兒童嗜血細(xì)胞綜合征

1、兒童噬血細(xì)胞綜合征的診斷與治療,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院張晨美,概述：,病名多樣?jì)胗變汉蛢和疃嘁?jiàn)臨床表現(xiàn)多樣，但缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室檢查： a.多項(xiàng)指標(biāo)異常 b.高細(xì)胞因子血癥（細(xì)胞因子風(fēng)暴-cytokine storm ） c.組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象造成上述現(xiàn)象的原因是什么？如何治療？1979 年首先由 Risdall 等報(bào)告?。▏?guó)際）組織細(xì)胞協(xié)會(huì)兩度

2、制定診斷指南?。ǚ謩e為稱(chēng)為HLH-94procotol 和 HLH-04procotol）,病名多樣,噬血細(xì)胞綜合征( hemophagocytic syndrome，HPS )噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH )，噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥( hemophagocytic　reticulosis, HPR） 是一組以淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)

3、胞非惡性增生伴噬血細(xì)胞增多引起多臟器浸潤(rùn)及全血細(xì)胞減少為特征的疾病。病程：7天～5年, 平均存活時(shí)間為4周,噬血細(xì)胞綜合征的分類(lèi),原發(fā)性 (家族性): 已知基因缺陷： 穿孔素(　perfrin　)基因 Munc 13-4 基因 syntaxin 11 基因 未知基因缺陷： 免疫

4、缺陷 Chediak-Higashi syndrome 白細(xì)胞顆粒異常綜合征） Griscelli syndrome (部分白化伴有多種免疫異常) X-linked prliferative Syndrme , XLP

5、 （X-連鎖淋巴增殖綜合征）,,,噬血細(xì)胞綜合征的分類(lèi),繼發(fā)性（獲得性）： 外源性因素（病原微生物、毒素）　 （感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，IAHS） （病毒相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥，VAHS) 內(nèi)源性因素（組織損害、代謝產(chǎn)物） （兒童風(fēng)濕?。壕奘杉?xì)胞活化綜合征，ＭＡＳ

6、） （腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征，MAHS ）,發(fā)病機(jī)制- 先天性或獲得性免疫缺陷,由于基因缺陷，NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞數(shù)量與功能受到 損害，導(dǎo)致溶細(xì)胞顆粒（穿孔素和顆粒酶）釋放障 礙，不能“殺死”受感染的靶細(xì)胞，使感染持續(xù)存在 并不斷加重以及多臟器損傷（uncontrolled inflammatory process）； 由于巨噬細(xì)胞的過(guò)度活化、增殖，致巨噬細(xì)胞侵潤(rùn)

7、和吞噬作用“泛化”，導(dǎo)致持續(xù)性的全血細(xì)胞減少、感 染、出血和多臟器功能障礙。,,發(fā)病機(jī)制,穿孔素（ Perforin ）蛋白基因表達(dá)缺失NK、NKT細(xì)胞功能的減低和缺失（細(xì)胞毒顆粒釋放功能紊亂）,NK細(xì)胞,,發(fā)病機(jī)制：基因檢測(cè),穿孔素基因缺陷（20-40%） 源自人NK細(xì)胞,NKT細(xì)胞… 孔形成蛋白-即稱(chēng)之為“穿孔蛋白” （Perforin） FHL1: 9q21.3-22

8、 FHL2: 10q21-22 MUNC 13-4基因突變 與細(xì)胞毒細(xì)胞分泌穿孔素、顆粒酶（granzymes）等有關(guān)17q25,穿孔素 (Perforin) 的作用機(jī)制,發(fā)病機(jī)制：淋巴細(xì)胞介導(dǎo)溶細(xì)胞作用示意圖,靶細(xì)胞,殺傷性T細(xì)胞,穿孔素“打孔”,介導(dǎo)性顆粒（穿孔素、顆粒酶）,細(xì)胞膜損傷,細(xì)胞凋亡或壞死,調(diào)亡或壞死,,發(fā)病機(jī)制,噬血細(xì)胞綜合征時(shí)溶解細(xì)胞效應(yīng)缺失示意圖,持續(xù)性的感染,不溶解,不溶解,持續(xù)性的激活

9、和增值,持續(xù)性激活彌散器官的侵潤(rùn),遺傳缺陷 T細(xì)胞、NK細(xì)胞功能缺陷 病原體來(lái)源的抗原持續(xù)刺激淋巴細(xì)胞 感染因素 活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞持續(xù)增多Th1細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子 腫瘤細(xì)胞

10、 (IFN-γ、GM－CSF） 活化巨噬細(xì)胞 活化的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)組織同時(shí)分泌 細(xì)胞因子（TNF－α、IL－1

11、、IL－6等） 組織損傷,,,,,,,,,,,,,發(fā)病機(jī)制,“ 細(xì)胞因子風(fēng)暴 ”- “導(dǎo)致所有臨床表現(xiàn)的主因” 干擾素-γ（IFN- γ） 白介素-6，-10，-12，-16，-18 sIL-2R（sCD25） 腫瘤壞死因子-α ( TFN-α

12、) 這些細(xì)胞因子源自過(guò)度活化的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，又進(jìn)一步 促進(jìn)巨噬細(xì)胞的持續(xù)性激活、增殖、侵潤(rùn)、吞噬現(xiàn)象，同時(shí) 進(jìn)一步造成殺傷 T 細(xì)胞和 NK 細(xì)胞功能缺陷；受感染的細(xì) 胞（靶細(xì)胞）不能溶解和清除而持續(xù)存在，導(dǎo)致多臟器功能 損害，產(chǎn)生一系列臨床癥狀。,,臨床表現(xiàn),主要臨床表現(xiàn) 持續(xù)性發(fā)熱 肝脾腫大 次要臨床表現(xiàn) 淋巴結(jié)腫大 黃疸 神經(jīng)

13、系統(tǒng)表現(xiàn)（包括影象、CSF改變）,實(shí)驗(yàn)室檢查,全血細(xì)胞減少 轉(zhuǎn)氨酶 膽紅素 鐵蛋白 甘油三酯 纖維蛋白原 巨噬細(xì)胞吞噬現(xiàn)象 (吞噬RBC、WBC、PLt) 注：輸血、外科術(shù)后亦可見(jiàn)吞噬RBC現(xiàn)象,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,診斷,HPS診斷指南（HLH-2004）符合下列2項(xiàng)中1項(xiàng)者即可診斷: 1. 分子生物學(xué)診斷符合HPS 2.

14、 符合下列8項(xiàng)中5項(xiàng)者以上者,初診標(biāo)準(zhǔn):,1.發(fā)熱，持續(xù)時(shí)間≥7天，最高體溫 ≥38.5oC 2.脾大，（肋下≥3cm）,臨床標(biāo)準(zhǔn),實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)：,3.血細(xì)胞減少: （外周血可有2系或3系受累） a. Hb＜90g/L（新生兒＜ 10g） b. 血小板 ＜100×109/L， c. 中性粒細(xì)胞＜1.0×109/L)4.高甘油三脂血癥和/或低纖維蛋白血癥:

15、 a. 甘油三脂（空腹）≥3.0mmol/L（ ≥ 265mg/ml） b. 纖維蛋白原≤1.5g/L 5.組織噬血細(xì)胞(骨髓、脾臟和淋巴結(jié)）,無(wú)惡性病證據(jù),新診斷標(biāo)準(zhǔn)：,６．NK細(xì)胞活性降低或完全缺如　７．血清鐵蛋白≥500μg/L?。福扇苄訡D25（sIL-2受體）≥2400U/ml,注：診斷家族性應(yīng)有陽(yáng)性家族史，以及穿孔素　　和Munc13-4基因突變和父母近親婚配,鑒別診斷,家族史、（近親

16、結(jié)婚史）很重要，但部分問(wèn)不到家族史年齡：8歲，多為繼發(fā)誘發(fā)因素：要認(rèn)真查找、甑別，感染（細(xì)菌、病毒） 腫瘤、免疫紊亂等NK細(xì)胞活性：原發(fā)性持續(xù)減低，繼發(fā)性則可表現(xiàn)為階段性,摘自：國(guó)內(nèi)2002年以來(lái)部分核心期刊,時(shí)間：95年-2005年共194例 男116例，女78例，男：女=1.491月- 4歲：146例（75.2%）， 5歲-78歲：48例（24.8%）首發(fā)癥狀：發(fā)熱189例（97.4%），

17、 肝臟腫大146例（75.2%）， 脾臟腫大135例（69.6%） 淋巴結(jié)腫大90例（46.3%）全血細(xì)胞減少：136例（70.1%）肝功能異常: 146例（75.3%）骨髓涂片：100%吞噬各種血細(xì)胞現(xiàn)象,治療,原則：確診后應(yīng)立即治療化療仍是目前最多選用的方法BMT是治療家族性HPS的唯一方法 （化療緩解后）部分繼發(fā)性病例感染控制后，可短

18、時(shí)間內(nèi)恢復(fù),,治療,HLH-2004方案：早期治療： 地塞米松（Dex）：每日10mg/m2 ，每2周減半量， 第7周每日1.25mg/m2，第8周后間歇療法。 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每周2次共2周， 以后每2周一次，共6周。 環(huán)孢菌素A：每日4～6mg/kg（注意血藥濃度監(jiān)測(cè)），共一年 甲氨蝶呤（MTX）鞘

19、內(nèi)注射：第3～6周每周1次，共4次。維持治療： 足葉已甙（VP16）：150mg/m2，每2周1次，共一年。 地塞米松（Dex）： 每日10mg/m2 ，每2周用3天，共一年。,,新制劑,Infliximab (抗IFN-α抗體)，10 mg/kg,每周一次抗CD25抗體（daclizumab），即抗IL-2 受體單抗Anakinra （IL-1受體抑制劑）治療兒童類(lèi)風(fēng)濕合并MAS,療效顯著其他：抗干擾素

20、γ抗體 抗IL-6抗體 抗IL-18抗體,,預(yù)后,威脅生命： 持續(xù)性高熱 進(jìn)行性全血細(xì)胞減少 DIC MOF 治療的關(guān)鍵： 淋巴細(xì)胞的活性 吞噬細(xì)胞的活性,,預(yù)后,未經(jīng)治療的FHPS，預(yù)后差； 化療后，家族性預(yù)后大大改觀(guān)； 但是，BMT是本病治愈的唯一的方法感染相關(guān)性： <3歲預(yù)后差 &l

21、t;1歲預(yù)后極差 病毒感染預(yù)后差,,病例分析,李某，男，8月因發(fā)熱5天，腹脹3天入院體檢：體溫：39.3，體重9kg，呼吸35次/分，心率145次/分，心音響，無(wú)雜音，雙肺無(wú)殊，腹脹，肝肋下4cm，脾肋下剛及，皮膚輕度黃染，前囟飽滿(mǎn)，頭頸稍抵抗，克氏征陰性，巴氏征雙側(cè)陽(yáng)性血常規(guī)：WBC 3.2X109 N12% HB 92g/L PLt 70X109，CRP>160mg/L診斷鑒別診斷和治療？,進(jìn)一步檢查結(jié)果,生化

22、：SGPT 120 U/L,TBILI 108mmol/L, DBILI 78mmol/L 甘油三酯3.8mmol/L 凝血功能：PT 24秒，APTT 54秒，纖維蛋白原≤1.5g/L血清鐵蛋白：＞1500μg/L骨髓常規(guī)：發(fā)現(xiàn)部分吞噬紅細(xì)胞和白細(xì)胞細(xì)胞因子： IL-6 67.1 (正常1.7-16.6pg/ml） IL-10 294.2（正常2.6-4.9pg/ml） IFN-r 495.4（正常1.6-17.