大腸癌治療—從外科走向規(guī)范化多學科綜合治療

1、大腸癌治療—從外科走向規(guī)范化多學科綜合治療,復旦大學 腫瘤醫(yī)院 蔡三軍 2010-5,一、腸癌防治 任重道遠,全球大腸癌發(fā)病狀況,全球2002年結(jié)直腸癌 發(fā)病 102.3萬 死亡 52.9萬 現(xiàn)患 280 萬 死亡/

2、發(fā)病比： 51.8%發(fā)病排位：肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌死亡排位：肺癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌,WHO 2002統(tǒng)計資料,美國大腸癌發(fā)病狀況,美國2008年： 新發(fā)病例 148,810 死亡病例 49,960 常見腫瘤第三位 腫瘤致死第三位 死亡/發(fā)病比 33.6%,資料來源：Jemal. CA Cancer J Cl

3、in. 2008;58:71.,診斷分期,局部侵犯,中國大腸癌發(fā)病狀況,中國結(jié)直腸癌發(fā)病率僅次于肺、胃、肝癌位于第四位 死亡率僅次于肺、肝，胃癌位于第四位結(jié)直腸死亡/發(fā)病比 57.5%每年近10萬患者死于結(jié)直腸癌，且死亡人數(shù)正逐年增加,,,萬（人數(shù)）,年份,每年 10 萬以上患者死于結(jié)直腸癌,* 楊玲等. 中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2005；22（4）：218-231,,上海市惡性腫瘤報告（2006）

4、,2006年全市惡性腫瘤發(fā)病例數(shù)47770例 全市惡性腫瘤發(fā)病率350.47/10萬結(jié)直腸癌男性3231例，第三位，結(jié)直腸癌女性2894位，第二位全市結(jié)直腸癌6125例，列第二位(12.8%),上海CDC：2008上海市惡性腫瘤報告,上海市結(jié)直腸癌發(fā)病率（2006）,男性粗發(fā)病率47.21/10萬女性粗發(fā)病率42.64/10萬0－74歲男性累積發(fā)病率3.05％ (期望壽命79.6歲）0－74歲女性累積

5、發(fā)病率2.35% （期望壽命83.4歲）,上海市常見惡性腫瘤死亡/發(fā)病比率,———————————————————————— 瘤別 男性比率 女性比率————————————————————————肺癌 0.93 0.88肝癌

6、 0.91 0.92食道癌 0.90 0.85胃癌 0.75 0.72結(jié)直腸癌 0.49

7、 0.49乳腺癌 0.25___________________________________________,二、腸癌診治 差距明顯,,美國和西歐大腸癌發(fā)病分期2003 (n≈300,000),Stage I24%,Stage II26%,Stage III29%,Stage IV22%

8、,上海大腸癌確診時Ⅰ期病例（％）,上海市 CDC 2008,中美大腸癌的治療差距（1）,患者診斷病期差距 國外期腸癌的比例25％ 左右 國內(nèi)期腸癌一般小于10％ 一期腸癌五年生存率為93－95％ 早期腫瘤診斷率較低的原因： 患者因素－普查、篩查、及時就診 醫(yī)生因素－腫瘤意識、知識更新 醫(yī)療條件－設備

9、、經(jīng)濟狀態(tài),美國不同治療分期死亡率,,,,,,上海市大腸癌生存分析 2002,上海CDC 2008,中美大腸癌的治療差距（2）,治療方法和手段差距： 手術(shù)治療（規(guī)范度） 輔助治療 （應用率、規(guī)范度） 姑息化療 （應用率、規(guī)范度） 綜合治療 （應用、規(guī)范） 醫(yī)生差距：知識理念、知識更新、專業(yè)化 患者差距：理解力、經(jīng)濟承受力 醫(yī)療條件：放療設備、昂貴

10、醫(yī)藥、基本醫(yī)療,中美大腸癌的治療差距（3）,規(guī)范治療---歷史的、基礎的綜合治療---現(xiàn)實的、差距明顯個體化治療---發(fā)展中、未來的,三、外科治療 獨領風騷 ( 1826 - 1990 ),,大腸癌外科發(fā)展史,Littre 1710 第一次腸造瘺術(shù)Lisfranc 1826 第一次成功切除直腸Reydard 183

11、3 第一次執(zhí)行乙結(jié)腸切除Amussat 1839 常規(guī)進行結(jié)腸造瘺術(shù)Czerny 1884 經(jīng)腹會陰直腸腫瘤切除Miles 1908 規(guī)范經(jīng)腹會陰切除Hartmann 1923 Hartmann術(shù)Babcock 1932

12、 直腸經(jīng)腹肛管拖出術(shù)Dixon 1939 直腸前切除,80年代結(jié)腸癌手術(shù)療效,80年代直腸癌手術(shù)療效,復旦腫瘤醫(yī)院直腸癌療效回顧對照,1985-2005 1956-1985 直腸癌（AR） 直腸癌（AR+APR） 84

13、4 （859）I期： 94.25 93.99 （ +0.26）II期： 84.46 70.61 （+13.83）III期： 62.90 4

14、3.38 （+19.52）五 年 生 存 75.60 66.60 （ +9.00）,腫瘤外科治療仍在發(fā)展,外科發(fā)展： 新概念：TME、CRM、 新技術(shù)：超聲刀、Ligsure、吻合器 新方法：腹腔鏡手術(shù)、內(nèi)鏡切除、TEM 新認識： DM、肝、肺轉(zhuǎn)移切除主要價值： 減少創(chuàng)傷，改善生活質(zhì)量、提高手術(shù)安全性

15、 注意：上述改變多數(shù)未改變治療生存結(jié)果,國內(nèi)外研究資料的啟示,外科仍然是最重要的腫瘤手段外科切除的技術(shù)和規(guī)范是療效的基礎外科的技術(shù)仍然在發(fā)展外科進一步改善生存非常困難進一步提高生存主要靠綜合治療,四、多學科治療 勢在必行(1990- ),,2007 惡性腫瘤治愈方式,60% are cured by surgery alone10% are cured by radiotherapy alone

16、4% are cured by chemotherapy alone26% are cured by the combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy,英國惡性腫瘤處理 The Law says 2007,All patients with possible cancer MUST be seen by a specialist within

17、 2 weeks of presentation to their family doctor (General Practitioner)All diagnostic investigations MUST be completed with 4 weeksAll patients with a confirmed diagnosis of cancer MUST be discussed by the appropriate

18、 Multi-Disciplinary Team before treatment commencesTreatment MUST commence within 31 days of the confirmed diagnosis of cancer,治療方案設計-無論怎樣強調(diào)也不過分,循證醫(yī)學依據(jù)為基礎的臨床研究,腫瘤狀況：定位、定性、定量、定期,全身狀況：年齡、重要器官功能、組 織結(jié)構(gòu)及變異,醫(yī)院設備、條件,醫(yī)務人

19、員知識及技術(shù)能力,患者的要求及理解力,家屬的要求及承受力,費用／效益分析,社會經(jīng)濟價值，損失的生命年,個體化治療融入在基于循證依據(jù)的規(guī)范治療中療效及治療成本的衛(wèi)生經(jīng)濟學評估植根于治療的總成本,,,,,在醫(yī)療行為的社會輿論及法律環(huán)境背景下,多學科綜合治療,綜合治療是根據(jù)患者的身心狀態(tài)、腫瘤的具體部位、病理類型、侵犯范圍（病期）和發(fā)展趨勢，結(jié)合細胞、分子生物學改變，有計劃的、合理的應用現(xiàn)有的多學科治療手段，以最適當?shù)慕?jīng)濟費用取得最好的治療

20、效果，同時最大限度的改善患者的生活質(zhì)量和生存時間。,大腸癌綜合治療的幾種模式,傳統(tǒng)模式： 手術(shù)治療手術(shù)治療－輔助化療（結(jié)腸癌）手術(shù)－放化療（直腸癌）放化療－手術(shù)－化療（直腸癌）化療－手術(shù)治療－化療（腸癌肝轉(zhuǎn)移）手術(shù)＋化療 ＋生物基因治療（晚期腸癌）,結(jié)腸癌的輔助化療外科+內(nèi)科,,規(guī)范的大腸癌的輔助治療選擇,結(jié)腸癌的輔助治療 結(jié)腸癌的輔助化療 結(jié)腸癌的新輔助化療？

21、 結(jié)腸癌的輔助放化療？直腸癌輔助治療 12CM以上直腸癌－輔助化療 12CM以下直腸癌－輔助治療 新輔助放化療 輔助放化療腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息性化療—切除？

22、 新輔助化療—切除—輔助化療？,Ⅰ期結(jié)腸癌的輔助化療,鑒于： Ⅰ期結(jié)腸癌的90－95％的5年生存率， 化療所獲的生存率改善極小 化療副作用以及費用 一期結(jié)腸癌的術(shù)后輔助化療是不必要的,II期患者輔助治療：反對意見,INT-00351IMPACT B22 ASCO meta-analysis3,1. Moertel CG et al.

23、J Clin Oncol 1995;13:2936–432. IMPACT B2 Investigators. J Clin Oncol 1999;17:1356–633. Benson et al. J Clin Oncol 2004;22:3408–19,II期結(jié)腸癌輔助治療: 研究數(shù)據(jù),*OS; ?high-risk patients,III期腸癌的輔助化療,期別 例數(shù)

24、 5年生存率————————————————————————單純外科 20110 50%————————————————————————外科+輔助化療 12505 70%———————————————————————— Greene F

25、. Ann Surg Assoc.Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療得到國際公認,1.00.80.60.40.20.0,Stage II,Stage III,Follow-up (years),Surgery alone: 66.8%,Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%,,,Surgery alone: 42.7%,Surgery + FU-based chemotherapy: 53.

26、0%,,,012345678,1.00.80.60.40.20.0,Sargent et al. JCO 2009,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?=5.4%p=0.026,,012345678,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,?=10.3%p<0.0001,,,,8-year OS,8-year OS,輔助治療的生存優(yōu)勢: 20,898 例病患的證據(jù),輔助化療方案,

27、90年代 ------5FU/CF金標準X-act研究 ------希羅達 >5FU/CFMosaic研究 ------Folfox > 5FU/CFNo16968研究------Xelox > 5FU/CF,NCCN指南輔助化療推薦,Ⅱ期 T3N0M0 （低危） 5FU/CF 希樂達單藥

28、 臨床試驗 或觀察Ⅱ期T3N0M0（高危） +T4N0M0 5FU/CF 希樂達單藥 mFOLFOX 臨床試驗 或觀察Ⅲ期 5FU/CF 希樂達單藥

29、 mFOLFOX,直腸癌的輔助治療輔助化療新輔助放化療輔助放化療,,直腸癌的輔助化療,12CM以上的直腸癌輔助治療同結(jié)腸癌的輔助化療,直腸癌的輔助放化療,NCCTG 79-47-51比較術(shù)后放療（45Gy-50.4Gy）與術(shù)后放化療（放療聯(lián)合5-Fu+MeCCNU）的療效. 研究進一步證實了GITSG的結(jié)果： 放化療聯(lián)合較單純放療 明顯提高了無病生存率（58%與3

30、8%， p=0.0016） 明顯提高了局控率（86%與75%，p=0.036）。,輔助放化療的預后,直腸癌的輔助放化療,美國國立癌癥中心（NCI）1990年治療會議達成的共識是，T3和/或N1-2患者，術(shù)后標準的輔助治療是放化療的綜合治療NCCN指南指出：12CM以下直腸癌T3、4N+患者需要術(shù)后輔助放化療+化療（半年）,術(shù)前放療的療效(80s),多項大宗研究： 8項認為顯著降低復發(fā)率

31、 2項降低復發(fā)，顯著提高生存率,術(shù)前放療的療效,Camma的14項術(shù)前放療薈萃分析:術(shù)前放療顯著降低局部復發(fā)率 OR=0.49; CI 0.38-0.62;P<0.001顯著降低總死亡率 OR=0.84；CI 0.72-0.98；P<0.03 顯著降低癌癥相關(guān)死亡率

32、 OR=0.71; CI;0.61-0.82; P<0.001,CAO/ARO/AIO 94(德國研究),50.4 Gy CI 5-Fu Surg 5-Fu x 4T3 50.4 Gy Surg CI 5-Fu 5-Fu x

33、4,,,,,,,NEJM，351：1731-1740，2004,CAO/ARO/AIO 94 (德國研究),新輔助放化療治療結(jié)果,Lisa M ASCO 2005,直腸癌的新輔助放化療,12CM以下的直腸癌 新輔助放化療是T3、4，N+ 直腸癌治療的金標準,肛管鱗癌的治療放化療+外科,,肛管癌的外科治療,1980年以前：局部切除直腸癌根治術(shù)+腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)是肛管鱗癌的標準治療

34、 5年生存率20-70% 局部復發(fā)率50-70%,肛管癌的放化療治療,1980年后：放射治療+5FU/MMC放射治療+5FU/DDP無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 -5yrs 85%伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-5yrs 58%外科治療：放化療后的局部切除 放化療失敗后的挽救性切除,大腸癌肝、肺轉(zhuǎn)移的治療外科+化療腫瘤外科+肝外科+化療科腫瘤外科+胸外科+化療科,,

35、歐洲結(jié)直腸治療組建議：結(jié)直腸患者新疾病分期系統(tǒng)提案,M0 - 沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶M1a-轉(zhuǎn)移灶可切除患者（不考慮部位）M1b-轉(zhuǎn)移灶可能被切除（化療后可能）M1c-轉(zhuǎn)移灶不大可能被切除（基本不可能）,可切除的,邊緣可切除的,數(shù)目,Size,不可切除的,手術(shù),化療 + 手術(shù),化療 …,如何增加肝轉(zhuǎn)移治愈性切除的可能性?,經(jīng)典切除： <10%?改變切除觀點: 增加切除10

36、%？新輔助化療后切除： 增加切除10-15%？新輔助化+靶像： 增加切除5%？大腸癌肝轉(zhuǎn)移手術(shù)切除率從 10-％增加到 30-40%？， 治愈率從 3％上升到 ＞10％？,,肝轉(zhuǎn)移治療現(xiàn)狀及展望,,Triplet therapyDoublet + biologic?,大腸癌肝轉(zhuǎn)移治療原則,能切除的積極切除切除后如肝內(nèi)復發(fā),可切除的爭取再切除

37、不能切除的爭取化療后切除潛在可切除者爭取最積極新輔助化療化療至腫瘤可切除時就切除,大腸癌肺轉(zhuǎn)移,直腸癌肺轉(zhuǎn)移占復發(fā)轉(zhuǎn)移患者33%大腸癌肺轉(zhuǎn)移治療原則同肝轉(zhuǎn)移肺轉(zhuǎn)移切除后的5年生存率20-40%,晚期大腸癌的治療化療+靶像治療,,晚期大腸癌的內(nèi)科治療,治療/藥物 中位生存---------------------------------------------

38、-----------------最佳支持治療 6月5FU/CF 12月希樂達 12月FOLFOX

39、 16-18月FOLFIRI 16-18月FOLFOX-FOLFIRI (續(xù)貫) 20月FOLFOX/FOLFIRI+西妥昔單抗 24-30月FOLFOX/FOLFIRI +貝伐單抗 24-30月,大腸癌多學科綜合治療,多學科發(fā)展

40、 多學科恰當結(jié)合 意識認識 多學科 組織結(jié)構(gòu) 多學科 程序保證 多學科,多學科隊伍的組成,,,,,,,,放療科,大腸外科,化療科,病理科,內(nèi)鏡中心,放射診斷,,,,,,,,,,,多學科綜合治療,,超聲科,,,核醫(yī)學科,,,,大腸癌多學科協(xié)作組相關(guān)制度,,大腸癌?？崎T診疑難病例討論（每周1次）學術(shù)講座（每周1

41、次）大腸癌研究工作會議（每月1次）大腸癌中心學術(shù)會議（每3月1次）多學科討論網(wǎng)絡系統(tǒng)大腸癌網(wǎng)站：SHCRC制定和修訂醫(yī)院大腸癌多學科診治指南,五、綜合治療 需要規(guī)范,,在綜合多種因素情況下，基于循證醫(yī)學的 治療 原則，各相關(guān) 科室醫(yī)師通力協(xié)作，病人及家屬的配合下，規(guī)范設計治療方案、規(guī)范 執(zhí)行 方案，包括預防、診斷、治療、規(guī)范隨訪的全過程，以達到治療的最佳效果。,規(guī)范化診斷治療,規(guī)范化治療方案設計,治療計劃設計規(guī)范化（多學科

42、討論）規(guī)范化治療方案的現(xiàn)實標準是參考治療指南治療指南是專家經(jīng)驗和循證醫(yī)學的結(jié)晶治療指南是不斷修正的各大腫瘤中心均有治療指南世界較著名治療指南是：NCCN指南NCCN已經(jīng)有了結(jié)直腸癌中國版方案的設計受醫(yī)生水平、醫(yī)療條件、經(jīng)濟條件影響,術(shù)前診斷分期規(guī)范,全大腸纖維腸鏡檢查病理檢查腹部、胸部、盆腔CT檢查CEA、CA199檢查直腸癌超聲內(nèi)鏡、MRI分期PET檢查（可切除轉(zhuǎn)移或VIP）,術(shù)后病理分期規(guī)范,細胞類型、分

43、化程度TNM情況臨床分期腫瘤的上切緣、下切緣、環(huán)形切緣血管、淋巴管侵犯、神經(jīng)侵犯淋巴結(jié)檢測情況（陽性數(shù)/檢測數(shù)）全面正確地診斷是治療方案設計的基礎,治療方案執(zhí)行的規(guī)范化,外科治療術(shù)前-術(shù)中-術(shù)后 術(shù)前準備-術(shù)中-消毒-鋪巾-切口選擇-探察（次序-內(nèi)容）-手術(shù)程序-切除規(guī)范（切除范圍-清掃范圍）-無瘤操作-腹腔化療-關(guān)腹-術(shù)后處理輔助化療 適應癥-化療方案-劑量強度-治療療程-劑量調(diào)整-方案調(diào)整執(zhí)行的規(guī)范

44、化更主要的，好的方案需要正確的執(zhí)行,GICC希羅達患者TNM分期,患者比例 %,單位：mg/日,GICC 患者用藥劑量情況分析,,規(guī)范治療背景下樂沙定®循證醫(yī)學證據(jù) 足劑量足療程治療,,新輔助,輔助化療,一線、二線化療,治療周期：標準12個周期，6個月,打打停停、維持治療,1,2,3,4,,,,結(jié)直腸癌疾病進程,,1,2,3,4,,治療標準及現(xiàn)狀市場調(diào)查研究,

45、以輔助化療為例：NCCN指南1類推薦的FOLFOX方案，其支持性臨床MOSAIC研究中，中位化療12個周期，74.7%患者完成全部12周期FOLFOX治療。治療周期的不足，將影響化療效果。,治療2～4個周期,8,9,10,11,12,,,5,6,7,5,6,規(guī)范化重點,大腸癌術(shù)前診斷直腸術(shù)前分期<10%手術(shù)切除的規(guī)范性和無瘤操作(?)直腸新輔助放化療<5%直腸輔助放化療<20%輔助化療規(guī)范性(?<50%

46、),六、個體化 更高的標準,,腫瘤的個體化治療,個體化治療是根據(jù)患者個人的上述各方面情況，而設計的治療方案，它具有量體裁衣的優(yōu)點，最大化的適應該患者的情況，是腫瘤治療的發(fā)展方向。,腫瘤的個體化治療,機體的個體化 機體狀態(tài) 機體基因表達譜腫瘤的個體化 腫瘤狀態(tài)