多基因病

1、第四章 多基因遺傳病,多基因病,概念：一些常見的先天畸形和常見而病因復(fù)雜的疾病，這些疾病有多基因遺傳基礎(chǔ)，故稱為多基因病主要特點： 發(fā)病率高，一般都超過1/1000 疾病的發(fā)生都有一定的遺傳基礎(chǔ)，并常出現(xiàn)家族傾向，但不是單基因遺傳，患者同胞的發(fā)病率不遵循1/2或1/4的規(guī)律，大約僅1%-10% 疾病的發(fā)生還受環(huán)境因素的影響,,,多基因病類型,常見復(fù)雜疾病1、糖尿病 ；2、冠心??；3、精神分裂癥 ；4、原發(fā)性高血壓 ；5、哮

2、喘；6、老年性癡呆 先天性畸形1、脊柱裂；2、先天性心臟??；3、唇腭裂；4、先天性巨結(jié)腸,,第一節(jié) 多基因遺傳的特點,質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀質(zhì)量性狀（qualitative trait）一對等位基因控制相對性狀之間具有質(zhì)的差異群體中性狀變異分布不連續(xù)，可將變異個體明顯地分為2-3組，無中間類型,垂體性侏儒（左）及其正常同胞（右）的身高,第一節(jié) 多基因遺傳的特點,數(shù)量性狀（quantitative trait）遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩

3、對以上的等位基因個體之間，性狀只有量的區(qū)別，而無質(zhì)的差異群體中性狀變異連續(xù)分布（正態(tài)分布）性狀受遺傳和環(huán)境因素共同作用,,多基因表型：正常人身高分布,多基因表型：身高,多基因表型：體重,多基因表型：膚色,其它重要的多基因性狀,臨床醫(yī)學(xué)指標(biāo)血脂（HDL、LDL、TG）血糖智力,多基因假說,數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)是兩對或兩對以上的基因 這些基因都是共顯性的 這些基因?qū)Ρ硇偷淖饔幂^小，所以稱微效基因，但 有累加效應(yīng)，稱為加性基因

4、 數(shù)量性狀受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的共同影響,,數(shù)量性狀的遺傳特點,極端變異（純種）個體雜交后，子1代都是中間型，具有一定變異范圍，是環(huán)境影響 兩個中間類型子1代雜交后，子2代中大部分仍是中間類型，但是，其變異范圍比子1代的更為廣泛，有時會出現(xiàn)極端變異的個體。除去環(huán)境因素的影響外，遺傳基礎(chǔ)則起了重要作用 在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是，大多數(shù)個體接近中間類型，極端變異的個體很少,,第二節(jié)　多基因遺傳病的特征,多基因病

5、的遺傳特點 發(fā)病有家族聚集傾向，患者親屬的發(fā)病率高于群體發(fā)病率，但同胞發(fā)病率遠低于1/4；系譜分析對診斷沒有意義同一級親屬的發(fā)病風(fēng)險相同；如患者的父母、同胞和子女均為一級親屬，其發(fā)病風(fēng)險相同隨親屬級別的降低，患者親屬的發(fā)病風(fēng)險迅速降低近親結(jié)婚時，子女的發(fā)病風(fēng)險也增高，但不及常染色體隱性遺傳顯著發(fā)病率有種族差異,第二節(jié)　多基因遺傳病的特征,常見多基因遺傳病及先天畸形的發(fā)病率,第二節(jié)　多基因遺傳病的特征,一些多基因遺傳病發(fā)病率的種

6、族差異,第二節(jié)　多基因遺傳病的特征,相關(guān)概念：易患性、易感性、閾值、遺傳率易患性 (liability)：遺傳和環(huán)境因素共同作用，決定一個個體是否患某種多基因病的可能性。易患性變異像一般多基因性狀一樣，在群體中呈正態(tài)分布易感性 (susceptibility): 由遺傳基礎(chǔ)決定一個個體患病的風(fēng)險稱為易感性在一定環(huán)境條件下，易感性的高低可代表易患性的高低,,,閾值(threshold) 概念：當(dāng)一個個體的易患性高達或超過一定水平就

7、可能患病。這種由易患性決定的多基因病的發(fā)病的最低限度稱為閾值 在一定條件下，閾值代表在一定的環(huán)境條件下，發(fā)病所必需的、最低的易感基因的數(shù)量,易患性變異與發(fā)病閾值,易患性變異與群體發(fā)病率 一個個體的易患性難以測定，只能依其婚后所生子女病情況作出粗略估計 一個群體的易患性則可由該群體的發(fā)病率（即超過閾值部分）作出估計,在±3個標(biāo)準(zhǔn)差時，標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的99.74%,以外面積占0.26%，兩邊各占0.13%,在

8、7;1個標(biāo)準(zhǔn)差（0）范圍內(nèi)的面積占曲線內(nèi)總面積的68%，以外的面積的占32%，兩邊各占16%,在±2個標(biāo)準(zhǔn)差以內(nèi)面積占總面積的95.4%，標(biāo)準(zhǔn)差以外的面積占4.6%，兩邊各占2.3%,估算方法,,8070605040302010,變 員 數(shù),,平均值,,,閾值與平均值距離越近，其群體易患性的平均值越高，閾值越低，則群體發(fā)病率也越高 閾值與平均值距離越遠，其群體易患性平均值越低；閾值越高，則群體

9、發(fā)病率越低,遺傳率（heritability）：多基因遺傳病的發(fā)病受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳因素所起作用的大小稱為遺傳率。遺傳率一般用百分率（%）來表示遺傳率=100%遺傳率≥70%～80%遺傳率≤30%～40%遺傳率=0,遺傳率計算方法,h2=b/r,h2為遺傳率，b為親屬對患者的回歸系數(shù),b=（Xg-Xr）/ag,Xg：一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù) Xr；患者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)

10、 ag：一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù),（一）Falconer公式該方法：根據(jù)群體調(diào)查結(jié)果得到某疾病的群體發(fā)病率和患者親屬發(fā)病率計算疾病遺傳率。其計算公式為：,r為親緣系數(shù)，一級親屬1/2，二級親屬1/4，三級親屬1/8 例如，先天性房間隔缺損在一般群體的發(fā)病率為1/1000，在患者一級親屬的發(fā)病率為3.3%,遺傳度計算如下:根據(jù)一般群體發(fā)病率1/1000,可以由X和a值表查得:Xg=3.090, a

11、=3.367根據(jù)患者一級親屬發(fā)病率3.3/100,可查得 Xr=1.838 b=（Xg-Xr）/a =(3.090-1.838)/3.367=0.372 h2=b/r =0.372/0.5=0.744 由此得出遺傳率為74.4%,Xg、Xr和a可根據(jù)相應(yīng)群體發(fā)病率查X和a值表得知,h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)CMZ—一卵雙生子同病率； CDZ—二卵雙生子同病率例如:對狂躁抑郁型精神病的調(diào)查表明,在15對單卵

12、雙生中,共同患病的有10對;在40對雙卵雙生子中,共同患病的有2對,試問狂躁抑郁型精神病的遺傳力為多少?由此算出:一卵雙生子同病率67%,二卵雙生子同病率5% h2=(CMZ–CDZ)/(1–CDZ)=67－5/100－5= 65%*以上兩種方法僅適用于計數(shù)資料，即是否發(fā)病，沒有考慮疾病的表現(xiàn)程度,（二）Holzinger公式,遺傳度值是由特定環(huán)境下特定人群發(fā)病率求得，不宜外推到其他人群和其他環(huán)境 遺傳度是群體統(tǒng)計量，用到個人

13、毫無意義 以上算法僅適用于沒有遺傳異質(zhì)性，也沒有主基因效應(yīng)的疾病,說明：,第三節(jié)　多基因病再發(fā)風(fēng)險的估計,再發(fā)風(fēng)險與遺傳率及一般群體發(fā)病率有關(guān)再發(fā)風(fēng)險與親屬中患病人數(shù)有關(guān)再發(fā)風(fēng)險與病情嚴(yán)重程度有關(guān)再發(fā)風(fēng)險與發(fā)病率的性別差異有關(guān),第三節(jié)　多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計,再發(fā)風(fēng)險與遺傳率及一般群體發(fā)病率有關(guān) 當(dāng)群體發(fā)病率在0.1%-1%、遺傳度在70%-80%時，患者一級親屬的發(fā)病風(fēng)險（f）等于一般群體發(fā)病率（ P ）平方根例如：唇裂在我

14、國人群中的發(fā)病率約為0.17%，遺傳率為76%，再次生育風(fēng)險為4%,已知一般群體發(fā)病率和遺傳率時，可用一般群體發(fā)病率、遺傳率和患者一級親屬發(fā)病率的關(guān)系圖解直接查找,第三節(jié)　多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計,再發(fā)風(fēng)險與親屬中患病人數(shù)有關(guān) 家系中患病人數(shù)越多，患者親屬的再發(fā)風(fēng)險越高,第三節(jié)　多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計,再發(fā)風(fēng)險與病情嚴(yán)重程度有關(guān) 患者病情越嚴(yán)重，其親屬的再發(fā)風(fēng)險越高,第三節(jié)　多基因病復(fù)發(fā)風(fēng)險估計,再發(fā)風(fēng)險與發(fā)病率的性別差異有關(guān) 發(fā)