血友病基礎教程

1、血 友 病 Hemophilia,定義,血友?。╤emophilia）是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，包括： ① 血友病甲，即第八凝血因子Ⅷ （又稱抗血友病球蛋白，AHG）缺乏癥； ② 血友病乙，即凝血因子Ⅸ （又稱血漿凝血活酶成分）缺乏癥； ③ 血友病丙，即凝血因子Ⅺ （又稱血漿凝血活酶前質，PTA）缺乏癥。以血友病甲較為常見，血友病乙次之，血友病丙罕見。共同特點：終生在輕微損傷后發(fā)生長時間出血。,病因及

2、發(fā)病機制,血友病甲和乙 為Ⅹ-連鎖隱性遺傳，由女性傳遞、男性發(fā)病。 血友病丙 為常染色體不完全性隱性遺傳，男女均可發(fā)病或傳遞疾病。,1、甲型血友病,臨床上最重要的遺傳性出血性疾病由凝血因子Ⅷ缺乏引起；FⅧ是絲氨酸蛋白酶FⅨ的一種非酶的輔助因子。 遺傳方式：X連鎖隱性遺傳病。,1） 發(fā)病率：1/10 000~1/50 00（男性，致死性的X 連鎖隱性遺傳病的男性中1/3是新的突變）；致病基因頻率：（q）1/5000；男性發(fā)

3、病率：1/5 000；女性雜合子攜帶者：1/2500？；女性發(fā)病率：1/25 000 000（1/5000x1/5000，q2）。,基因定位,Ⅷ Gene：定位于Xq28，26個外顯子，全長186kb，占X染色體的0.1%。 Ⅷ Gene 突變：FⅧ有78種大缺失，223種點突變或小插入或缺失，導致截斷的蛋白及其功能的喪失。約1/3FⅧ的點突變發(fā)生在CpG雙核苷酸。,凝血機制 缺乏FⅧ或FⅨ都會引起FⅩ活化減少，繼發(fā)凝塊形成缺陷，

4、從而出現(xiàn)血友病表現(xiàn)。（ FⅧ是絲氨酸蛋白酶FⅨ的一種非酶的輔助因子）,,外原性途徑 內(nèi)原性途徑 Ⅻ

5、 Ⅻa Ⅺ 組織因子 Ⅹ

6、 Ⅺa Ⅸ Ⅸa Ⅷ

7、 Ⅷa Ⅶa

8、 Ⅹa Ⅴ 凝血酶原復合體 Ⅴa 凝血酶原 凝血酶 纖維蛋白凝塊 纖維蛋白原,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血過程的第一階段中的凝血 活酶生成減少，引起血液凝固障礙，導致出血傾向。 因子 Ⅷ 是血漿中的一種球蛋白，它與von Willebrand Factor（vWF）以非共價形式結合成復合物存在于血漿中。 因子Ⅸ 是一種由肝臟合成的糖蛋白，在其合成過程中需要維生素K的參與。 因子Ⅺ 肝內(nèi)合成，在體外儲存時其活性穩(wěn)定，故給

10、本病患者輸適量儲存血漿即可補充因子Ⅺ。,2 乙型血友病,癥狀：與甲型血友病相似遺傳方式：X連鎖隱性遺傳病。發(fā)病率：甲型血友病的1/10 Ⅸ 缺乏所致Ⅸ 基因 : X 染色體，與Ⅷ 基因相距約 10cM，長 34 kb, 8 Exons, 編碼415 aa突變: 多種類型突變 點突變可發(fā)生于整個編碼序列，1/3 發(fā)生與 CpG 雙核苷酸。,3、丙型血友病,癥狀：比甲、乙型血友病癥狀輕遺傳方式：常染色體隱性遺傳。發(fā)病率：甲型

11、血友病的1/50 　 Ⅺ因子缺乏所致Ⅺ基因 : 定位于4號染色體（4q32），長 23 kb，15 Exons, 14 Intron。Ⅺ因子為Ⅸ因子激活所必需，故本病發(fā)病環(huán)節(jié)仍在凝血的第一階段，影響凝血活酶的形成。,臨床表現(xiàn),出血癥狀是本組疾病的主要表現(xiàn)，終身于輕微損傷或小手術后有長時間出血的傾向，但血友病丙的出血癥狀一般較輕。 1.皮膚、粘膜出血 由于皮下組織、口腔、齒齦粘膜易于受傷，為出血好發(fā)部位。幼兒亦常

12、見于頭部碰撞后出血和血腫。 2.關節(jié)積血 是血友病最常見的臨床表現(xiàn)之一，多見于膝關節(jié)，其次為踝、髖、肘、肩關節(jié)等處。 3.肌肉出血和血腫 4.創(chuàng)傷或手術后出血 5.其他部位的出血,此外，血腫壓迫神經(jīng)可導致受壓神經(jīng)支配區(qū)域感覺障礙和肌肉萎縮；口咽或頸部血腫可引起上呼吸道梗阻，導致呼吸困難，甚至窒息死亡；局部血管受壓可引起組織壞死。血友病乙的出血癥狀與血友病甲相似，絕大多數(shù)患者為輕型。因此，本病的出血癥狀大多較輕。血

13、友病丙較為少見，雜合子患兒無出血癥狀，只有純合子者才有出血傾向。,實驗室檢查,1.血友病甲、乙和丙實驗室檢查的共同特點是： ①凝血時間延長（輕型者正常）； ②凝血酶原消耗不良； ③活化部分凝血活酶時間延長； ④凝血活酶生成試驗異常。出血時間、凝血酶原時間和血小板 正常。,2.當凝血酶原消耗試驗和凝血活酶生成試驗異常時，為了進一步鑒別三種血友病，可作糾正試驗。 血友病甲、乙、丙糾正試驗 患者血漿

14、加入 血友病甲 血友病乙 血友病丙 正常血漿 糾正 糾正 糾正 正常血清 不能糾正 糾正 糾正 經(jīng)硫酸鋇吸附正常人血漿 糾正 不能糾正 糾正,,,,測定因子Ⅷ ：C、因子Ⅸ：C的活性，對血

15、友病甲或血友病乙有確診意義。根據(jù)其活性水平的高低，將血友病甲或血友病乙分為重型（5%～25%）及亞臨床型（>25%～45%） 4種臨床類型。3.基因診斷 利用分子生物學技術，發(fā)現(xiàn)血友病患者基因突變位點和形式，并可于產(chǎn)前進行胎兒基因診斷。,診斷和鑒別診斷,根據(jù)病史、出血癥狀和家族史，即可考慮為血友病，進一步確診須作有關實驗室檢查。血友病須與血管性血友病鑒別，后者出血時間延長、阿司匹林耐量試驗陽性、血小板粘附率降低、血小板對

16、瑞斯托霉素無凝集反應、血漿Ⅷ ：C減少或正常、血漿vWF減少或缺乏。,治 療,1.預防出血 自由養(yǎng)成安靜生活習慣，以減少和避免外傷出血，盡可能避免肌肉注射。2.局部止血 對表面創(chuàng)傷、鼻或口腔出血可局部壓迫止血，或用纖維蛋白泡沫、明膠海綿沾組織凝血活酶或凝血酶敷于傷口處。早期關節(jié)出血者，宜臥床休息，并用夾板固定肢體，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用彈力繃帶纏扎。關節(jié)出血停止、腫痛消失時，可作適當體療，以防止關節(jié)畸形。嚴重關節(jié)

17、畸形可用手術矯形治療。,3.替代療法 目的是將患者所缺乏的因子提高到止血水平。 因子Ⅷ 和因子Ⅸ制劑 冷沉淀物 凝血酶原復合物 輸血漿或新鮮全血,約15%血友病甲患者經(jīng)反復因子Ⅷ 替代治療后，出現(xiàn)抗因子Ⅷ抗體。這種患者治療方法是： ①增加因子Ⅷ 劑量達原劑量一倍以上； ②活化因子Ⅶ （Ⅶ a）或活化凝血酶原復合物； ③大劑量丙種蛋白靜脈輸注； ④免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺； ⑤用鏈球菌蛋白A

18、吸附抗體。,4.藥物治療 ⑴ 1-脫氧-8-精氨酸加壓素（DDAVP） ⑵ 性激素5.基因治療 正在進行動物實驗和臨床前期驗證。,預 防,根據(jù)本組疾病的遺傳方式，應對患者家族成員進行篩查，以確定可能的其他患者攜帶者，通過遺傳咨詢，使他們了解遺傳規(guī)律。運用現(xiàn)代診斷技術對家族中的孕婦進行基因分析和產(chǎn)前診斷，如確定胎兒為血友病，可及時終止妊娠。,在醫(yī)生指導下，對血友病患兒進行有計劃的家庭治療非常重要，尤其適合我