肺癌的多學(xué)科治療原則

1、肺癌的多學(xué)科治療原則,肺癌是嚴(yán)重危害人民生命和健康的常見病，目前國內(nèi)外肺癌的發(fā)病率和死亡率還在不斷上升。肺癌在城市占男性惡性腫瘤死亡的38.08%,女性的16％，均居首位。肺癌的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，一般可歸納為原發(fā)腫塊、胸內(nèi)蔓延、遠(yuǎn)處播散及肺癌的肺外表現(xiàn)等癥狀。,中心型和周圍型肺癌的首發(fā)癥狀和X線征可不同，其診斷應(yīng)主要爭取組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)，這涉及到最有效治療的選擇。從治療角度出發(fā)，目前世界上均傾向于將兩類生物學(xué)行為不同的肺癌分為小細(xì)胞肺

2、癌（SCLC）和非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC）。但影像學(xué)及臨床表現(xiàn)亦十分重要。,肺癌的治療效果多年來一直沒有顯著提高，總的治愈率僅為10％左右，其原因一方面由于其生物學(xué)特性十分復(fù)雜、惡性程度高且多藥耐藥。另一方面關(guān)鍵還在80％以上的肺癌在確診時已屬晚期，而早期診斷是提高治愈率的有效途徑。,國內(nèi)外有關(guān)研究人員對肺癌的早期診斷、多學(xué)科治療及預(yù)后等進(jìn)行了深入研究，取得了不菲的成績。下面就將最近的部分成果匯報如下： 一、肺癌的早期診斷：

3、 1、定期查體：胸透、胸片仍是目前肺癌早期診斷的最有效的方法。現(xiàn)在尚無準(zhǔn)確、敏感的腫瘤標(biāo)志物。,2、基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究成果讓腫瘤的早期診斷出現(xiàn)了新的轉(zhuǎn)機(jī)，利用檢測外周血及痰中癌基因、抑癌基因及微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的改變來達(dá)到真正意義上的早期診斷。ras基因家族、erb-B族癌基因；p53抑癌基因；第3、6、9條染色體上的微衛(wèi)星位點(diǎn)。英國的Ahrendt應(yīng)用支氣管肺泡灌洗液（BAL）檢測K-ras基因、突變的p53基因以及15個敏感的微衛(wèi)星位點(diǎn)，結(jié)

4、果明顯提高了肺癌的早期診斷率。,美國的Sozzi等則報道了血漿中檢測微衛(wèi)星不穩(wěn)定性，結(jié)果43％的臨床Ⅰ期及45％的腫瘤最大直徑小于2cm的患者血漿微衛(wèi)星不穩(wěn)定性陽性，從而極大地提高了NSCLC早期診斷的檢出率?？傊壳暗臋z測方法操作繁瑣、技術(shù)含量高、費(fèi)用昂貴，難以普及。,二、肺癌的多學(xué)科治療原則： 腫瘤多學(xué)科治療的定義是：根據(jù)病人的機(jī)體狀況、腫瘤的病理類型、侵犯范圍（病理）和發(fā)展趨向，合理地、有計(jì)劃地綜合應(yīng)用現(xiàn)有的治療手段，以期

5、較大幅度地提高治愈率和病人的生活質(zhì)量。肺癌的綜合治療優(yōu)于單一治療已為學(xué)術(shù)界公認(rèn)。,(一).小細(xì)胞肺癌的綜合治療 化療和放療目前仍是治療小細(xì)胞肺癌的最主要方法，放化療近期療效都較好，有效率在80％以上。60％左右治療后可達(dá)完全緩解，但遠(yuǎn)期結(jié)果較差，Seifter和Ihde 分析了過去二十年文獻(xiàn)報告中5年生存率，局限期為7％(58/862)，廣泛期為1%(14/1144)。最近的幾組報告有了一定的提高，但差異很大。近年來一個重

6、大的發(fā)展是加入外科治療。,小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療特點(diǎn)占肺癌10－25％，平均自然生存期僅3－6個月。SCLC的臨床生物學(xué)特點(diǎn)：1.惡性度高－治療要及時＋強(qiáng)有力，2.臨床分期極為重要－常規(guī)檢查＋骨髓穿刺or活檢，orECT，3.倍增時間短（TD）75.9天，>90%已有外侵＋遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移，,4.對化療高敏感：CR30－40％，RR60－90％，以全身化療為主，劑量足＋強(qiáng)，高劑量化療＋干細(xì)胞移植。5.是一種典型的全身性疾

7、?。且远鄬W(xué)科治療的典型，但25－50％的SCLC化療有效后，仍有局部復(fù)發(fā)。6.SCLC亞型和預(yù)后有關(guān)：純SCLC－化療敏感SCLC＋大細(xì)胞or鱗癌－化療不敏感SCLC＋腺癌－化療不敏感,7.存在異質(zhì)性－對復(fù)發(fā)者更重要：純SCLC其中35％治療有效后復(fù)發(fā)，變?yōu)镹SCLC或混合型，有耐藥性。8.SCLC以化療為主多學(xué)科治療，化療：劑量足＋強(qiáng)＋及時。,化療SCLC目前化療特點(diǎn)1.2－3個藥物聯(lián)合化療，2.化療藥物同時應(yīng)用，

8、優(yōu)于序貫應(yīng)用，3.劑量足，4.強(qiáng)化劑量優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量，5.周期性交替方案優(yōu)于單一方案（可使耐藥性減低）6.短間歇，序貫性強(qiáng)。,化療適應(yīng)征：各期SCLC1.Ⅰ期－可先手術(shù)再化療，2.Ⅱ、Ⅲa期－化療＋手術(shù)＋化療及放療，3.手術(shù)或放療后必須加用化療，包括Ⅰ期4. Ⅲb、Ⅳ期－原則上化療為主，5.治療后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移－再化療。,有效化療藥物烷化劑，阿霉素類，鬼臼類等新藥：紫杉醇，喜樹堿類，鍵擇，異長春花堿。有效的聯(lián)合方案C

9、AO，IAO，IVP，IAC，ICE，CE，TP，TEP，NIP，VP16（p.o)，CMC＋VP16。外周血干細(xì)胞支持下高劑量化療。,放療1.胸部放療先化后放時序安排－序貫，交替和同步2.腦預(yù)防性照射（PCI）SCLC伴腦M占25－37％，存活2年以上SCLC腦M達(dá)80％,Bunn報道583例SCLC無PCI，腦M占22％；355例SCLC有PCI，腦M占8％，但兩組生存率相仿。目前傾向：原發(fā)灶CR＋完成多學(xué)科治療后給予

10、PCI。,手術(shù)治療60－70年代－認(rèn)為是不適合手術(shù)治療的腫瘤。70年代后－多學(xué)科治療總5年生存率24－52％Ⅰ期五年生存率53.4%Ⅱ期五年生存率31.4%Ⅲ期五年生存率28.4%手術(shù)治療切除了原發(fā)灶殘存的耐藥細(xì)胞及存在的NSCLC成分，是根治的必要途徑。,生物治療（BRM）無病期可行BRM，干擾素生存率以干擾素組優(yōu)于對照組干擾素還可以對化放療起增敏作用，發(fā)現(xiàn)CR者以干擾素組為多。劑量100萬u－300萬u/次，T.

11、I.w or B.I.w 肌注一般在腫瘤早期，小腫瘤，CR后使用干擾素，可延長無病生存期。,多學(xué)科治療以TNM分期－制定化療方案－輔以手術(shù)、放療，化療次數(shù)>4個周期為佳。Ⅰ－手－化＋I(xiàn)FNαⅡ－手－化（國際）；化－手－化（國內(nèi)）Ⅲa－化－手＋放－化Ⅲb－化－放＋化Ⅳ－化－姑息性放療＋對癥、支持治療結(jié)束無復(fù)發(fā)給予IFNα半年－一年。,加拿大Shepherd 等報告了63例SCLC術(shù)后加化療、原發(fā)部位及縱隔照射、預(yù)防

12、性顱照射，5年生存率達(dá)到31％。我國北京孫燕教授、上海廖美琳教授在SCLC的綜合治療方面也取得了相當(dāng)?shù)某晒Α?另外，較好的支持治療如靜脈高營養(yǎng)、CSF、隔離環(huán)境和造血干細(xì)胞移植，目前已可給予高劑量的化療和放療。明顯提高了化療敏感患者的有效率。,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院在造血干細(xì)胞移植＋大劑量化療治療SCLC的過程中總結(jié)如下：（1）、病人選擇：一般狀況良好，卡氏評分在80以上；年齡<50歲；誘導(dǎo)化療敏感。（2）、局限期患者。對廣

13、泛期及耐藥患者無改善。（3）、良好的硬件設(shè)備。,（二）．NSCLC的綜合治療 對于NSCLC的綜合治療多年來也有不少報道，但成功的經(jīng)驗(yàn)不多。對于T1、T2無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，根治術(shù)后5年生存率可達(dá)65－83％。上海胸科醫(yī)院廖美琳報道術(shù)后＋化療或放療與術(shù)后不進(jìn)行放化療，兩者無顯著差異。目前的重點(diǎn)是如何提高Ⅱ、Ⅲ期病人的治愈率。Ⅲa期以前以手術(shù)＋化療和/或放療。Ⅳ期則以化療和/或放療為主。,NSCLC占肺癌80％NSCLC的臨床生

14、物學(xué)特點(diǎn)：1.惡性程度較低，局部發(fā)展慢，有微轉(zhuǎn)移威脅，腺癌常規(guī)小病灶大轉(zhuǎn)移。2.倍增時間（DT）：sq－92天，ad－168天，3.是一個兼有局部和全身性疾病，4.對化療敏感性較差：耐藥性；異質(zhì)性（尤其是復(fù)發(fā)和難治性NSCLC）個體化差異。,化療1.概述：70年代：化療RR僅10％左右。 80年代：聯(lián)合化療，RR有所提高，但生存率未改變。 90年代：以鉑類為主的藥物

15、產(chǎn)生，聯(lián)合化療RR上升為40％，生存率提高。異質(zhì)性－對化療不敏感，當(dāng)腫瘤中敏感的癌細(xì)胞被殺滅后，異質(zhì)性癌細(xì)胞被反饋刺激而大量增殖，導(dǎo)致治療失敗。耐藥性,化療方案聯(lián)合化療優(yōu)于最佳支持治療。1989年第三屆國際肺癌會議MVP － RR 40％NIP－ RR60％ 一年生存率64％。常用聯(lián)合方案：MVP、NIP、MAP、IVP、EP、NP、TP、GP。Ⅲb，Ⅳ期：無手術(shù)指征，以化療為主，除PD外應(yīng)堅(jiān)持兩個周期同方案化

16、療后評價，并觀察一個月后再確認(rèn)療效。,輔助化療：手術(shù)，放療后的化療目的：殺傷局部殘留及存在全血管，淋巴管的微轉(zhuǎn)移灶。手術(shù)后除Ⅰ期外均主張輔助化療，在術(shù)后2－4周內(nèi)進(jìn)行，一般為2－6周期，化療方案同前。誘導(dǎo)化療（新輔助化療）：不可手術(shù)切除的NSCLC（Ⅲ期），給予化療－縮小原發(fā)灶，消滅微轉(zhuǎn)移，有利于手術(shù)和放療。2－3周期為宜，同時給予支持治療。,手術(shù)治療：是NSCLC的主要治療手段，但能適合手術(shù)的僅20－30％，指征：無明顯胸內(nèi)器

17、官侵犯及遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移的Ⅰ、Ⅱ期患者，部分Ⅲ期估計(jì)可能全部切除者，或誘導(dǎo)化療后有指征者。影響治療成敗的關(guān)鍵：1.NSCLC存在微轉(zhuǎn)移灶，遠(yuǎn)道轉(zhuǎn)移常發(fā)生在6個月－2年，手術(shù)后化療。2.手術(shù)方式是影響預(yù)后的關(guān)鍵。,手術(shù)規(guī)范：手術(shù)動作要輕柔，勿擠壓，以葉切為主；打開縱隔，沿站取出肉眼可見淋巴結(jié)。放射治療：是NSCLC另一重要的局部治療手段，化療＋放療可增加療效。生物治療：適用于－NSCLC治療結(jié)束后無病期，時間6個月－2年。,由于80％的

18、患者確診時已屬晚期而失去手術(shù)機(jī)會。所以化療在NSCLC的治療中是無可取代的，但多藥耐藥的出現(xiàn)令人沮喪，以致目前NSCLC的聯(lián)合化療有效率僅14－40％。腫瘤對化療的先天耐藥及獲得性耐藥仍是導(dǎo)致化療失敗的重要原因。所以研究和攻克多藥耐藥成為腫瘤工作者尤其是化療工作者的首要任務(wù)。,NSCLC與SCLC的耐藥機(jī)制有差異，且化療藥物又分為MDR類（ADM、VP-16、VDS等）和非MDR類（DDP、Taxol），肺癌對不同藥物的敏感性又不一致，

19、故其耐藥機(jī)制較復(fù)雜。以下是近幾年來的研究進(jìn)展。,（1）、多藥耐藥基因及編碼的P-糖蛋白 多藥耐藥基因（MDR1）編碼一種分子量為170KDa的P-糖蛋白，該蛋白位于胞膜上，通過將化療藥物排出胞外而導(dǎo)致耐藥發(fā)生。目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為MDR1與NSCLC耐藥有關(guān)。,（2）、多藥耐藥相關(guān)蛋白基因（MRP）及其編碼的多藥耐藥相關(guān)蛋白 MRP編碼一種分子量為190KDa的ATP結(jié)合盒式載體蛋白，該蛋白也位于胞膜上，功能尚不清楚，但研究

20、發(fā)現(xiàn)腫瘤（包括肺癌）MRP基因表達(dá)增高與細(xì)胞對ADM、VP-16、VDS藥物的敏感性降低明顯相關(guān)。,（3）、肺耐藥蛋白基因（LRP）及其編碼的肺耐藥蛋白 LRP編碼一種分子量為110KDa的穹隆蛋白，該蛋白通過調(diào)節(jié)囊泡和核質(zhì)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)，將化療藥物儲存于囊泡，從而導(dǎo)致耐藥發(fā)生（ADM、VP-16、VDS、DDP）。,（4）、拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ含量及活性的改變 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ（TOPⅡ）是真核細(xì)胞生存必不可少的核酶?？沽鏊幬锟纱?/p>

21、進(jìn)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ介導(dǎo)的DNA斷裂，并進(jìn)一步激活致死性蛋白酶的表達(dá)。如果拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ減少則使抗瘤藥失去靶點(diǎn)而出現(xiàn)耐藥。,（5）、谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶π（GSH）及金屬硫蛋白（MT） 谷胱苷肽S轉(zhuǎn)移酶π（GSH）廣泛存在于動植物細(xì)胞中，分為α、μ、π三類，對生物細(xì)胞起保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)該酶增高與NSCLC及SCLC耐藥密切相關(guān)，主要為DDP耐藥。,金屬硫蛋白（Metallothionein MT）是真核細(xì)胞內(nèi)主要的蛋白肽，存在于正常和惡性

22、細(xì)胞的胞液與胞核中，可與一系列重金屬結(jié)合并在重金屬的解毒和維持胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定方面起重要作用，某些化療藥物可誘導(dǎo)其合成，而MT可保護(hù)細(xì)胞對抗與DNA結(jié)合的藥物的損傷。,目前對泰素的耐藥機(jī)制也正在研究中，并取得了一定的進(jìn)展。 解決的辦法：拮抗劑的應(yīng)用，北京醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院采用異搏定360mg/d、三苯氧胺60-120mg/d治療81例難治性NSCLC，結(jié)果療效明顯提高；多藥耐藥的基因治療及藥物敏感基因治療正在研究中。有望在不久的將來