血友病2016

1、血友病的診斷與治療,,,慨述臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查診斷與分型治療和管理,概述,血友病是一種X染色體連鎖 隱性遺傳性 疾病， 也是一種出血性疾病。 X染色體長(zhǎng)臂末端的凝血基因缺陷、缺失、 重排及點(diǎn)突變等 是體內(nèi)凝血因子Ⅷ或凝血因子Ⅸ部分 或全部缺乏 自幼起病， 幾乎所有病人為男孩，女孩極少 。 血友病A（F Ⅷ缺乏） ∶血友病B （ FⅨ

2、缺乏 ）為 85% ∶15%,概述,創(chuàng)傷后或自發(fā)的出血，出血后的 凝血 過(guò)程慢或出血不 止，伴隨終生，造成 終生殘疾或死亡。 患病率為5-10/10萬(wàn)人口 ， 無(wú)種族地域差異。我國(guó)診治現(xiàn)狀很差： 缺乏診斷，誤診漏診率高；缺乏正規(guī)治療，人均使用八因子處于全球很低水平（0.03%），關(guān)節(jié)致殘率77.7%；血漿替代治療易傳播疾病，負(fù)擔(dān)加重；疾病遺傳咨詢(xún)?nèi)笔?，后代受苦受累，家庭不和諧。 預(yù)防治療人數(shù)＜10%

3、。,主要表現(xiàn)為全身各部位均可發(fā)生出血關(guān)節(jié)最為常見(jiàn)，肌肉出血次之，內(nèi)臟出血少見(jiàn)，但病情常較重為延遲、持續(xù)而緩慢的滲血 出血發(fā)作是間隙性的，數(shù)周、數(shù)月，甚至多年未發(fā)生嚴(yán)重出血并不少見(jiàn)出血癥狀的輕重與發(fā)病的早晚與凝血 因子活性水平有關(guān) 出血,臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn),顱內(nèi)出血可突然死亡，嚴(yán)重出血發(fā)生失血性休克致死。 首次出血常為嬰兒學(xué)步前皮膚及軟組織瘀斑、皮下血腫；走路后出現(xiàn)關(guān)節(jié)及肌肉出血。反復(fù)關(guān)節(jié)出血及無(wú)合

4、適治療可逐漸形成血友病性關(guān)節(jié)病，肢體殘疾，生活質(zhì)量下降，甚至無(wú)法獲得教育及生活不能自理生活。治療相關(guān)并發(fā)癥如血制品相關(guān)感染性疾病,實(shí)驗(yàn)室檢查,篩選試驗(yàn) ：內(nèi)源途徑凝血試驗(yàn)（APTT）、外源途徑凝血 試驗(yàn) （PT）、纖維蛋白原（Fg）或凝血酶時(shí)間（TT）、出血時(shí)間、血小板計(jì)數(shù)、血小板凝聚試驗(yàn)等，除APTT異常外，其余均正常。,,實(shí)驗(yàn)室檢查,確診試驗(yàn)：因子Ⅷ活性（F Ⅷ ∶C）測(cè)定和因子Ⅸ活性

5、 (F Ⅸ ∶C）測(cè)定可以確診血友病A和血友病B， 可進(jìn)行血友病分型 。 因子活性水平有助于病情評(píng)估和確定治療方案,,實(shí)驗(yàn)室檢查,基因診斷： 主要用于攜帶者檢測(cè)和產(chǎn)前診斷，可避免血友 病胎 兒的出生。 獲

6、取胎兒NDA，通過(guò)DNA基因型和遺傳表型確 定胎兒性別，判斷血友病或攜帶者。 妊娠18-20周可在胎兒鏡下取臍靜脈血，測(cè)定F Ⅷ ∶C 等。,實(shí)驗(yàn)室檢查,抑制物篩查 長(zhǎng)期使用凝血因子可能會(huì)產(chǎn)生抑制物 抑制物是一種抗體，作用于相應(yīng)的凝血因子，活性減低 臨床上采用以往所用劑量凝血因子替代治療時(shí)，出血仍 不能控制，要考慮是否存在抑制

7、物？ 抑制物篩查一般半年1次檢測(cè)，圍手術(shù)前。 抑制物滴度測(cè)定 2001年國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)規(guī)定以5BU為界， 若抑制物滴度﹥5BU/ML，則為高滴度抑制物；若抑制物滴度≤ 5BU/ML，則為低滴度抑制物。,,內(nèi)臟、顱內(nèi)出血及關(guān)節(jié)病變畸形等： CT、X-RAY、MRI及B超等,診 斷,病史 男孩 自幼易皮膚瘀斑、自發(fā)出血、

8、 外傷或手術(shù)后過(guò)度出血、家族史臨床表現(xiàn) 關(guān)節(jié)、肌肉等部位出血初步篩查試驗(yàn) APTT延長(zhǎng)、PT正常、血小板計(jì)數(shù)正常確診試驗(yàn) 測(cè)定因子Ⅷ或Ⅸ活性水平,,血友病A/B臨床分型（表1）,因子活性水平 臨床分型 出血癥狀 ﹥5%且≤40% 輕型

9、手術(shù)或外傷可致非正常出血 ≥1%且≤5% 中型 小手術(shù)/外傷后可有嚴(yán)重出血， 偶有自發(fā)性出血 ﹤1% 重型 肌肉或關(guān)節(jié)自發(fā)性出血，血腫,治療與管理,血友病本身不是殘疾，沒(méi)有得到充分治療可變

10、成殘疾。判斷血友病治療是否成功的重要標(biāo)志：關(guān)節(jié)是否健康。關(guān)節(jié)健康就沒(méi)有殘疾，也是治療的最終目標(biāo)。早診斷與治療，可降低致殘率，提高生活質(zhì)量。替代治療是血友病目前最有效的止血方法。緊急救治危及生命的出血，需要多學(xué)科協(xié)作。,治療與管理,治療模式的轉(zhuǎn)變 ：預(yù)防治療明顯優(yōu)于按需治療，足量預(yù)防治療追求0出血。改善我國(guó)血友病診治狀況的重點(diǎn)首先是在兒童患者。應(yīng)從娃娃抓起！血友病是終生性疾病，血友病兒童要健康成長(zhǎng)需要一個(gè)專(zhuān)業(yè)綜合管理團(tuán)隊(duì)包

11、 括血液科、康復(fù)科、外科、放射科、口腔科、心理科、 護(hù)理部及遺傳咨詢(xún)等，還需要社會(huì)的關(guān)注，好的醫(yī)保政策，充足的因子制劑保障，期待新藥的研發(fā)。,治 療,按需治療 有出血表現(xiàn)時(shí)輸入相應(yīng)的凝血因子制品 原則 早期足量足療程 制劑選擇 血友病A首選FⅧ濃縮制劑或基因重組FⅧ， 其次可以選擇冷沉淀；

12、 血友病B首選F Ⅸ濃縮制劑或基因重組F Ⅸ 或 凝血酶原復(fù)合物（PCC)； 上述制劑均無(wú)法獲得，或APTT延長(zhǎng)疑診 為血友病又無(wú)法確認(rèn)A或B時(shí)，可選擇 新

13、鮮冰凍血漿（ ≤10ml/kg . 次）。 伴隨抑制物患者，可選擇PCC或rhFⅦa。,治 療,按需治療劑量 1、計(jì)算方法 ： FⅧ首次需要量＝（需要達(dá)到的 FⅧ濃度－ 患者基礎(chǔ)的 FⅧ濃度）×體重×0.5；

14、 在首劑給予之后每8-12小時(shí)輸注首劑一半。 F Ⅸ首次需要量＝（需要達(dá)到的F Ⅸ 濃度－ 患者基礎(chǔ)的F Ⅸ濃度)×體重； 在首劑給予之后每12-24小時(shí)輸注首劑一半。,治

15、 療,2、欲達(dá)到因子水平和療程：國(guó)內(nèi)多使用下列治療（表2） 表2 血友病凝血因子制品治療的欲達(dá)到 因子水平和療程 出血程度 欲達(dá)因子水平（%） 療程（d） 極重度（顱內(nèi)出血）及大手術(shù)

16、 60-80 10-14 重度（威脅生命出血：包括消化道 40-50 7-10 出血、腹腔、咽喉、髂腰肌等）中度（關(guān)節(jié)、非危險(xiǎn)部位肌肉等出血） 30-40 5-7輕度（皮下、非

17、危險(xiǎn)部位軟組織等出血） 20-30 3-4,,治 療,急救處理 危及生命的情況：中樞神經(jīng)系統(tǒng)/頭部出血、頸部/舌或喉部出血、胃腸道出血、腹腔內(nèi)出血、髂腰肌出血、嚴(yán)重創(chuàng)傷出血等。 處理原則：維持生命體征，盡早足量替代治療。,治 療,輔助治療 RICE 在沒(méi)有因子的情況下，可部分緩解關(guān)節(jié)或肌肉急性 出血。休息（Rest）冰敷（Ice） 壓迫（

18、Compression） 抬高(Elevation）止痛藥物 ： 可選用對(duì)乙酰氨基酚和（弱、強(qiáng)）阿片類(lèi)藥物，禁用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥。 補(bǔ)充鐵劑：嬰幼兒反復(fù)出血易患IDA。物理治療和康復(fù)訓(xùn)練,治 療,預(yù)防治療: 定義 是有規(guī)律地輸入凝血因子，保證血漿中的因子 (F Ⅷ ∶C/ F Ⅸ ∶C)長(zhǎng)期維持在一定水平，從而減少反復(fù)出血、致殘，力爭(zhēng)患兒健康成長(zhǎng)。

19、 有其特殊意義： 明顯減少出血次數(shù)，尤其是威脅生命的出血事件；明顯減緩關(guān)節(jié)損害程度與進(jìn)度及改變高致殘率；明顯改善生活質(zhì)量。 文獻(xiàn)顯示，開(kāi)始預(yù)防治療年齡越早，關(guān)節(jié)功能保護(hù)得越好。,,兒童處于骨骼關(guān)節(jié)發(fā)育期易受傷害，但療效也易于體現(xiàn)。 兒童需要因子劑量相對(duì)少，社會(huì)與家庭較易承受。 青春期后骨骼成熟，出血較穩(wěn)定，兒童預(yù)

20、防治療在其人生中有事半功倍的作用。 預(yù)防治療也有其缺點(diǎn) ： 需要因子劑量及費(fèi)用增加 ，頻繁注射。,,預(yù)防治療級(jí)別,初級(jí)預(yù)防 不出血或第二次關(guān)節(jié)出血之前或2歲前即開(kāi)始實(shí)施預(yù)防治療，定期連續(xù)治療。 次級(jí)預(yù)防 2歲后開(kāi)始或第2次或更多次關(guān)節(jié)出血后或MRI等關(guān)節(jié)病變前開(kāi)始 三級(jí)預(yù)防 關(guān)節(jié)病變已形成后開(kāi)始,,預(yù)防治療 低量預(yù)防 中量預(yù)防

21、 足量預(yù)防 5-10IU/kg 15-20IU/kg 25-40IU/kg 2-3/w 2-3/w 2-3/w ≤30IU/w 45-60IU/w

22、 ≥ 75IU/w,預(yù)防治療方案,2013WFH指南推薦方案 Malm ö方案： 每次25-40IU/kg 每周3次 Utercht方案： 每次15-30IU/kg 每周3次,血友病診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2013年版） 中國(guó)血友病協(xié)作組兒童組/預(yù)防治療組試行方案： A型血友病FⅧ1

23、0IU/kg ，biw 國(guó)內(nèi)目前預(yù)防治療劑量大部分為FⅧ10IU/kg ，biw,,各血友病治療協(xié)作組： 低劑量預(yù)防治療中關(guān)節(jié)出血事件有發(fā)生 但比按需治療（年出血44次）要明顯減少。 足量預(yù)防治療追求關(guān)節(jié)0出血，隨訪(fǎng)12個(gè)月，0出血42%。 提出新的建議：足量預(yù)防治療。 20-40IU/kg，biw,,環(huán)境,獲得,生活方式,遺傳,,環(huán)境·治療方案&

24、#183;創(chuàng)傷·重復(fù)活動(dòng)·大出血·炎癥·應(yīng)激,,接受治療·診斷·護(hù)理·濃縮因子,,生活方式·藥物·依從性·社會(huì)心理因素,,遺傳·潛在的滑膜增生·疾病調(diào)節(jié)劑·炎癥·新生血管形成（C-MYC）·凋亡（MDM2）·軟骨反轉(zhuǎn)（BMP）,,精準(zhǔn)醫(yī)療,管 理

25、,理想的血友病綜合關(guān)懷狀態(tài) 血庫(kù)和濃縮因子制造商 醫(yī)學(xué)專(zhuān)家和醫(yī)療機(jī)構(gòu) 衛(wèi)生和社會(huì)福利系統(tǒng) 國(guó)家和國(guó)際血友病組織 血友病綜合關(guān)懷四者缺一不可，血友病診療中心是實(shí)現(xiàn)綜合治療的最佳平臺(tái)。,,需要醫(yī)生、相關(guān)學(xué)科及護(hù)理組成管理團(tuán)隊(duì)社會(huì)關(guān)注和政府投入企業(yè)的贊助和新藥的研發(fā)需要患者和家屬的依從,追求一個(gè)沒(méi)有出血的世界，不放棄每一個(gè)人,,病史、體檢、血常規(guī)、凝血功能、