多基因遺傳與多基因病

1、第 六 章,多基因遺傳與多基因病,第六章 多基因遺傳與多基因病,第一節(jié) 多基因遺傳的概念和特點第二節(jié) 多基因病,第一節(jié) 多基因遺傳的概念和特點,一、概念二、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀三、數(shù)量性狀的多基因遺傳現(xiàn)象四、多基因遺傳假說五、多基因遺傳的特點,單基因遺傳（monogenic niheritance）： 如果一種性狀受一對等位基因控制，且依照孟德爾遺傳定律遺傳，稱單基因遺傳或孟德爾遺傳。,,多基因遺傳（polygeni

2、c inheritance）： 性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個以上微效基因的累加作用，環(huán)因素對性狀的表現(xiàn)程度產(chǎn)生較大影響，這類性狀或疾病的遺傳方式稱為多基因遺傳，這類性狀或疾病稱為多基因性狀，又稱為多因子遺傳。它們的傳遞方式不受孟德爾遺傳規(guī)律制約。,第一節(jié) 多基因遺傳的概念和特點,一、概念,微效基因（minor gene） 在多基因性狀中，每一對控制基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的，故稱為微效基因。基因之

3、間無顯性和隱性的區(qū)別，而是共顯性。累加效應(yīng)（additive effect） 若干對基因作用積累之后，可以形成一個明顯的表型效應(yīng)，稱為累加效應(yīng)。這些基因稱為累加基因（additive gene）。,主基因（major gene） 在多基因遺傳中，微效基因所發(fā)揮的作用不是等同的，可能存在一些起主要作用的主基因，該基因?qū)梢詭椭覀兞私舛嗷蚣膊〉陌l(fā)生、診斷、治療和預(yù)防。,一、概念,質(zhì)量性狀（qualitati

4、ve character） 相對性狀之間差別顯著，常表現(xiàn)為有或無的變異，無中間過渡類型， 變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，這樣的性狀稱為質(zhì)量性狀，用文字描述。如紅綠色盲、白化病、單眼皮、卷發(fā)等。,二、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀,PKU患者、攜帶者、正常人苯丙氨酸羥化酶（PAH） 的活性,,P基因?qū)基因是不完全顯性，1:2:1，三個不同的群體,隱性純合子,顯性純合子,雜合子,數(shù)量性狀（quantitative characte

5、r） 多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。如人的身高、體重、血壓、智力、膚色等。,二、數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀,正態(tài)分布,人的身高分布,數(shù)量性狀與質(zhì)量性狀的比較,多基因遺傳受環(huán)境因子的影響較大,親代 極高個體 × 極矮個體 AABB A’A’B’B’,子1代 中等身高

6、 AA’BB’,子2代,,,三、數(shù)量性狀的多基因遺傳現(xiàn)象,,2對基因?qū)ι砀哌z傳的影響,AABB,AAB’B’,A’A’BB,A’A’B’B’,AABB’,A’A’BB’,AA’BB,AA’B’B’,AA’BB’,,1 ： 4 ： 6 ： 4 ： 1,2對基因?qū)ι砀哌z傳的影響,,P AABBCC 

7、5; A’A’B’B’C’C’,F1 AA’BB’CC’,,,3對基因?qū)ι砀哌z傳的影響,3對基因?qū)ι砀哌z傳的影響,個2中等身高個體婚配,3對基因?qū)ι砀哌z傳的影響,四、多基因遺傳假說,1909年 尼爾遜.埃爾(Nilsson-Ehle H.)提出“多基因假說；這兩個理論的建立，標(biāo)志著數(shù)量遺傳學(xué)的誕生。 “多基因假說”的要點如下：

8、1.數(shù)量性狀受一系列微效多基因的支配，簡稱多基因，它們的遺傳仍符合基本的遺傳規(guī)律。2.多基因之間通常不存在顯隱性關(guān)系，共顯性，F(xiàn)1代大多表現(xiàn)為兩個親本類型的中間類型。3.每對基因的貢獻微小的（微效基因），多基因的效應(yīng)相等，且可以累加（累加效應(yīng)），后代的分離表現(xiàn)為連續(xù)變異。4.多基因?qū)ν饨绛h(huán)境的變化比較敏感．?dāng)?shù)量性狀易受環(huán)境條件的影響而發(fā)生變化。,五、多基因遺傳的特點,1.兩個極端變異的個體雜交后，F(xiàn)1代都是中間類型，由于受環(huán)境因

9、素的影響，F(xiàn)1代也有一定的變異范圍。,2.兩個中間類型的F1代個體雜交后，F(xiàn)2代大部分也是中間類型，因多對基因的分離和自由組合及環(huán)境因素的影響，F(xiàn)2代變異范圍更廣泛。,3.在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是大多數(shù)個體接近于中間類型，極端變異的個體很少。由于變異的產(chǎn)生受多基因遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的影響，子代表現(xiàn)的變異范圍將更加廣泛且呈連續(xù)性分布。,回歸現(xiàn)象：數(shù)量性狀在遺傳過程中，子代將向人群的平均值靠攏。,五、多基因遺傳的特點,多

10、基因表型：膚色,多基因表型：體重,世界上最肥胖的少年381公斤,美國得克薩斯州休斯敦市19歲男孩比利·羅賓斯被人稱作是“世界上最肥胖的少年”和“半噸人”，由于愛吃垃圾食品，他的體重一度超過381公斤，看起來就像是一座“肉山”一樣。　　據(jù)悉，羅賓斯之所以長得這么肥胖，大部分是因為母親芭芭拉毫無節(jié)制的“寵愛”。為了活命，羅賓斯終于同意接受減肥手術(shù)，最終成功減掉了大約190公斤的體重。溺愛孩子的芭芭拉也被要求接受心理

11、治療。,多基因表型：身高,一、易患性與發(fā)病閾值二、遺傳度三、多基因病的遺傳特點四、多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計五、常見的多基因病,第二節(jié) 多基因病的遺傳,近視 高血壓糖尿病精神分裂癥哮喘無腦兒唇裂、腭裂,先天性心臟病消化性潰瘍脊柱裂癲癇冠狀動脈粥樣硬化先天性幽門狹窄,大約100多種，品種少，發(fā)病率高。,常見的多基因疾病,多基因疾病（多因子病、復(fù)雜疾?。?受多對基因和環(huán)境 雙重影響而引起的疾病。

12、,易患性（liability）： 遺傳因素和環(huán)境因素共同作用決定一個個體患某種遺傳病的可能性大小。,一、易患性與發(fā)病閾值,易感性（susceptibility）： 僅由遺傳因素決定的一個個體患某種遺傳病的風(fēng)險。 僅指個體具備了患病的遺傳基礎(chǔ)，但在一定的環(huán)境條件下，易感性高低可代表易患性高低。,發(fā)病閾值 （threshold）： 當(dāng)一個個體易患性達到一定限度時就可能發(fā)病，這個易患性的最低限度即發(fā)

13、病閾值 。在一定環(huán)境條件下，閾值為患病所需的最低的該致病基因數(shù)量。,一個個體的易患性是難以（幾乎不可能準(zhǔn)確）測定，只能依靠其婚后所生子女的發(fā)病情況做出粗略估計。 一個群體中的全部 個體的易患性變異就像 數(shù)量性狀一樣，呈現(xiàn)正 態(tài)分布，易患性很高或 很低的個體都很少，大 多數(shù)人接近平均值。,多基因病的易患性閾值與平均值距離越近，表明群體易患性高、閾 值低，則群體發(fā)病率也越高。,反之，兩者距離越遠，表明

14、群體易患性低、閾值高，則群體發(fā)病率 也越低。,易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系,由患病率可估計群體的閾值與易患性平均值之間的距離，用標(biāo)準(zhǔn)差做為衡量單位。,二、遺傳度,遺傳度（遺傳率；heritability） 在多基因疾病形成過程中，遺傳因素即致病基因作用的大小。一般用百分率(%)來表示。,一種遺傳病如果完全由遺傳基礎(chǔ)決定，其遺傳率就是100%；一些多基因病中，遺傳度可高達70%-80%，其環(huán)境因素作用??；而遺傳度越

15、低（30-40%），則環(huán)境因素的作用越大。,遺傳度（%）=遺傳因素/（遺傳因素+環(huán)境因素）×100%,人類一些性狀的遺傳力,唇裂 遺傳度76%,精神分裂癥遺傳度 80%,三、多基因病的遺傳特點,6.單卵雙生患病一致率高于二卵雙生患病一致率,1.有明顯家族聚集傾向，但不符合單基因病的遺傳方式，患者同胞發(fā)病率為1-10%，遠低于單基因病(1/2AD, 1/4AR)。,4.近親婚配時，子女發(fā)病風(fēng)險增高，但不如常染色體隱性遺傳病

16、顯著。,3.發(fā)病率有種族（民族）差異性。,2.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險相同。,5. 隨著親屬級別降低，患者親屬發(fā)病風(fēng)險迅速下降。,某些多基因遺傳?。ɑ危┑姆N族差異,1. 多基因遺傳病的發(fā)病風(fēng)險與遺傳率密切相關(guān),若滿足下列條件： 群體發(fā)病率0.1%—1% 遺傳率70%-80%,,如：精神分裂癥的群體發(fā)病率1%，遺傳率80%， 則患者一級親屬發(fā)病率= √1% = 10

17、%,此時可用Edward公式估計發(fā)病風(fēng)險:,四、多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計,Edward公式不適合的情況：遺傳率 > 80% or 1% or < 0.1%需查表(右圖)計算。,例如，原發(fā)性高血壓的群體發(fā)病率約為6%，遺傳度為62％，患者一級親屬的發(fā)病率從圖中可看出為16% ，如果按公式 f ＝√p，√0.06＝24.5％，這時該公式就不再適用。,,,,,,,2.再發(fā)風(fēng)險與患者親緣關(guān)系遠近的關(guān)系,患者親屬患病率

18、高于群體患病率；而且隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險迅速下降，向群體患病率靠攏。,多基因遺傳病中親屬級別和患病率之間的關(guān)系,3.再發(fā)風(fēng)險與家屬中患者人數(shù)的關(guān)系 親屬中患者成員越多，后代患病的幾率越高。,如：生育了一個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險為4%；如：生育了兩個唇裂患兒，再次生育的發(fā)病風(fēng)險為10%。,多基因病再發(fā)風(fēng)險估計（Smith表格）,4.再發(fā)風(fēng)險與患者病情嚴(yán)重程度的關(guān)系患者病情越重，親屬發(fā)病風(fēng)險越高。,基因的累加效應(yīng)：因為

19、病情嚴(yán)重的患者必定帶有更多的易患基因，其父母也會帶有較多的易患基因使易患性更接近閾值。所以，再次生育時的再發(fā)風(fēng)險也相應(yīng)地增高。,單側(cè)唇裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險為2.46%單側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險為4%雙側(cè)唇裂+腭裂，同胞的發(fā)病風(fēng)險為5.6%,單、雙側(cè)唇裂,5.再發(fā)風(fēng)險與性別的關(guān)系 發(fā)病率有性別差異時，群體發(fā)病率低的性別的患者，其一級親屬發(fā)病風(fēng)險高。,卡特效應(yīng)（Carter效應(yīng)),群體中患病率較低但閾值較高性別的先證者(患者

20、)，其親屬再發(fā)風(fēng)險相對增高；相反，群體中發(fā)病率相對較高但閾值較低的先證者，其親屬再發(fā)風(fēng)險相對較低。,例如：先天性幽門狹窄，男性發(fā)病率0.5%， 女性發(fā)病率0.1%。,女患者：兒子發(fā)病率20%，女兒是7%。,男患者：兒子發(fā)病率5.5%，女兒發(fā)病率1.4%。,,,低,高,普通人群,,,男患者后代,,女患者后代,（三） 哮喘,（二） 糖尿病,（一） 精神分裂癥,五、常見的多基因病,（一）精

21、神分裂癥（SP）,1.臨床特征,(1)聯(lián)想障礙 聯(lián)想過程缺乏連貫性和邏輯性是精神分裂癥的特征性癥狀。(2)情感淡漠、情感不協(xié)調(diào) 欠關(guān)心和體貼；反應(yīng)遲鈍，對生活和學(xué)習(xí)興趣減??；情感日益淡漠；喪失對周圍環(huán)境的情感聯(lián)系，情感倒錯 。(3)意志活動減退、缺乏 活動減少，缺乏主動性，行為變得孤僻、被動、退縮。(4)幻覺、妄想和緊張 幻覺、妄想和緊張癥癥候群，并不是所有的精神分裂癥病人均具備。精神分裂癥的幻

22、覺和妄想內(nèi)容較荒謬和脫離現(xiàn)實。(5)缺乏自知力 不承認自己有病，也不愿意接受治療。,畫家梵高為精神分裂癥患者,荷蘭后印象派畫家—梵高,,,楊麗坤（1942—2000）：云南人，彝族。我國著名舞蹈演員、電影演員。曾出演了電影《五朵金花》和《阿詩瑪》而引起了巨大轟動。后在文革中受到迫害，造成精神失常，1978年得以平反。2000年病逝于上海。,2.遺傳因素,精神分裂癥與遺傳有關(guān)的依據(jù)： 患者

23、子女患病機率為35%-68%，正常人群僅為0.86％-1％ 。 遺傳度：70%-80% 。 同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍。,,,有關(guān)SP的染色體畸變與細胞遺傳學(xué)研究早在20世紀(jì)60年代即已開展。已報道的染色體異常類型包括： ⑴脆性染色體畸變； ⑵染色體相互易位； ⑶部分三體； ⑷倒位

24、； ⑸缺失； ⑹非整倍體；,2.遺傳因素,近年來，應(yīng)用關(guān)聯(lián)分析方法和分子遺傳學(xué)基因檢測技術(shù)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥有以下主要易感基因： DRD3基因 －多巴胺過量是導(dǎo)致精神分裂癥的主要原因 5-HTR2A －通過受體接到來調(diào)節(jié)人的神經(jīng)活動 HLA KCNN3,3.SP發(fā)生的環(huán)境因素,糖尿病在中國的發(fā)病率達到2%，據(jù)統(tǒng)計，中

25、國已確診的糖尿病患者達4000萬，并以每年100萬的速度遞增。糖尿病是由和遺傳和因素相互作用而引起的常見病，臨床以高血糖為主要標(biāo)志，常見癥狀有多飲、多尿、多食以及消瘦等，即“三多一少”癥狀。,（二）糖尿?。―M）,（二）糖尿?。―M）,遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的代謝異常綜合征；以慢性持續(xù)血糖升高為共同特征；伴碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂肪代謝紊亂；伴急、慢性并發(fā)癥；有絕對或相對的胰島素缺乏。,1.臨床表現(xiàn),非胰島素依賴型糖尿?。∟

26、IDDM，II型糖尿病） 自主神經(jīng)類型疾病。常發(fā)生于中年以后，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。,胰島素依賴型糖尿?。↖DDM，Ⅰ型，青少年型糖尿病） 自身免疫性疾病。常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情。,2.糖尿病的分型,1997年ADA/1999年WHO分型標(biāo)準(zhǔn),GDM（妊娠期DM）,,婦女妊娠期發(fā)生的，大多數(shù)病人于分娩后可恢復(fù)正常。,屬于自身免疫性疾病。

27、這類患者由于胰島β細胞膜上HLA-Ⅱ類基因異常表達，使得β細胞成為抗原遞呈細胞，在環(huán)境因素（病毒感染等）作用下，免疫反應(yīng)被激活，自身分泌胰島素的胰臟β細胞 被攻擊并呈透明變性 、纖維化、殺死，導(dǎo)致胰島細胞炎癥，結(jié)果胰臟并不能分泌足夠的胰島素，演變而成為DM。,胰島素依賴型糖尿?。↖型）,非胰島素依賴型糖尿病（II型）,多為植物神經(jīng)類型，表現(xiàn)為副交感神經(jīng)張力增加，交感神經(jīng)張力減弱導(dǎo)致低血糖傾向及多吃、肥胖。 隨年齡增長，出現(xiàn)胰

28、島β細胞數(shù)目減少，胰島素分泌缺陷或終未器宮對胰島素產(chǎn)生抗性，導(dǎo)致糖尿病。,1型DM和2型DM主要特征比較,壞 疽,2.遺傳因素,與遺傳有關(guān)的依據(jù)：家族史：25%-50% 遺傳度：75%同卵雙生：45-96% ，異卵雙生：3%,糖尿病的候選基因,胰島素基因 定位于11p15，3個外顯子、2個內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5個位點的突變與糖尿病發(fā)生有關(guān)。,核基因,,胰島素受體基因 定位于19p13，22

29、個外顯子和21個內(nèi)含子，突變后受體蛋白改變，影響與胰島素的特異性結(jié)合。,糖尿病的候選基因,葡萄糖激酶（GCK）基因GCK是糖代謝的一個限速酶，如果葡萄糖激酶功能缺隱或表達減少將使肝臟葡萄糖利用受阻；GCK基因定位于7p，10個外顯子，多發(fā)生錯義突變，GCK結(jié)構(gòu)改變，酶活性降低；GCK的突變可導(dǎo)致一種青少年起病的成年型糖尿病 。,HLA多態(tài)性 各種HLA等位基因本身并不一定直接導(dǎo)致糖尿病，但可能協(xié)同糖尿病的易感基因發(fā)揮作

30、用。,糖尿病的候選基因,mtDNA中tRNA基因3243位點A→G突變與NIDDM相關(guān)。,線粒體基因,,糖尿病的候選基因,3.環(huán)境因素,肥胖 使外周靶組織的細胞膜胰島素受體減少，而且伴有受體后缺陷，使胰島素的生物效應(yīng)降低，導(dǎo)致血糖升高。感染 柯薩奇B4病毒、腮腺炎病毒、腦心肌炎病毒 、胰島感染，β細胞破壞 拮抗激素 胰高血糖素其它 應(yīng)激 、缺乏體力活動、藥物等,（三）支氣管哮喘（

31、bronchial asthma),外源性哮喘： 刺激因素為抗原性的內(nèi)源性哮喘： 刺激因素非抗原性因素,1.臨床特征,臨床特點是發(fā)作性伴有哮鳴音的呼吸困難，長期反復(fù)發(fā)作常并發(fā)慢性支氣管炎和肺氣腫。,2.遺傳因素,IgE調(diào)節(jié)基因 IgE高親和力受體β鏈(FcεRI β)基因定位于染色體11q13區(qū)； 第14號染色體上T細胞抗原受體(TCR)基因。決定支氣管高反應(yīng)性的相關(guān)基因 β2-腎上腺素受體ADRB2

32、基因第16位和27位發(fā)生突變，與哮喘的一些臨床特征有關(guān)。其他哮喘易感基因 哮喘特異基因，如白介素9（ IL-9）定位于5q31-33 決定非特異性IgE合成傾向的基因 決定個體吸入抗原后產(chǎn)生特異性免疫反應(yīng)的能力的基因,3.環(huán)境因素,外源性哮喘：吸入性過敏原、食物、藥物。,花粉,動物毛屑,塵螨,,吸煙,海鮮 含人工添加的食品 豆類 核果類 含咖啡因者 某些水果：芒果，草莓，番茄等 含酒精的飲

33、料 其他：如蛋，牛奶，香菇等,易誘發(fā)哮喘的食物,易誘發(fā)哮喘的藥物,解熱止痛藥　如阿司匹林鎮(zhèn)咳藥與鎮(zhèn)痛藥　如可待因、嗎啡與鎮(zhèn)痛新等降血壓藥　如利血平、胍乙啶等抗心律失常藥　如心得安、心得舒、心得靜、心得平等利尿劑　如速尿、利尿酸、安體舒通、雙氫克尿塞等抗膽堿酯酶藥　如新斯的明、吡斯的明、酶抑寧及加蘭他敏抗生素與生物制劑　如青霉素、鏈霉素與菌苗、疫苗、抗血清、抗毒素及酶制劑等,內(nèi)源性哮喘：呼吸道感染、冷空氣刺激；運動性哮喘；

34、精神性哮喘。,冷空氣刺激,劇烈運動,情 緒,3.環(huán)境因素,,,分析數(shù)量性狀的基本統(tǒng)計方法,一、平均數(shù)（ ）：指某一性狀的幾個觀察數(shù)的平均。 表示一組數(shù)據(jù)的集中趨勢。二、方差（V或S2）：個體觀測值（Xi）距離樣本平均數(shù)離差平方的均值。表示一組資料的分散程度和離中性（變異范圍），方差大，觀察數(shù)與平均數(shù)之間的差異就大，變異程度大，整齊度低。 V（S2）=∑(X- )2/n ; ∑(X-

35、)2 = ∑X2- (∑X)2/n n為樣本觀測值的總數(shù),實際計算時,應(yīng)該n-1。 離均差或偏差（d）= X-,,玉米穗長的變異,,,,,,,分析數(shù)量性狀的基本統(tǒng)計方法,二、方差（V或S2）：,,,,,,遺傳變異和遺傳率,一、遺傳率（遺傳力）概念 遺傳率又稱遺傳力，是指一群體內(nèi)由遺傳原因引起的變異在表型變異中的比率。通常以百分數(shù)表示，可作為雜種后代選擇的一個參考指標(biāo)，從而判斷該性狀傳遞給后代可能

36、性的大小。,遺傳率,二、遺傳率的估算（一）廣義遺傳率（h2B、H2b 、H2 ） P表型值= G基因型值+ E 環(huán)境離差 h2B= VE：環(huán)境方差 實際應(yīng)用中，一般用兩個親本F2群體的方差代表總方差，即VF2=VP= VG+ VE 。 VG=VF2-VE=VF2-1/2(VP1+VP2),=,=,表型值(P):對個體某性狀度量或觀測到的數(shù)值，是個體基因型在

37、一定條件下的實際表現(xiàn)，是基因型與環(huán)境共同作用的結(jié)果即 表現(xiàn)型值 。,遺傳率,一、遺傳率 *（一）廣義遺傳率?VG=VF2-VE=VF2-1/2(VP1+VP2)因為P1、P2是純種 所以 VG1=VG2=0 則VP1=VE1 VP2=VE2 P1、P2、F1、F2生長同一環(huán)境，VE1=VE2=VE VP1+VP2=2VE VE= 1/2(VP1+VP2)?VG=VF2-VE=VF2-1/3(VP1+

38、VP2+VF1) VG1=VG2=VF1=0 VP1=VE VP2=VE VF1=VE 3VE= VP1+VP2+VF1 VE = 1/3(VP1+VP2+VF1) VE=VP1 = VP2 = VF1,,,,,遺傳率,一、遺傳率 *（二）狹義遺傳率(h2N 、h2n、h2 ) 把能真實遺傳的加性方差占表型方差的百分比。廣義遺傳力中的VG=VA+VD+ VI VA代表加性方差： 同一座位上等

39、位基因間和不同座位上的非等位基因間的累加作用引起的變異量；VD為顯性方差：由同一座位上等位基因之間的相互作用引起的變異量。上位性方差（VI） 非等位基因間的相互作用引起的變異量 。顯性方差、上位性方差直接與基因型有關(guān)：R1R1r2r2、r1r1R2R2 和 R1r1R2r2的效應(yīng)是不同的， 顯性方差和上位方差又統(tǒng)稱為非加性的遺傳方差。 h2N = 實際計算中用F1與兩個親本回交后代的方差計算：,遺傳率,一、遺傳率 *（二）