dio專家版從改善預后看高血壓合并冠心病患者的降壓方案

1、從改善預后看高血壓合并冠心病患者的降壓方案,DIO141203052,2,目錄,,高血壓合并冠心病的流行病學及治療目的,1,,冠心病住院早期應起始RASI治療以改善預后,2,,RASI改善高血壓合并冠心病預后的機制探討,3,中國冠心病患者合并高血壓比例高,Zhang RY, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(21):3521-6.張晗, 等. 中華心血管病雜志 2012;40(1):18-24.X

2、u T, et al. Chin Med J (Engl). 2011;124(14):2083-8.,SERY-Ⅰ注冊研究：2008年6月至2009年9月中國27家醫(yī)學中心參加的多中心、前瞻性、登記注冊研究，入選1045例冠心病患者(78.1%為NSTE-ACS，19%為穩(wěn)定性心絞痛，2.9%為無癥狀心肌缺血)，接受YinYi支架治療，隨訪1年。CREATE中國亞組：2001-2004年中國274家醫(yī)院納入7485例STEMI患者，

3、全部接受EXCEL支架治療，隨訪3年。INTER-HEART中國亞組：中國17個城市25個中心納入2909例急性心梗首次住院患者，并入選年齡、性別配對的對照組2947例，評估急性心梗的相關危險因素。,合并高血壓比例（%）,60.2,40.5,48.3,4,中國高血壓患者合并冠心病同樣比例高,戚文航, 等. 中華心血管病雜志 2007; 35(5): 457-460.胡大一等.中華心血管病雜志.2010；28(3)：230-238。

4、Liu L, et al. J Hypertens. 2005;23(12):2157-72.Wang W, et al. J Hum Hypertens. 2011;25(4):271-7.,ASCC研究：前瞻性高血壓人群登記研究，共觀察26655例成人高血壓患者，開展基線調(diào)查，然后觀察4周、12周治療達標情況China STATUS：多中心橫斷面流行病學調(diào)查，對5086例就診于心內(nèi)、腎內(nèi)及內(nèi)分泌門診成人高血壓患者進行流行病學調(diào)查

5、FEVER研究：前瞻性、多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，納入9711例50-79歲合并1種或2種CV危險因素的高血壓患者，在氫氯噻嗪基礎上隨機加用非洛地平或安慰劑，平均隨訪40個月。CHIEF研究：多中心、隨機、對照、開放標簽、盲終點研究，納入13542例50-79歲合作至少1種Cv危險因素的高血壓患者，隨機分為氨氯地平+替米沙坦組或氨氯地平+復方阿米洛利組，預計平均隨訪4年,5,住院冠心病患者院內(nèi)病死率高，尤其合并高血壓者病

6、死率更高,Granger CB, et al. Arch Intern Med. 2003;163(19):2345-53.,GRACE研究(全球急性冠脈事件注冊研究)：全球14個國家、94家醫(yī)院納入11389例ST段抬高或非ST抬高型急性冠脈綜合征(STE-ACS或NSTE-ACS)患者，共發(fā)生509例院內(nèi)死亡，住院后中位死亡時間為4天。評估ACS患者院內(nèi)死亡相關危險因素,院內(nèi)死亡率（%）,STE-ACS或NSTE-ACS住院患者院

7、內(nèi)病死率均較高,院內(nèi)死亡率（%）,組間P=0.02,合并高血壓的患者院內(nèi)病死率高于未合并高血壓的患者,7.1,3.1,5.0,4.0,6,2014年AHA/ACC指南：推薦住院早期應快速評估不良預后風險,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print],2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南,可疑ACS患者應快速進行評估，以鑒別可能威

8、脅生命的緊急情況或相對良好的情況。初始評估的目標主要是解決以下2個問題：癥狀和體征疑似者確診ACS可能性有多大？發(fā)生不良臨床預后的可能性有多大？,7,2014年AHA/ACC指南：更新住院早期的風險分層推薦，并強調(diào)預后評估,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print]Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol.

9、 2011;57(19):e215-367.,*2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南1與2011年ACC/AHA不穩(wěn)定心絞痛/NSTEMI指南2比較,8,2014年AHA/ACC指南：改善預后應作為早期院內(nèi)管理的主要目標之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print],9,國內(nèi)外冠心病指南均推薦將改善預后作為冠心病治療的主要目

10、標之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print]Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(

11、20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志 2012;40(5):353-367.中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志 2007;35(3):195-206.,10,小結,中國冠心病與高血壓合并存在的比例高，早期院內(nèi)病死率更高、預后更差2014年AHA/ACC NSTE-ACS指南推薦住院早

12、期應快速評估不良預后風險，并更新了早期風險分層推薦國內(nèi)外冠心病指南均推薦將改善預后作為冠心病治療的主要目標之一,目錄,,高血壓合并冠心病的流行病學及治療目的,1,,冠心病住院早期應起始RASI治療以改善預后,2,,RASI改善高血壓合并冠心病預后的機制探討,3,2014年AHA/ACC指南：著重強調(diào)RASI在早期院內(nèi)管理中的應用,Wright RS, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):e21

13、5-367.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print],RAS抑制劑被歸在“抗缺血治療”的子類別下進行闡述,RAS抑制劑與“吸氧/抗缺血/止痛治療”、“抗血小板/抗凝治療”等并列進行闡述,13,國內(nèi)外冠心病指南推薦：RASI作為改善冠心病預后的藥物之一,Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 2

14、3. [Epub ahead of print]Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):2949-3003.Fihn SD, et al. Circulation. 2012 Dec 18;126(25):e354-471.中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志 2007;35(3):195-206.,14,國內(nèi)外冠心病指南均推薦應及早給予RASI治療,Amsterdam

15、 EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print]O'Gara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140.Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.Montalescot G, et al. Eur Heart J. 2013;34(38):

16、2949-3003.Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志 2012;40(5):353-367.中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志 2010;38(8):675-690.,15,2010 中國高血壓指南推薦R

17、ASI是適用于合并冠心病患者的降壓藥物,中國高血壓防治指南2010年修訂版：常用降壓藥物的適用人群,中國高血壓防治指南2010. 中華高血壓雜志 2011;19(8):701-743.,16,薈萃分析：早期應用RASI較對照組降低急性心梗后30天死亡風險,Franzosi MG, et al. Circulation. 1998;97(22):2202-12.,薈萃分析：納入4項患者例數(shù)>1000例的急性心梗RCT研究，共包括9

18、8496例患者，ACEI治療組患者均在發(fā)病0-36h內(nèi)給予ACEI治療，對照組采用安慰劑治療(3項研究)或開放對照(1項研究),急性心梗后0-36h內(nèi)給予ACEI治療，降低30天死亡風險(P=0.004),17,ARB在STEMI患者中的心血管獲益與ACEI相當，優(yōu)于非RASI治療,Yang JH, et al. BMJ. 2014 Nov 14;349:g6650.,KAMIR研究：多中心、前瞻性隊列研究，納入韓國53家醫(yī)院的6698

19、例行PCI且LVEF≥40%的ST段抬高型心肌梗死患者，其中1185例患者出院時采用ARB治療，4564例患者采用ACEI，949例患者未采用RAS抑制劑治療，中位隨訪371天。主要終點為心源性死亡或心肌梗死。評估ARB、ACEI或非RAS抑制劑與ST段抬高型心肌梗死患者臨床預后的關系,ARB組心源性死亡或心梗風險與ACEI組無顯著性差異,ARB組較非RASI組降低心源性死亡或心梗風險56%,HR=0.44(95%CI 0.25-0.

20、76),,,18,國內(nèi)外冠心病指南引用的ARB證據(jù),Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906.Julius S, et al. Hypertension.2006;48(3):385-91.ONTARGET Investigators. N Engl J Med 2008;358:1547?59Dickstein K, et al.Lancet. 2002;360

21、(9335):752-60.Pfeffer MA, et al. Lancet. 2003;362(9386):759-66.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Sep 23. [Epub ahead of print]O'Gara PT, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):e78-140.Steg PG, et al. Eur Heart

22、 J. 2012;33(20):2569-619.Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 中華醫(yī)學會心血管病學分會. 中華心血管病雜志 2010;38(8):675-690. Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126(25):e354-471.,ONTARGET: ARB在降低心血管發(fā)病/死亡聯(lián)合終點方面非劣效于ACEI,ARB no

23、n-inferior to ACEI at preventing CV eventsHowever, ARB therapy was better tolerated, with lower rates of cough and angioedemaACEI + ARB offered no advantages and more adverse events than an ACEI alone,ONTARGET Investi

24、gators. N Engl J Med 2008;358:1547?59,Cumulative hazard ratio,0.200.150.100.050.00,Years of follow-up,012345,,,TelmisartanRamiprilTelmisartan plus ramipril,,*Composite primary outcome was death from CV causes

25、, MI, stroke or hospitalization for heart failureONTARGET = Ongoing Telmisartan Alone and incombination with Ramipril Global Endpoint Trial,No. at riskTelmisartan8,5428,177 7,7787,4207,0511,687Ramipril8,576

26、 8,214 7,8327,4727,0931,703Telmisartan8,5028,1337,7387,3757,0221,718plus ramipril,纈沙坦非劣效于卡托普利，降低心梗后高?；颊呷蛩劳鲲L險25%,Pfeffer et al. N Engl J Med 2003;349:1893–906.,,全因死亡風險降低,基于VALIANT研究結果，纈沙坦成為目前唯一擁有FD

27、A批準的心梗后適應癥的ARB,纈沙坦是目前唯一被證實降低心梗后高?；颊咚劳雎实腁RB,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,21,纈沙坦預防再發(fā)心梗作用與卡托普利相當,McMurray J, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47(4):726-33.,,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,22,ARB在心衰領域的研究：CHARM,CHARM overall：ARB降低心衰患者心血管死亡風險,

28、CHARM overall：ARB降低心衰患者的心血管死亡和心衰住院風險,Pfeffer MA, et al. Lancet 2003 362: 759–66.,23,,,,,,,,,,,,0,65,70,75,80,85,90,95,,,,,,,,,,,,,,纈沙坦,安慰劑,,100,p=0.009,月,無事件概率 (%),,,,,,,,13.2%,Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667-167

29、5.Maggioni et al. JACC 2002;40:1414-1421,,標準抗心衰治療基礎上加用纈沙坦較安慰劑降低心衰患者死亡率與發(fā)病率,5010例心力衰竭患者，在標準抗心衰治療的基礎上隨機加用纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪23個月,,,,,,0.400,0.486,0.571,0.657,0.743,0.829,0.914,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,,1.000,月,無事件概率（%）,纈沙坦

30、(n=185),安慰劑(n=181),,,,,,,,,,,,,,,,,,,366例未服用過ACEI的心力衰竭患者,,HR=0.56; 95%Cl 0.39-0.81,p<0.001,,,,全部研究人群,基于Val –HeFT 研究結果，纈沙坦成為第一個擁有FDA批準的心衰適應癥的ARB,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,纈沙坦：唯一同時擁有FDA批準的高血壓、心衰及心梗后三個適應癥的ARB,Diovan®&#

31、160;(valsartan) prescribing information. Novartis Pharmaceuticals Corp.; East Hanover, NJ: 2012 Oct. Cozaar® (losartan potassium) prescribing

32、60;information. Merck & Co., Inc.; Whitehouse Station, NJ: 2012 Sep. Avapro® (irbesartan) prescribing information. Bristol-Myers Squibb

33、 Sanofi Aventis. New York, NY: 2012 Apr. Micardis® (telmisartan) prescribing information. Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 

34、Ridgefield, CT: 2012 Oct.Benicar® (olmesartan medoxomil) prescribing information. Daiichi Sankyo, Inc.; Parsippany, NY: 2011 May.,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中

35、度原發(fā)性高血壓,25,小結,國內(nèi)外冠心病指南均推薦應及早給予RASI治療以改善患者預后早期應用RASI被證實可降低急性心?；颊咚劳雎蔕NTARGET、VALIANT等研究證實ARB在改善心血管預后方面非劣效于ACEI纈沙坦是心血管保護證據(jù)豐富的ARB,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,目錄,,高血壓合并冠心病的流行病學及治療目的,1,,冠心病住院早期應起始RASI治療以改善預后,2,,RASI改善高血壓合并冠心病預后的機

36、制探討,3,隨時間推移，冠心病患者RAS激活加劇,van de Wal R M et al. Eur Heart J 2005;26:2361-2367,,28,RAAS過度激活損害血管及心臟，導致冠心病等心血管疾病發(fā)生,RAAS過度激活,Mehta PK, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2007;292(1):C82-97.,,,,生長、收縮、遷移、肥大、脂質氧化、纖維化、細胞骨架重排,內(nèi)皮功

37、能障礙粘附分子表達單核細胞粘附,肌細胞肥大成纖維細胞增殖傳導系統(tǒng)障礙,炎癥、動脈粥樣硬化、血栓形成、纖維化、心室肥厚重構,,,,內(nèi)皮細胞,心肌細胞,平滑肌細胞,血管結構、功能受損,心臟功能受損,,冠心病、心肌梗死、腦卒中、糖尿病、大血管和微血管疾病、外周血管疾病和慢性心衰,,,,合成增加，降解減少，MMP*活化，炎性細胞因子活化,細胞外基質,,*MMP：基質金屬蛋白酶,RASI能夠改善冠心病患者預后的作用機制,RASI在冠心病

38、患者中的作用,平穩(wěn)降壓,改善左室重構,干預冠狀動脈粥樣硬化,30,RAS抑制劑的典型代表——纈沙坦，高選擇性阻斷AT1受體，強效抑制RAS,Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.Siragy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.,,對AT1/AT2受體的選擇性,31,以纈沙坦為基礎的治療較以氨氯

39、地平為基礎的治療更平穩(wěn)控制24小時血壓,纈沙坦降壓療效與氨氯地平相當,,以纈沙坦為基礎的治療較以氨氯地平為基礎的更平穩(wěn)、長效控制24小時血壓,1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.,多中心、雙盲、隨機、對照研究，納入 690例輕至中度高血壓患者，隨機接

40、受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg治療4周，如果控制不佳，纈沙坦可聯(lián)合氫氯噻嗪12.5mg或氨氯地平10mg繼續(xù)治療8周。上圖為治療4周后結果。,隨機、雙盲、對照、平行組研究，納入310例輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機接受纈沙坦80mg或氨氯地平5mg單藥治療4周，如果血壓未獲得治療反應，則聯(lián)合纈沙坦與利尿劑或氨氯地平增至10mg治療8周。此分析是在獲得治療反應的212例患者中進行,治療12周后，在總體和獲得治療反應的人群中，以纈沙坦為基礎

41、的治療T/P及平滑指數(shù)均高于以氨氯地平為基礎的治療，尤其是獲得治療反應的人更明顯,平穩(wěn)降壓,32,纈沙坦平滑指數(shù)高于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦，更平穩(wěn)降壓,*P<0.001 vs 氯沙坦和替米沙坦,?給藥后每小時血壓變化的均值與標準差的比值，是平穩(wěn)降壓的指標,隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究，30例門診輕至中度高血壓患者，經(jīng)4周的安慰劑洗脫后，隨機接受纈沙坦(80mg)、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰劑

42、治療；每個治療期為4周，然后經(jīng)2周的安慰劑洗脫后，換用另1種藥物或安慰劑再治療4周。為期26周,前瞻性、隨機、開放、盲終點、平行組研究，107例輕中度原發(fā)性高血壓患者（舒張壓>95且<110mmHg，年齡35-70歲），隨機接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002;

43、 63(1) 1-14.,平穩(wěn)降壓,33,纈沙坦T/P比值優(yōu)于奧美沙坦、氯沙坦、替米沙坦,Destro et al. Adv Ther 2005;22(1):32-43Fogari et al. Curr Therapeut Res.2002; 63(1) 1-14.,*P<.05, ?P<.01 vs 奧美沙坦,,治療4周的T/P比值,隨機、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究，30例門診輕至中度高血壓患者，經(jīng)4周的安

44、慰劑洗脫后，隨機接受纈沙坦（80mg）、氯沙坦(50mg)、替米沙坦(40mg)或安慰劑治療；每個治療期為4周，然后經(jīng)2周的安慰劑洗脫后，換用另1種藥物或安慰劑再治療4周。為期26周,前瞻性、隨機、開放、盲終點、平行組研究，107例輕中度原發(fā)性高血壓患者（舒張壓>95且<110mmHg，年齡35-70歲），隨機接受纈沙坦160mg或奧美沙坦20mg治療8周,治療2周的T/P比值,平穩(wěn)降壓,34,ARB通過多種機制干預動脈粥

45、樣硬化進展,Vaccari CS, et al. Am J Med Sci. 2008;336(3):270-7.,ARB干預動脈粥樣硬化進展的關鍵環(huán)節(jié)包括：內(nèi)皮功能障礙、炎癥、氧化應激、血栓及斑塊穩(wěn)定性,干預動脈粥樣硬化,35,纈沙坦改善內(nèi)皮功能，降低動脈粥樣硬化病變面積,de las Heras N, et al. Hypertension. 1999;34(4 Pt 2):969-75.,48只雄性新西蘭兔，隨機分為正常飲食組

46、（C）和高膽固醇飲食組（CHO），飼養(yǎng)10周后，每組均給予纈沙坦（3或10mg/kg/d）治療10周。取主動脈環(huán)進行組織病理學評估,對于高膽固醇飲食的新西蘭兔，纈沙坦組較未治療組減少動脈粥樣硬化病變面積,對于高膽固醇飲食的新西蘭兔，纈沙坦組較未治療組改善粥樣硬化血管的內(nèi)皮功能,干預動脈粥樣硬化,36,纈沙坦降低動脈粥樣硬化斑塊面積,1612840,,,,,,,,,,動脈粥樣硬化斑塊面積（占動脈總面積的%）,未治療,氟伐他

47、汀3.0mg/kg/d,纈沙坦1.0mg/kg/d,氟伐他汀+纈沙坦,,*,*,*,*P<0.05 vs未治療,Li Z, et al. Hypertension. 2004;44:758-763.,采用6周大的載脂蛋白E基因敲除小鼠作為研究對象，所有小鼠均給予高膽固醇飲食10周，檢測動脈粥樣硬斑塊面積的變化情況,結果顯示，纈沙坦1.0mg/kg/d和氟伐他汀3.0mg/kg/d治療均顯著降低動脈粥樣硬化斑塊面積約60%(P

48、<0.05)，纈沙坦和氟伐他汀聯(lián)合治療進一步降低動脈粥樣硬化斑塊面積,干預動脈粥樣硬化,37,Nature雜志發(fā)表Review：ARB被證實可逆轉左室重構,Koitabashi N, et al. Nat Rev Cardiol. 2011 Dec 6;9(3):147-57.,經(jīng)證實可逆轉左室重構的治療,不能改善左室重構的治療,改善左室重構,纈沙坦改善心梗后患者左室重構作用與卡托普利相似,20個月時較基線變化,603例心梗

49、患者，伴左室功能障礙*、心力衰竭或兩者都有，隨訪20個月 (VALIANT 超聲心動圖研究),Solomon et al Circulation 2005;111:3411-3419.,,纈沙坦/卡托普利(n=197),舒張期容積 (mL),收縮期容積 (mL),結合舒張期面積 (cm2),射血分數(shù)(%),梗死段長度(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-4,-3,-2,-1

50、,0,1,2,3,4,改善左室重構,*超聲心動圖或心室造影檢查射血分數(shù)≤35%， 或放射性核素心室造影檢查射血分數(shù)≤40%；,所有測量結果組間P?0.3,纈沙坦預防心梗后左室重構作用與ACEI相當,241例急性心梗后患者，隨機給予纈沙坦或ACEI（依那普利、培哚普利、賴諾普利、群多普利等）治療，隨訪6個月,Suzuki H, et al. Circ J 2009;73:918-924.,左室舒張期末容積指數(shù),,,,,,,,,,左室收縮期

51、末容積指數(shù),,,3020100,6個月時較基線變化（%）,纈沙坦(n=120),ACEI(n=121),P=NS,P=NS,改善左室重構,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中度原發(fā)性高血壓,40,Wong et al. JACC 2002; 40: 970-975.,標準抗心衰基礎上加用纈沙坦較安慰劑降低左室舒張末期內(nèi)徑，改善左室重構,左心室舒張末期內(nèi)徑變化(cm/m2),-0.12,-0.08,-0.04,0.00,,,

52、,,,,,,,4個月p=0.00006,12個月p=0.00032,18個月p=0.00001,24個月p=0.03176,,,,,5010例心力衰竭患者(合并冠心病比例約57%)，在標準抗心衰治療基礎上加用纈沙坦或安慰劑治療，平均隨訪23個月,安慰劑+標準抗心衰治療(n=2,499),,,纈沙坦+標準抗心衰治療 (n=2,511),標準抗心衰治療包括ACEI、利尿劑、地高辛和β阻滯劑,改善左室重構,纈沙坦在中國適應癥為治療輕中