,在感染和損傷部位聚集的主要

7、方式,趨化性遷移（chemotaxis）,,17,2024/2/22,白細(xì)胞趨化性遷移,白細(xì)胞隨著環(huán)境中化學(xué)物質(zhì)分布的梯度進行定向遷移,,趨化物的特點,既有吸引細(xì)胞的物質(zhì)，也有排斥細(xì)胞的物質(zhì)；既有內(nèi)源性也有外源性,,18,2024/2/22,趨化因子（chemokine）,由宿主細(xì)胞產(chǎn)生的具有趨化作用的細(xì)胞因子，是內(nèi)源性趨化物中最重要的一大類分子,種類,? C-X-C? C-C? C,作用,促使白細(xì)胞停留、粘附、移動和

8、滲出血管,（C代表半胱氨酸，X代表任何氨基酸）,,19,2024/2/22,代表性內(nèi)源趨化因子的種類和作用,,20,2024/2/22,第三節(jié) 介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的主要分子及其作用機制,一、炎癥介質(zhì) 二、細(xì)胞因子 三、小分子炎性介質(zhì) 四、其它炎性介質(zhì),,21,2024/2/22,一、炎癥介質(zhì),● 定義,可溶的、可擴散的分子，在感染或組織損傷的局部或擴散至遠(yuǎn)處發(fā)揮作用,① 適當(dāng)濃度即可在相關(guān)組織引起相似的炎癥反應(yīng)② 炎癥發(fā)生時介質(zhì)能從

9、組織中釋放③ 炎癥組織細(xì)胞中存在著該介質(zhì)生成的酶，當(dāng)介質(zhì)增加時有酶活性增強④ 體內(nèi)存在使該介質(zhì)分解、吸收或脫敏的機制⑤ 用藥理學(xué)方法改變介質(zhì)的合成、儲存、釋放或代謝時可以影響炎癥過程⑥ 該介質(zhì)過多或缺乏對炎癥反應(yīng)有可預(yù)見的影響⑦ 能證明在靶細(xì)胞上存在相應(yīng)的介質(zhì)受體，并可觸發(fā)或調(diào)節(jié)特異性炎癥反應(yīng),炎癥介質(zhì)應(yīng)具備以下條件,,22,2024/2/22,● 分類,外源性炎癥介質(zhì),內(nèi)源性炎癥介質(zhì),內(nèi)毒素等,細(xì)胞因子、前列腺素、白三烯、

10、組胺等,,23,2024/2/22,二、細(xì)胞因子,由體內(nèi)特定細(xì)胞分泌產(chǎn)生，通過靶細(xì)胞表面的受體經(jīng)由特有的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，調(diào)節(jié)細(xì)胞的基因表達(dá)狀態(tài)和其他功能，從而改變細(xì)胞的行為的一類可溶性蛋白分子,● 定義,,24,2024/2/22,● 特點,不具有催化活性 作用濃度低（一般在pmol/L 到nmol/L之間）,● 作用方式,多方面，取決于靶細(xì)胞的類型、該因子的濃度及同時存在的其他細(xì)胞因子的種類和濃度,,25,2024/2/22,●

11、分類,促炎細(xì)胞因子,抗炎細(xì)胞因子,主要由活化的肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生,主要由T細(xì)胞產(chǎn)生,,26,2024/2/22,最重要的促炎細(xì)胞因子,促炎細(xì)胞因子,,功能,,TNF-?,,促進炎癥細(xì)胞的聚集、活化和炎癥介質(zhì)的釋放，直接刺激發(fā)熱中樞引起發(fā)熱，加重炎癥癥狀,,IL-1,,刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TNF；對中性粒細(xì)胞的趨化作用；促進肝細(xì)胞合成急性時相蛋白等,,,,27,2024/2/22,主要促炎細(xì)胞因子的種類和作用,,28,

12、2024/2/22,,炎癥反應(yīng)中的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò),,29,2024/2/22,三、小分子炎性介質(zhì),最早發(fā)現(xiàn)的一種炎癥介質(zhì)，由左旋組氨酸脫羧生成,1．組胺,作用,血管擴張、血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮引起的血管通透性增強、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細(xì)胞、阻斷T淋巴細(xì)胞功能等,,30,2024/2/22,2.花生四烯酸及其衍生物,細(xì)胞內(nèi)兩大類小分子炎癥介質(zhì)的重要中間產(chǎn)物,花生四烯酸 （環(huán)氧化酶） ↙ ↘（脂氧化酶） 環(huán)狀結(jié)構(gòu)的前列腺

13、素 線狀結(jié)構(gòu)的白三烯,作用,,31,2024/2/22,,花生四烯酸與小分子炎性介質(zhì),,32,2024/2/22,3.前列腺素（prostaglandin, PG）,作用,? 舒張血管? 致支氣管、胃腸和子宮平滑肌收縮? 增強腺體分泌作為趨化因子? 致熱,,33,2024/2/22,四、其它炎性介質(zhì),30種以上的糖蛋白，以非活化形式存在于血清或細(xì)胞膜,1．補體系統(tǒng),激活方式,? 免疫復(fù)合物誘發(fā)的經(jīng)典激活途徑

14、0; ? 糖、凝血素誘發(fā)的凝集素途徑? 菌體產(chǎn)物誘發(fā)的補救途徑,,34,2024/2/22,補體系統(tǒng)在炎癥中的作用,活 性,,補體組分和片段,,增加血管通透性平滑肌收縮肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞脫顆粒,,C5a、C3a、C5adesArg、C4a,,中性粒細(xì)胞活化及趨化促進PG和LT合成,,C5a、C5adesArg,,促進吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)菌和免疫復(fù)合物,,C3b、C4b,,刺激專門吞噬細(xì)胞和呼吸道聚集,,C3b、C5a、C5a

15、desArg、C1q,,溶解外源細(xì)菌或細(xì)胞,,C5b,,溶解循環(huán)中的免疫復(fù)合物,,C3b、CR1,,,,35,2024/2/22,2.血小板激活因子 platelet activating factor, PAF,? 聚集并活化血小板? 釋放活性胺類，擴張毛細(xì)血管并增加通透性? 激活中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,定義,作用,磷脂類介質(zhì)，主要由活化的肥大細(xì)胞和血小板釋放，因有激活

16、血小板的能力而命名,,36,2024/2/22,3．感覺神經(jīng)肽,定義,是一組由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽類物質(zhì)，主要包括P物質(zhì)神經(jīng)激肽A和NKB、降鈣素基因相關(guān)肽等,作用,促炎，通過軸突反射機制引起神經(jīng)源性炎癥及加重炎癥反應(yīng),,37,2024/2/22,感覺神經(jīng)肽和神經(jīng)系統(tǒng)參加炎癥反應(yīng),,38,2024/2/22,4．酶類介質(zhì),激肽生成系統(tǒng)是血液中除補體外的第二大介質(zhì)形成系統(tǒng)，其多種中間產(chǎn)物與補體系統(tǒng)互有聯(lián)系,激肽原酶（kininogenas

17、e）,為肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞顆粒中含有的酶類之一，釋出后可活化激肽生成系統(tǒng)，并將血漿中的激肽原轉(zhuǎn)變?yōu)榧る?,39,2024/2/22,5.蛋白聚糖（proteoglycan）,肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中富含的一種蛋白質(zhì)－多糖復(fù)合物，它形成了顆粒的結(jié)構(gòu)基質(zhì)，也作為半抗原和其他介質(zhì)的結(jié)合部位,,40,2024/2/22,,第四節(jié) 炎癥反應(yīng)相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制,,41,2024/2/22,TLR-4介導(dǎo)的LPS信號轉(zhuǎn)導(dǎo),,42,2024

18、/2/22,TNF-a受體介導(dǎo)的TNF-a信號轉(zhuǎn)導(dǎo),,43,2024/2/22,趨化因子受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,,44,2024/2/22,第五節(jié) 急性時相反應(yīng),? 發(fā)熱? 肝代謝和基因表達(dá)的改變,炎癥急性期全身反應(yīng),,45,2024/2/22,急性時相蛋白 acute phase proteins，APPs,急性炎癥反應(yīng)使得血漿蛋白在肝的合成譜有所改變，一些有重要功能的蛋白質(zhì)合成大大增加。

19、后者稱為急性時相蛋白,特點,蛋白的濃度可以增加50%或數(shù)倍，個別重要的急性時相反應(yīng)蛋白的濃度甚至可以增加1000倍以上,,46,2024/2/22,作用,? 直接中和炎癥反應(yīng)物質(zhì)，減小局部組織損傷程度? 參與組織的修復(fù)和再生,,47,2024/2/22,第六節(jié) 炎癥反應(yīng)的的調(diào)控點,1.早期正向炎癥信號,早期 加速反應(yīng)后期 雙信號系統(tǒng)調(diào)控 第一信號：炎癥介質(zhì)損傷組織 第二信號：細(xì)菌產(chǎn)物,,48,2