糖尿病治療新進(jìn)展賽諾菲

1、糖尿病治療領(lǐng)域新進(jìn)展,胰島素治療篇,控制空腹血糖：推動(dòng)A1C治療達(dá)標(biāo)<7%的核心,,,,,,黑色: 空腹高血糖的貢獻(xiàn)率(%)白色: 餐后高血糖的貢獻(xiàn)率(%)50% 線,Diabetes care2003;26(3):881~5,n=290,BHG,PPHG,≥9.5,9.0-9.4,8.5-8.9,8.0-8.4,<8.0,Baseline A1c category (%),Riddle 研究：空腹血糖對(duì)總體血糖

2、的貢獻(xiàn)率3/4以上,Riddle MC, et al. Diabetes, 2010;59(Suppl.1):A171.,6項(xiàng)治療達(dá)標(biāo)設(shè)計(jì)的研究。1699名應(yīng)用OAD和飲食的T2DM患者(59±9歲，糖尿病病史9±6年，F(xiàn)BG 193±48mg/dL，HbA1C8.7%±0.9%)采用基礎(chǔ)胰島素（glargine 或NPH)治療24－28周，平均A1c 7.0%， FPG 7mmol/L7點(diǎn)血

3、糖譜，以>5.6mmol/L作為高FBG標(biāo)準(zhǔn),鎖定FPG≤5.6 mmol/L(100 mg/dl)可以促進(jìn)HbA1c達(dá)標(biāo),HbA1c (%)=([4.78 ± 0.49]+[0.40 ± 0.082])×FPG(mmol/L),H. Yki-Järvinen, et al. Diabetologia. 2006; 49: 442–451.,,時(shí)間(h),,,,,,,400,300,200

4、,100,0,6,6,10,14,18,22,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,血漿葡萄糖(mg/dL),,,2型糖尿病病人 （未治療）,正常,,,,,進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,20,15,10,5,0,血漿葡萄糖(mmol/L),,,,,,,,,空腹血糖升高，餐后血糖“水漲船高”,Adapted from Polonsky KS et al. N

5、 Engl J Med. 1988;318:1231-1239.,空腹血糖正?；侨煅强刂频幕A(chǔ),2型糖尿病病人 （治療后）,治療后空腹血糖下降，餐后血糖“水落船低”,空腹高血糖預(yù)測(cè)餐后高血糖的升幅,空腹血糖與餐后血糖以及血糖自基線的變化密切相關(guān)T2DM, n=21, FPG 7.4?2.4mmol/L,總體而言，空腹血糖水平與餐后血糖波動(dòng)AUC的相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

6、 （r＝0.71，P<0.001）,Diabetes care 2002;25(7):1247~8,空腹血糖與胰島素快速分泌反應(yīng),79–8990–99100–114115–149150–349,N24207312,,,,,,,,,,,,,,,,,,,胰島素快速分泌反應(yīng)(% increase),時(shí)間 (min),Adapted from Brunzell et al

7、. J Clin Endocrinol Metab. 1976;42:222.,FPG (mg/dL),,空腹血糖受損－缺血性心臟病的危險(xiǎn)因子,0,5,10,15,非糖尿病n=9973,,,,,,6.3,9.2,,20.1,,IFGn=1258,未診斷糖尿病N=822,,,,20,25,4.8,14.3,24.3,死亡率（%）,Am Heart J 2001；141(3):485-490,*,*,*P<0.001CHD4

8、5?74歲隨訪7.7年,空腹血糖－心血管死亡的危險(xiǎn)因素,追訪５年，空腹血糖每降低1mmol/L, 總的卒中風(fēng)險(xiǎn)降低21%、缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)降低23％、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低19%,Diabetes Care. 2004;27(12):2836-42.,根據(jù)基線空腹血糖水平（<5、5～5.9、6～6.9、? 7mmol/L）分為四組,亞太地區(qū)人群中(237468例）血糖和心血管疾病危險(xiǎn)研究(1661卒中＼816CHD),,,,,基礎(chǔ)

9、胰島素：降低T2DM患者的空腹血糖和肝糖輸出,Yki-Järvinen H et al. Am J Physiol. 1989;256(6 pt 1):E732-E739.,10,0,2.0,4.0,,,,,葡萄糖產(chǎn)生,P <0.005,umol/kg/min,mmol/L,5,0,,,血漿葡萄糖,P <0.001,,,mg/dL,200,100,0,,,葡萄糖的消失,P <0.05,umol/kg/min

10、,4.0,2.0,0,,胰島素治療前,胰島素治療后,2.7,2.2,175(9.7),96(5.3),2.5,2.2,12,國(guó)內(nèi)外指南推薦：口服藥控制不佳，盡早加用基礎(chǔ)胰島素,OAD控制不佳＝OAD治療3個(gè)月，A1C ≥7% （37原則）,Diabetes care2006(29)1963-72,OAD：口服降糖藥,正常人胰島素分泌與血糖的關(guān)系,小時(shí),進(jìn)餐,進(jìn)餐,進(jìn)餐,25010070,,基礎(chǔ)胰島素,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,,血清胰島素 (mU/L),,,,,進(jìn)餐時(shí)胰島素,,血糖水平,,血漿葡萄糖 (mg/dL),,基礎(chǔ)胰島素：控制空腹與非進(jìn)食狀態(tài)下的血糖,每小時(shí)均值,皮下注射后的時(shí)間（小時(shí)）,=觀察期終點(diǎn),葡萄糖利用率,(mg/kg/min),Adapted from Lantus? (i

12、nsulin glargine) EMEA Summary of Product Characteristics. 2002.,30,0,1,2,3,4,5,6,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,10,,來得時(shí)(n=20),,NPH胰島素(n=20),,,,,,來得時(shí)模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌平穩(wěn)、無峰值，作用維持24小時(shí),1型糖尿病患者葡萄糖鉗夾技術(shù)測(cè)定葡萄糖的利用率反映胰島素的作用,4-6hr 峰值,2-3hr

13、達(dá)到穩(wěn)定,14－16hr,24hr,胰島素篇,優(yōu)化來得時(shí)®治療三步曲,未使用過胰島素－0.2 IU/kg 從預(yù)混轉(zhuǎn)換過來－總劑量的60%,2,4,6,8方案維持劑量推薦為 >0.4 IU/kg,3個(gè)月后FPG達(dá)標(biāo)AIC未達(dá)標(biāo)，按基礎(chǔ)-基礎(chǔ)追加-基礎(chǔ)餐時(shí)調(diào)整,適量起始,積極調(diào)整,加用餐時(shí),,,,First Fixing Fasting 首先鎖定空腹血糖,FPG≤5.6mmol/L,胰島素篇,基礎(chǔ)＋多次餐時(shí)

14、胰島素,基礎(chǔ)追加1次餐時(shí)胰島素,基礎(chǔ)加用基礎(chǔ)胰島素，并鎖定空腹正常化目標(biāo)足量使用,基礎(chǔ)胰島素構(gòu)建A1C達(dá)標(biāo)新模式,生活方式調(diào)整＋二甲雙胍 (± 其他口服藥),Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.,,?-細(xì)胞功能進(jìn)行性衰竭,3個(gè)月后，F(xiàn)PG不達(dá)標(biāo)A1C不達(dá)標(biāo),3個(gè)月后，F(xiàn)PG達(dá)標(biāo)A1C不達(dá)標(biāo),Diabetologia 2008;51:8–11,,,HbA1

15、C ≥ 7%,如果FBG達(dá)標(biāo)，則選定餐前高血糖加一次餐時(shí)胰島素,增加劑量仍不能控制，則再加一次餐時(shí)胰島素，還可遞加第三次餐時(shí)胰島素,,2008 ADA/EASD 共識(shí) 開始及調(diào)整胰島素治療方案,,監(jiān)測(cè)餐前血糖避免低血糖,簡(jiǎn)便的基礎(chǔ)胰島素優(yōu)化法則,對(duì)于2聯(lián)或者3聯(lián)口服治療無效的成年2型糖尿病患者，甘精胰島素+逐漸加量的谷賴胰島素或甘精胰島素+1針谷賴胰島素與每日2次的預(yù)混胰島素方案(預(yù)混門冬胰島素30)

16、相比64周、多中心，隨機(jī)、平行對(duì)照研究,研究1：All To Target研究,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Ses

17、sions.Abstract No: 2316-PO,基礎(chǔ)胰島素控制空腹血糖后，某餐餐后血糖仍較高的T2DM患者追加餐時(shí)胰島素,基礎(chǔ)-追加治療方案,預(yù)混胰島素治療方案,Vs.,?,,Riddle MC, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0409-PPRosenstock J,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract N

18、o: 0073-ORPolonsky WH,et al.ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 2316-PO,研究目的,小結(jié)：與預(yù)混胰島素相比，基礎(chǔ)-追加方案,在基礎(chǔ)胰島素和口服降糖藥物控制不佳的T2DM患者中，基礎(chǔ)-追加方案對(duì)體重的影響52周，多中心、隨機(jī)研究,Raccah D, et al. ADA 71st Scientific Sessions, Abstract No: 10

19、59-P.,研究2：OSIRIS研究(Opposing Step-by-step Insulin Reinforcement to Intensified Strategy)的亞組分析,在52周內(nèi)，以血糖達(dá)標(biāo)為目標(biāo)，依次追加谷賴胰島素次數(shù),研究設(shè)計(jì),451名T2DM基礎(chǔ)胰島素>6個(gè)月,追加胰島素1次/天(1X) n=114,追加胰島素2次/天(2X) n=128,追加胰島素3次/天(3X) n=209,對(duì)于使用基礎(chǔ)胰島素

20、+OADs血糖控制仍不理想的T2DM患者，觀察在甘精胰島素+二甲雙胍的基礎(chǔ)上分別加用1-3次谷賴胰島素的療效,患者初始接受+1針谷賴胰島素；幾個(gè)月后對(duì)于餐后血糖>160mg/dl的患者加用2針/3針谷賴胰島素,Raccah D, et al. ADA 71st Scientific Sessions, Abstract No: 1059-P.,結(jié)論,總結(jié),空腹血糖達(dá)標(biāo)具有非常重要的臨床意義基礎(chǔ)胰島素是控制空腹高血糖的有效措施長(zhǎng)

21、效胰島素類似物來得時(shí)能較好模擬生理性基礎(chǔ)胰島素分泌模式，是理想的基礎(chǔ)胰島素積極調(diào)整甘精胰島素劑量可獲得更佳療效，可根據(jù)患者特征，個(gè)體化確定甘精胰島素起始劑量和劑量調(diào)整方法?；A(chǔ)追加方案可以有效控制血糖，胰島素劑量小，并且不增加低血糖和體重增加的風(fēng)險(xiǎn)。,胰島素治療的腫瘤安全性問題,,胰島素治療與腫瘤：臨床研究進(jìn)展,ACCORD研究5年數(shù)據(jù)分析明確使用任何胰島素或者某類胰島素是否與癌癥相關(guān)的住院或者癌癥死亡的復(fù)合結(jié)果獨(dú)立相關(guān)薈萃分

22、析采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)5項(xiàng)觀察性研究、2項(xiàng)隨機(jī)研究和1項(xiàng)病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析，評(píng)估接受甘精胰島素治療中癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR；Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,研究一：ACCORD試驗(yàn)5年數(shù)據(jù)分析研究設(shè)計(jì)和方法,

23、目的：明確使用任何胰島素或者某類胰島素是否與癌癥相關(guān)的住院或者癌癥死亡的復(fù)合結(jié)果獨(dú)立相關(guān)ACCORD研究入選了10,251例心血管高危受試者，受試者隨機(jī)接受強(qiáng)化或標(biāo)準(zhǔn)的降糖治療基線時(shí)平均年齡62±7歲，BMI 32.2±5.5 kg/m2強(qiáng)化和標(biāo)準(zhǔn)治療組中胰島素的使用率分別為79%和61%平均隨訪5年我們預(yù)期達(dá)到300例事件即可提供80%的強(qiáng)度，并通過Cox回歸分析檢測(cè)出≥1.38的風(fēng)險(xiǎn)率，已確診了304例

24、事件（101例患者因癌癥住院但未死亡，203例患者死亡）。所有的模型包括可變的基線特征，如年齡、性別、BMI、胰島素的應(yīng)用、吸煙、飲酒和心血管事件病史；后續(xù)分配的降糖治療組，血壓或血脂試驗(yàn)，或強(qiáng)化降壓或貝特類治療，以及經(jīng)治療的平均 A1c.,Hamaty M, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,ACCORD試驗(yàn)5年數(shù)據(jù)分析研究結(jié)果,Hamaty M, e

25、t al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No:0365-OR,暴露于任何胰島素或基礎(chǔ)胰島素（尤其是甘精胰島素），與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)暴露于餐時(shí)胰島素可能與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),研究2：薈萃分析：甘精胰島素并不升高腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),目的：評(píng)估接受甘精胰島素治療中癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行薈萃分析：5項(xiàng)觀察性研究：自國(guó)家數(shù)據(jù)庫(kù) (德國(guó)、瑞典、蘇格蘭、英格蘭和中國(guó)臺(tái)灣)收集的報(bào)告了

26、接受甘精胰島素治療的患者中癌癥風(fēng)險(xiǎn)的觀察性研究1項(xiàng)甘精胰島素的隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析1項(xiàng)主要評(píng)估視網(wǎng)膜進(jìn)展的甘精胰島素的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)1項(xiàng)小型的在意大利進(jìn)行的病例對(duì)照研究,Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1297-P,甘精胰島素并不升高腫瘤發(fā)生危險(xiǎn)（薈萃分析）,Boyle P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.A

27、bstract No: 1297-P,,最新發(fā)布的臨床研究（Accord研究5年數(shù)據(jù)分析及薈萃分析）進(jìn)一步證實(shí)甘精胰島素并不增加腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),體外研究的進(jìn)展如何？甘精胰島素在1型及2型糖尿病患者中的主要代謝產(chǎn)物甘精胰島素、人胰島素與AspB10代謝途徑的差異,甘精胰島素皮下注射后在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榇x產(chǎn)物,在1型和2型糖尿病患者，皮下注射甘精胰島素后： 原型及其代謝產(chǎn)物M1和M2濃度究竟如何？ 血漿中主要存在形式與代謝效應(yīng)是否具

28、有相關(guān)性？,,M1和M2 完全保留了胰島素代謝方面的活性，但與人胰島素在下列方面并無不同：IGF-1結(jié)合力促有絲分裂,Kuerzel GU, et al. Curr Med Res Opin. 2003;19:34-40.Agin A, et al. Diabetes Metab. 2007;33(3):205-12.Sommerfrid MR, et al. PloS One.2010;5:e9540.,T1DM患者中甘精胰島

29、素及其代謝產(chǎn)物的血漿濃度及代謝效應(yīng)——研究設(shè)計(jì),目的： 在1型糖尿病患者中，定量分析甘精胰島素皮下注射后轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物M1和M2，并明確胰島素和血糖動(dòng)態(tài)效應(yīng)的相關(guān)性一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、正糖鉗夾試驗(yàn)納入了34例T1DM男性患者，分別皮下注射單劑量0.3 (n=12), 0.6 (n=11), 或1.2 U/kg (n=11)的甘精胰島素后進(jìn)行持續(xù)30h的正糖鉗夾試驗(yàn)藥效學(xué)參數(shù)：葡萄糖輸注率(GIR)曲線下面積(AUC0-24h) (m

30、g/kg)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)：采用免疫親和性管柱和液相-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS ）定量測(cè)定甘精胰島素(原形)、M1、M2,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions. Abstract No: 0071-OR,皮下注射后，甘精胰島素在血漿中幾乎全部以M1形式存在,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-

31、OR,定量下限(33pmol/L),甘精胰島素的代謝產(chǎn)物M1的濃度與注射劑量及降糖效應(yīng)均呈正相關(guān),Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,M1血漿濃度與其代謝效應(yīng)呈正相關(guān),甘精胰島素-M1 0.3U/kg,甘精胰島素-M1 0.6U/kg,甘精胰島素-M1 1.2U/kg,GIR-AUC0-24h=1313.94+AUC0-24*0.55,Bo

32、lli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,GIR-AUC0~24h： 24小時(shí)內(nèi)葡萄糖輸注率—曲線下面積,在T1DM患者血漿中，甘精胰島素皮下注射后主要以M1形式存在,甘精胰島素血漿中存在形式幾乎均為M1（21A-Gly-人胰島素）,注射后，僅在1/3受試者中，且僅在極少的時(shí)間點(diǎn)可檢測(cè)出甘精胰島素和M2,可檢測(cè)出甘精胰島素和M2時(shí)，其血漿濃度不隨劑

33、量的增加而提高,,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,T2DM患者中甘精胰島素治療劑量皮下注射后的代謝——研究設(shè)計(jì),目的：在T2DM患者中皮下注射0.4U/kg甘精胰島素后，特異性檢測(cè)甘精胰島素生物轉(zhuǎn)化為M1和M2的一項(xiàng)單中心、持續(xù)32小時(shí)的正糖鉗夾試驗(yàn)納入了18例T2DM患者，在達(dá)到穩(wěn)態(tài)（每日用藥持續(xù)1周）后給予皮下注射單劑量甘精胰島

34、素0.4 U/kg本報(bào)告的數(shù)據(jù)來自9例受試者和31小時(shí)葡萄糖鉗夾試驗(yàn)采用免疫親和柱和特異性的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法萃取并定量檢測(cè)甘精胰島素、M1、M2的血漿濃度,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在不同T2DM患者中，皮下注射后甘精胰島素原型及M1的血漿濃度,,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Se

35、ssions.Abstract No: 1092-P,甘精胰島素,血漿濃度(pmol/L),時(shí)間(小時(shí)),M1,血漿濃度(pmol/L),時(shí)間(小時(shí)),LC-MS/MS：液相-串聯(lián)質(zhì)譜分析測(cè)定,在T2DM患者血漿中，甘精胰島素皮下注射后主要以M1形式存在,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,在T2DM患者中，與甘精胰島素原型相比M1持續(xù)時(shí)

36、間更長(zhǎng),甘精胰島素的代謝產(chǎn)物M1占90％以上的血漿濃度且作用持續(xù)24小時(shí)以上,甘精胰島素的原型僅有非常低的峰值濃度，且僅維持9小時(shí) (3.5～14.5h),Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,LC-MS/MS：液相-串聯(lián)質(zhì)譜,AUC M1 LC-MS-MS 測(cè)定和AUC RIA 胰島素測(cè)定呈線性相關(guān),AUC M1 LC-MS-MS 測(cè)定,

37、AUC RIA 胰島素測(cè)定,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,LC-MS/MS：液相-串聯(lián)質(zhì)譜,小結(jié),在1型糖尿病患者血漿中，甘精胰島素的存在形式幾乎均為M1，且其濃度與注射劑量及降糖效應(yīng)呈正相關(guān)，而原型及其代謝產(chǎn)物M2在患者血漿中幾乎不能檢出在2型糖尿病患者中，甘精胰島素原型也僅有非常低的峰值濃度，且僅維持9小時(shí) (3.5～14.5h)