TGR5抑制炎癥通路的分子機(jī)制.pdf

1、炎癥是一種常見的病理現(xiàn)象，與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，慢性炎癥可發(fā)展成惡性腫瘤，因此研究炎癥的分子機(jī)制至關(guān)重要。研究已發(fā)現(xiàn)多條炎癥信號通路和關(guān)鍵信號因子，基于這些重要分子為靶點(diǎn)的抗炎藥物被廣泛關(guān)注。NF-κB通路是一條重要的炎癥通路。
　　G蛋白膽汁酸偶聯(lián)受體5(Takeda G-protein-coupled receptor5，TGR5)，在膽汁酸代謝、糖和能量代謝、炎癥和癌癥中起重要調(diào)控作用。TGR5可通過多種信號通路抑制炎癥

2、，已有研究發(fā)現(xiàn)TGR5可通過抑制IκBα磷酸化、p65易位、NF-κB的結(jié)合轉(zhuǎn)錄活性等抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥。但TGR5誘導(dǎo)炎癥的具體分子機(jī)制仍有待研究。
　　cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)，是一種細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控因子，TGR5可調(diào)控PKA/CREB途徑。β-arrestin2屬于Arrestin家族，是視覺抑制蛋白的一種，它負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過和活化的G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合使其失去與其他配體結(jié)合的能力。研究發(fā)現(xiàn)

3、TGR5的激活可增強(qiáng)IκBα和β-arrestin2的相互作用。TGR5通過介導(dǎo)IκBα和β-arrestin2之間的相互作用抑制NF-κB通路。
　　本實驗進(jìn)一步探究TGR5在炎癥通路中的分子機(jī)制，研究了TGR5在CREB、β-arrestin2基因編碼受抑制的情況下對炎癥因子和NF-κB通路的影響。分別在小鼠巨噬細(xì)胞和人胃癌細(xì)胞中用TGR5的INT-777等激活劑激活TGR5，通過siRNA干擾的方式沉默CREB和β-arre