慢性肝炎治療新進展

1、慢性病毒性肝炎治療新進展,慢性病毒性肝炎目前尚缺乏特效治療方法,鑒于本病的發(fā)展原理可能與病毒株的毒力、受感染肝細胞的數(shù)量和患者免疫系統(tǒng)的效應(yīng)等因素有一定關(guān)系,故應(yīng)用抗病毒藥物、調(diào)整機體免疫功能及改善肝細胞功能的藥物治療,可能起一定作用。,（一）抗病毒治療,慢性乙肝由于HBV持續(xù)存在及復制，不能被免疫功能清除，致使肝臟病變持續(xù)存在并發(fā)展，因此清除病毒的治療是最根本的。,抗乙肝病毒治療的難點(1)：1 HBV在細胞內(nèi)復制，抗病毒藥在細胞內(nèi)

2、不易達到有效濃度。2 HBV有高度變異性，免疫壓力及抗病毒治療，易引起HBV變異，產(chǎn)生耐藥。3 HBV在肝外很多臟器組織存在，故清除肝細胞內(nèi)病毒，仍可引起復發(fā)。,抗乙肝病毒治療的難點(2)：4 HBV慢性攜帶者，可產(chǎn)生免疫耐受，抗病毒療效降低。5 慢性HBV感染者易與細胞染色體DNA整合，整合后的HBVDNA不易被清除。6 HBVDNA復制過程中，產(chǎn)生CCCDNA是復制的原始模板，難以清除。,一、干擾素,干擾素種類,干擾素(I

3、nterferon、IFN)有α-IFN、β-IFN、和γ-IFN三種,分別由人體白細胞、纖維母細胞及致敏淋巴細胞所產(chǎn)生,以α-IFN作用最強。,作用機理（1）,阻斷病毒繁殖和復制,但不能進入宿主細胞直接殺死病毒，而是與細胞膜接觸并在細胞內(nèi)產(chǎn)生一種特殊蛋白質(zhì)即抗病毒蛋白（AVP），后者可抑制病毒mRNA信息的傳遞，從而阻止病毒在宿主細胞內(nèi)繁殖。,作用機理（2）,干擾素在病毒感染的細胞中還能誘導蛋白激酶及2`5`寡腺苷合成酶（2`5`AS

4、）的產(chǎn)生，然后2`5`AS激活一個內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶降解病毒RNA，同時蛋白激酶能滅活核糖體合成所必需的酶，從而使蛋白合成減少，同時蛋白激酶能滅活核糖體合成所必需的酶,從而使蛋白合成減少,病毒生長受抑制。,作用機理（3）,干擾素對B細胞的功能：在一定條件下起抑制或增進作用，如干擾素濃度高時有明顯抑制抗體反應(yīng)，臨床應(yīng)用大劑量IFN-a治療慢性病毒性肝炎，可使血清IgG、IgM異常升高者得到改善或恢復，其作用亦系干擾素抑制B細胞的作用，使?jié){細

5、胞制造免疫球蛋白抗體過多現(xiàn)象得到降解所致。,作用機理（4）,干擾素對效應(yīng)細胞的作用，它可以增加組織相容抗原-I（HLA-I）的表達，這些抗原對殺傷性T細胞識別靶細胞十分重要。此外還證實γ干擾素有增加有絲分裂刺激淋巴細胞誘生γ干擾素，故IL-2與γ-IFN在功能上有密切聯(lián)系和協(xié)調(diào)作用。,干擾素治療慢性乙型肝炎目的,清除體內(nèi)HBV-DNA及HBeAg，并誘導HBeAg轉(zhuǎn)化為抗-HBe，肝細胞核內(nèi)HBcAg使其消失，肝臟組織學病變改善及ALT

6、恢復正常。,適應(yīng)癥,血清ALT持續(xù)或反復增高、 HBsAg、HBeAg和 HBV—DNA陽性、肝活檢有慢性肝炎和肝功能代償良好的慢性乙肝病人。肝活檢很重要，以確定診斷，了解病變的程度(Grade)和分期(Stage)，要除外：藥物性肝炎、自身免疫性肝炎、肝豆狀核變性、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等。,治療中注意事項,在治療過程中應(yīng)每 2—4周測 HBsAg、HBeAg、抗 HBe、HBV-DNA和肝功生化功能，以及血液和腎臟功能。嚴密觀察不良

7、反應(yīng)，及時作出減量或停藥的決定。在治療過程中可出現(xiàn)ALT增高，以后往往伴有 HBeAg的消失．提示為干擾素誘導免疫系統(tǒng)清除 HBV。一般來說 ALT增高，不需停藥。但如出現(xiàn)明顯臨床癥狀和黃疽，白蛋白和凝血酶元活力降低，需及時停藥，并作適當處理。,影響干擾素療效因素(1)：1、女性優(yōu)于男性。2、成人期感染優(yōu)于圍產(chǎn)期和嬰幼兒期感染。3、肝病理顯示碎屑樣壞死有優(yōu)于無。4、病程短優(yōu)于病程長。5、治療前ALT>200u/L或酶活性

8、持續(xù)升高優(yōu)于ALT<100u/L。6、治療中ALT一過性升高，療效較好。,7、病毒血癥水平低者，療效較好。8、療程長，劑量偏大，效果好。9、無其它病毒重疊感染，效果好。 10、治療期未檢出干擾素抗體，NK細胞活性升高好。 11、不伴HIV感染或未使用免疫抑制劑治療者療效好。 12、無前C區(qū)基因變異，無基因整合者，療效較好。 13、血清鐵及鐵蛋白較低，γ-GT較低者，療效好。,干擾素常見不良反應(yīng)

9、1、流感樣癥狀 發(fā)生率84%，2周內(nèi)發(fā)生。2、消化道反應(yīng) 發(fā)生率2~6%，2周內(nèi)發(fā)生。3、神經(jīng)精神癥狀 發(fā)生率15%，治療中、后期出現(xiàn)。4、造血系統(tǒng)抑制 發(fā)生率2~6%，治療2~3個月時。5、其它 脫發(fā)（4%）、皮疹（<1%），肝腎損害。,不良反應(yīng)處理：一般無須停藥，對癥處理，癥狀嚴重立即停藥，WBC<2500，BPC<30000。,干擾素治療方法：300~500萬單位，每周3次，皮下或肌注，療

10、程4~6月。療效評價：長期緩解率30~40%,禁忌征：1、嚴重肝功能損害。2、肝硬化失代償。3、憂郁癥。4、糖尿病、甲亢。5、自身免疫性疾病。6、血細胞減少。7、重要臟器病變（心、腎等）。,干擾素對慢性丙型肝炎的治療,,適應(yīng)癥(1),急性丙型肝炎現(xiàn)認為屬于治療對象，及時治療防止慢性化。所有慢性丙肝病人，最好都有治療的機會，但目前只有一部分經(jīng)過選擇的病人才適合用干擾素治療。,適應(yīng)癥(2),易發(fā)展為肝硬化的高危病人，臨床上

11、ALT持續(xù)或反復增高、HCV-RNA陽性、肝活檢有匯管區(qū)或橋轉(zhuǎn)纖維化、或至少有中等程度的炎癥和壞死。,適應(yīng)癥（3）,ALT增高，肝活檢僅有輕度壞死炎癥，沒有纖維化的病人，是否應(yīng)立即治療，還不清楚，或許可以追蹤觀察，每隔 3— 5年再作一次肝活檢后決定。,適應(yīng)癥（4）,有吸毒或酗酒者，需停止吸毒或禁酒 6個月后才可進行治療。慢性丙肝合并HIV感染者，如病情穩(wěn)定，臨床和免疫功能良好者，可按照上述的劑量和療程用干擾素治療。,適應(yīng)癥（5）,小于

12、 18歲和大于60歲的病人，不推薦用于干擾素治療。對于ALT正常的HCV感染病人，現(xiàn)有資料并不證明干擾素有好處，反而可引起ALT增高，故暫不予治療。,禁忌癥,病人如有嚴重憂郁癥的病史，血細胞減少，甲狀腺功能亢進，腎移植和自身免疫病。,療效評估,根據(jù)ALT復常， HCV-RNA陰轉(zhuǎn)，肝活檢改善三方面綜合評估。至少應(yīng)包括ALT和HCV—RNA。,影響療效的因素,應(yīng)用多變量回歸分析，影響 IFN治療效果的各種因素，以治療前病毒的負荷量、治療過

13、程中病毒的降低水平、病毒的基因型和肝組織學改變最為重要，其次與病程、病人年齡、臟內(nèi)含鐵量等有關(guān)。,,綜合18篇有關(guān)文獻表明，在不同劑量和用藥時間長短以及病情或病毒基因的差異與干擾素的療效有很大區(qū)別。在丙型肝炎中，大多數(shù)早期的研究以肝功能ALT、AST水平的變化判定治療的效果。對干擾素有應(yīng)答的病人，常表現(xiàn)為治療過程中ALT、AST活力有明顯下降，能完全復常者可達50%以上。但當停藥后ALT又異常者亦有50%。,,大多數(shù)臨床資料觀察干擾素應(yīng)

14、用劑量在3MU以上，療程6-12個月的一些病人ALT持續(xù)在正常范圍者占多數(shù)，若測定血清HCV-RNA由陽性轉(zhuǎn)為陰性者，則能確定臨床基本治愈。HCVRNA測定是預測干擾素治療療效，調(diào)整劑量及決定療程的可靠指標。,,近期臨床研究的復合干擾素治療400例慢性丙型肝炎的病人中，其遠期療效可達60%以上，與2b干擾素比較有差異，后者2年后的HCVRNA陰轉(zhuǎn)率僅為20-30%。,二、拉米夫定,,影響療效因素：1、療程延長，HBeAg轉(zhuǎn)換率增高。

15、2、治療前ALT水平高者，血清轉(zhuǎn)換率高。,不良反應(yīng)：1、乏力、頭痛、發(fā)熱、憂郁、白細胞減少均較輕。2、停藥后個別有病情加重甚至肝功能衰竭，值得關(guān)注。,,治療方法：100mg，每日一次，口服，療程一年。,YMDD變異1、1年24%，2年38%，3年49%，4年66%。2、不等于臨床耐藥。3、增加劑量無效。4、HBVDNA回復到可檢測水平。5、繼續(xù)治療。,三、苦參系列,,作用機理；1、抗病毒作用2、抗肝纖維化3、減少肝

16、細胞凋亡及壞死，保護肝細胞4、調(diào)節(jié)免疫,1、苦參素葡萄糖注射液,,不良反應(yīng),1.可有頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、上腹不適或疼痛。 2.偶見皮疹、胸悶、發(fā)熱。 3.注射局部發(fā)紅。,注意事項,1、嚴重腎功能不全者慎用。 2、肝功能衰竭者慎用。 3、對本品過敏禁用。,用法用量,每日一次，每次0.6克，靜滴。,2、苦參堿注射液,,不良反應(yīng),頭暈、惡心等。,注意事項,1、不可靜脈推注，滴速不可太快，每分鐘不超過60滴。 2、妊娠婦女不宜使

17、用。,用法用量,每日一次，每次150mg（3支），加入補液中靜滴。,四、磷甲酸納,,藥理作用,不需被細胞或病毒激酶激活，直接結(jié)合于RNA和DNA聚合酶焦磷酸結(jié)合位點，以與核苷酸底物競爭形成抑制酶活性。,不良反應(yīng),與本品有關(guān)、無關(guān)和不能判斷的不良反應(yīng)：1.腎功能損害。2.電解質(zhì)紊亂。3.驚厥。4.貧血或血紅蛋白降低。5.惡心、嘔吐等胃腸不適。6.精神失調(diào)。7.ALT、AST異常。8.ECG異常。9.白細胞減少、乏力等。,用法用量,病毒性

18、肝炎治療，每次3克，每日1-2次，靜滴。,注意事項,1.使用期間監(jiān)測腎功能，為減低腎毒性，使用前患者應(yīng)水化并適當應(yīng)用噻嗪類利尿藥。2.滴注速度不大于每分鐘1mg/kg。3.避免與皮膚、眼接觸，若不慎接觸，立即清水洗凈。4.孕婦一般不宜使用，哺乳婦女使用應(yīng)停止哺乳。5.不能與其它藥物混合靜滴。6.不能與其它腎毒性藥物同時使用。7.對本品過敏禁用。,五、抗乙肝胎盤轉(zhuǎn)移因子,,藥理作用,可使降低的E花結(jié)（總E花結(jié)和活性E花結(jié)）形成

19、率和淋巴細胞轉(zhuǎn)化率逐漸上升，恢復正常，T淋巴細胞亞群中降低的CD3、CD4、CD4/CD8比值恢復正常，CD8下降至正?；蚪咏?。對乙肝病毒具有較明確穩(wěn)定的特異免疫活性。,注意事項,主要用于乙型肝炎病毒感染的患者。,用法用量,病情較輕者，每次2-4ml，一日一次，肌注。病情較重者，每次6-20ml ,一日一次，靜滴。,六、其它核苷類抗病毒藥物1、Adefovir2、Entecavir3、Emtricilabine4、Clevu

20、dine,（二）免疫調(diào)節(jié)劑,,一、免疫抑制療法,常用藥物有腎上腺皮質(zhì)激素（強的松、強的松龍、地塞米松、琥珀酰氫可的松等）、強力新、秋水仙堿、硫唑嘌呤等。,,1、腎上腺皮質(zhì)激素,激素治療病毒性肝炎的新概念,1、抑制遲發(fā)性免疫反應(yīng)，可使胸腺萎縮、破壞，從而減少淋巴細胞的生成。2、增加肝糖原，促使肌肉和骨骼的蛋白分解，相反，在肝內(nèi)可促使肝細胞合成蛋白質(zhì)。3、文獻報道小劑量激素能促進機體巨噬細胞的吞噬作用，中、大劑量激素有抑制細胞的吞噬功能

21、，故病人長期使用激素易發(fā)生繼發(fā)感染。4、激素有保護肝細胞的溶酶體膜和線粒體的作用，并能促使毛細胞膽管內(nèi)膽汁的排泄，故而有退黃利膽作用。,,本品有抑制抗體產(chǎn)生，招致形成肝炎病毒攜帶狀態(tài)的可能，故應(yīng)嚴格掌握適應(yīng)癥。采用激素治療各學者意見尚未完全一致，宜根據(jù)患者的臨床特點、實驗室檢查以及病理與免疫學指標等作出決定。若能嚴格掌握指征，則可能取得一定效果。,應(yīng)用激素的指針（1）,病情反復波動，伴有肝外自身免疫狀態(tài)的癥狀和體征，如慢性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、

22、慢性腎小球腎炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、橋本氏甲狀腺炎、脈管炎、皮肌炎等；,應(yīng)用激素的指針（2）,肝功能異常，如血清球蛋白明顯增高、A/G倒置、轉(zhuǎn)氨酶反復異常，且AST:ALT>0.5:1，并伴黃疸經(jīng)其他治療無效者；,應(yīng)用激素的指針（3）,免疫球蛋白明顯增高、類風濕因子（RF）和自身抗體（如平滑肌抗體、抗核抗體、抗線粒體抗體、抗甲狀腺抗體、抗腎抗體、抗膽管抗體、抗枯否氏抗體、抗心肌抗體、抗-LSP和抗-LMA等）持續(xù)陽性者；,應(yīng)用激素的

23、指針（4）,HBV標志以陰性為宜；,應(yīng)用激素的指針（5）,無激素治療禁忌癥（如高血壓、糖尿病、高脂血癥等）者；,應(yīng)用激素的指針（6）,慢性淤膽性肝炎等。,2、強力新（Minophagen-C）,,藥理作用,1.抗炎癥作用。 2.免疫調(diào)節(jié)作用。 3.肝細胞損傷的抑制作用。 4.抑制病毒增殖，滅活作用。,適應(yīng)癥,各種急、慢性肝炎、濕疹、皮膚炎等。,不良反應(yīng),假性醛固酮癥；低鉀

24、血癥、血壓升高，水、鈉潴留等。,用法用量,針劑：每日1次，每次3-5支加入補液靜滴。片劑：每日3次，每次2-3片，小兒1片，口服。,注意事項,1.發(fā)現(xiàn)肌酸磷酸激酶升高，血及尿中肌紅蛋白升高應(yīng)停止給藥，并適當處理。 2.注意低鉀血癥,尤其是高齡患者及合用速尿等利尿劑時。,禁忌癥,1.血清氨值有上升傾向的末期肝硬變患者。 2.有醛固酮增多癥患者、肌病患者、低鉀血癥患者。,,一種類皮質(zhì)激素的新制劑，主要成分為甘草酸。日本鈴木宏等應(yīng)用本

25、品治療慢性肝炎67例，臨床療效達68.6%（46/47）。對照組66例中僅17例有效（25.7%）。國內(nèi)汪俊韜等應(yīng)用強力新治療25例慢性肝炎，同期內(nèi)以安慰劑治療23例慢活肝，并以雙盲法對照，證實強力新組在用藥后2-4周時的降酶（ALT）作用顯著優(yōu)于對照組，但最終療效與對照組相比,無顯著差異。,3、秋水仙堿（colchicine）,治療痛風藥物,近年來少數(shù)學者用以治療肝炎和肝硬化，獲得一定療效。1973年Kojkind等指出本品具有抑制肝

26、臟纖維化的作用。Shek等證實秋水仙堿能殺傷抑制性T細胞（Ts），從而消除Ts對抗體形成的抑制作用。周明行等報道，應(yīng)用秋水仙堿治療12例慢活肝患者，治療后顯效，有效者分別為5例和3例，有效率為66.7(8/17)。動物實驗證實，秋水仙堿對中毒性肝炎小鼠的肝細胞病變有修復作用。臨床治療劑量為每次0.5mg，每日服2次，3個月為一療程。本品的副作用為可使白細胞及血小板減少。,二、免疫促進劑,慢性乙型肝炎患者免疫功能大多低下，致使肝炎病毒在體

27、內(nèi)持續(xù)存在，通過免疫反應(yīng)產(chǎn)生肝細胞壞死。如能使機體細胞免疫功能恢復，病毒有可能得以清除，從而使疾病恢復。,1、胸腺肽α1,,藥理作用,促使致有絲分裂原激活后的外周血淋巴細胞的T細胞成熟作用，增加T細胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后產(chǎn)生各種淋巴因子α、γ干擾素及白介素2、3的分泌和增加T細胞上淋巴因子受體水平，同時通過對T4細胞的激活作用來增強異體和自體的人類混合的淋巴細胞反應(yīng)。,適應(yīng)癥,1.慢性乙型肝炎。2.免疫損害病者的疫苗增強劑。

28、,用法用量,皮下注射，每次1.6mg，每周2次?；蜃襻t(yī)囑。,不良反應(yīng),偶有皮疹、發(fā)熱、頭昏等。,注意事項,孕婦、哺乳期婦女及18歲以下病人慎用。,禁忌癥,對本品有過敏史患者。,（三）保肝降酶退黃藥物,,一、百賽諾,,藥理作用,對四氯化碳、D-氨基半乳糖胺、撲熱息痛引起的小鼠急性肝損傷的轉(zhuǎn)氨酶升高、小鼠免疫性肝炎的轉(zhuǎn)氨酶升高有降低作用，肝組織病理形態(tài)學損害有不同程度的減輕。體外試驗顯示對肝癌細胞轉(zhuǎn)染人乙肝病毒的2.2.15細胞株具有抑制H

29、beAg、HBVDNA、HbsAg分泌的作用。,適應(yīng)癥,治療慢性肝炎所致的轉(zhuǎn)氨酶升高。,注意事項,1、對本品過敏者禁用。 2、肝功能失代償者如：低蛋白血癥、肝硬化腹水、食道靜脈曲張出血、肝性腦病及肝腎綜合癥慎用或遵醫(yī)囑。注意觀察，加強隨訪。,不良反應(yīng),個別患者出現(xiàn)皮疹、頭暈。,用法用量,每日三次，每次25-50mg，口服，療程6個月或遵醫(yī)囑，應(yīng)逐漸減量。,二、 優(yōu)思弗,,藥理作用,1.肝細胞保護作用。 2.促進膽

30、汁分泌。 3.免疫調(diào)節(jié)作用。 4.抑制纖維形成作用。 5.預防膽結(jié)石形成。 6.抑制腸道吸收膽固醇。,適應(yīng)癥,1.膽汁郁積現(xiàn)象相關(guān)的肝病。 2.膽固醇性膽囊結(jié)石。 3.膽汁返流性胃炎。,不良反應(yīng),治療期可引起膽結(jié)石鈣化，偶見稀便。,注意事項,1.按時服藥，服藥期間檢查肝功能。2.不宜與消膽銨或含氫氧化鋁的制酸劑同

31、時合用，因阻礙本品的吸收。,禁忌癥,1.急性膽囊炎，膽管炎。 2.膽道阻塞。 3.懷孕。 4.膽結(jié)石鈣化病人出現(xiàn)膽管痙攣或膽絞痛時。,用法用量,每日三次，每次250mg，口服，或遵醫(yī)囑。,三、 思美泰,,藥理作用,腺苷蛋氨酸作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和在生理性巰基化合物的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)

32、可以促進解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。有助于防止肝內(nèi)膽汁郁積。,適應(yīng)癥,1.治療肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積。2.治療妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積。,不良反應(yīng),偶可出現(xiàn)皮疹。,禁忌癥,對本品過敏者。,注意事項,1.對本藥特別敏感個體，偶可引起晝夜節(jié)律紊亂，睡前服用催眠藥可減輕此癥狀。2.注意血氨水平。3.不可與堿性液體或含鈣離子的液體混合。,用法用量,粉針劑用所附溶劑溶解后加入補液中靜脈點滴，每天一次，每次500-1000mg，腸溶片，每天