鐵和血紅素代謝.ppt-浙江大學(xué)教學(xué)信息化平臺(tái)

1、鐵和血紅素代謝,一 鐵代謝一）鐵代謝概況鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、鐵硫蛋白、過(guò)氧化物酶及過(guò)氧化氫酶等的重要組成部分。1) 氧的運(yùn)輸；2) 生物氧化；3) 酶促反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。,在酸性pH時(shí)，鐵為２價(jià)狀態(tài)。在中性和堿性pH時(shí)，為３價(jià)狀態(tài)。此時(shí)鐵與負(fù)電荷原子緩慢形成多核復(fù)合體，產(chǎn)生聚集和沉淀，進(jìn)而引發(fā)病理?yè)p傷。,二）含鐵蛋白,鐵可通過(guò)原卟啉Ⅸ（protoporphyrin Ⅸ)環(huán)與蛋白質(zhì)結(jié)合。亞鐵原卟啉復(fù)合

2、物叫血紅素（heme)，高鐵原卟啉復(fù)合物叫血色素(hematin)。含血紅素的蛋白包括：　　肌紅蛋白（儲(chǔ)存氧）；　　血紅蛋白（運(yùn)輸氧）；　　以血紅素為輔基的酶(如過(guò)氧化物酶、過(guò)氧化氫酶、鳥苷酸環(huán)化酶、線粒體細(xì)胞色素等)。血紅素蛋白在其它章節(jié)介紹。,非血紅素蛋白包括：鐵蛋白；轉(zhuǎn)鐵蛋白；許多在活性位點(diǎn)含鐵的氧化還原酶類；和鐵硫蛋白。,１轉(zhuǎn)鐵蛋白,血清中與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的蛋白質(zhì)叫轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin)，是一種在肝臟

3、合成的β－糖蛋白。在一條多肽鏈中含有兩個(gè)鐵結(jié)合位點(diǎn)；３價(jià)鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的親和力高， ２價(jià)鐵不能結(jié)合。不同物種中鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的常數(shù)不等，從某種意義上講，轉(zhuǎn)鐵蛋白過(guò)量的區(qū)域沒(méi)有游離的鐵離子。在正常生理狀況下，大概1/9的轉(zhuǎn)鐵蛋白分子被鐵飽和，4/9半飽和，4/9不含鐵。,未飽和的轉(zhuǎn)鐵蛋白有助于預(yù)防感染。某些微生物如一些嗜鹽弧菌（存在于部分牡蠣、貝類中）他們是鐵依賴的，在通常情況下不致病。但當(dāng)人體出現(xiàn)鐵超負(fù)荷時(shí)，血清轉(zhuǎn)鐵

4、蛋白被飽和，出現(xiàn)血清游離鐵。進(jìn)食這些食物后，會(huì)發(fā)生迅速的進(jìn)行性感染。正常個(gè)體進(jìn)食這些食物，不會(huì)有癥狀。,細(xì)菌的生長(zhǎng)分泌需要鐵。通常轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)鐵的緊密結(jié)合使鐵不被細(xì)菌利用。但發(fā)生酸中毒，pH降低會(huì)顯著降低轉(zhuǎn)鐵蛋白對(duì)鐵的結(jié)合力，較多細(xì)菌生長(zhǎng)獲得所需鐵，使個(gè)體易發(fā)感染。如糖尿病患者易發(fā)感染。,轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferring receptor)介導(dǎo)轉(zhuǎn)鐵蛋白內(nèi)化，進(jìn)入胞內(nèi)。是一種跨膜蛋白，兩個(gè)亞基通過(guò)二硫鍵相連成異源

5、二聚體。每個(gè)亞基都有跨膜片段和胞外區(qū)，胞外區(qū)由大概670個(gè)氨基酸殘基組成，是轉(zhuǎn)鐵蛋白（結(jié)合有兩分子高鐵）結(jié)合的位點(diǎn)。,1）在酸性溶酶體基質(zhì)中，轉(zhuǎn)鐵蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的鐵離子釋放。2）受體－脫輔轉(zhuǎn)鐵蛋白復(fù)合物回細(xì)胞表面。3）在細(xì)胞表面，脫輔轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放到血漿中重新利用，結(jié)合鐵。結(jié)合受體，重復(fù)以上過(guò)程。,２乳鐵蛋白,乳鐵蛋白(lactoferrin)有兩個(gè)金屬結(jié)合位點(diǎn)，是一種糖蛋白，與鐵的結(jié)合永遠(yuǎn)不會(huì)飽和。牛奶中含有的鐵幾乎完全與乳

6、鐵蛋白結(jié)合。存在于粒細(xì)胞中，細(xì)菌感染時(shí)釋放出來(lái)。乳鐵蛋白有抗菌作用，保護(hù)新生兒免受胃腸道感染。微生物需鐵，乳鐵蛋白通過(guò)結(jié)合游離鐵，從而抑制其生長(zhǎng)。大腸桿菌則通過(guò)釋放竟?fàn)幮缘蔫F螯合劑，特異性地將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到他們體內(nèi)，從而能在乳鐵蛋白有存在情況下增殖。乳鐵蛋白還有利于牛奶中鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)和儲(chǔ)運(yùn)。,３鐵蛋白,鐵蛋白是參與鐵儲(chǔ)存的主要蛋白，由蛋白多肽外殼和中央鐵－氫氧化物－磷酸鹽核心組成。脫輔蛋白質(zhì)－即去鐵鐵蛋白(apoferritin)由Ｈ亞

7、基和Ｌ亞基以不同的組合方式的24個(gè)亞基組成。同一物種不同組織來(lái)源的鐵蛋白電泳遷移率不同。有核的血細(xì)胞和心臟以Ｈ亞基為主，肝和脾以Ｌ亞基為主。大量的鐵儲(chǔ)存于肝細(xì)胞，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞和骨骼肌中。,鐵與蛋白結(jié)合比率不是恒定的。當(dāng)鐵超負(fù)荷時(shí)，會(huì)超過(guò)新合成的去鐵鐵蛋白的儲(chǔ)存能力，在鐵蛋白鄰近區(qū)域出現(xiàn)鐵沉積－含鐵血黃素(hemosiderin)。血漿鐵蛋白的濃度低，但與機(jī)體鐵儲(chǔ)存量密切相關(guān)。,４其它非血紅素含鐵蛋白,非血紅素含鐵蛋白還可參與

8、酶促反應(yīng)，大多參與氧化還原反應(yīng)。鐵氧化還原蛋白(ferredoxin)中的鐵需與硫結(jié)合，進(jìn)行電子的傳遞。,三）鐵在小腸中的吸收,鐵與大分子的高親和力，導(dǎo)致很少形成自由鐵鹽。鐵不會(huì)在通常的排泄途徑中丟失。只能通過(guò)不能再利用的組織（表皮、胃腸黏膜）的腐爛完成。健康成年男性每天損失１mg，月經(jīng)、分娩期的婦女丟失更多。,食物的烹調(diào)有助于鐵與配體的解離；還原劑如維生素Ｃ，胃內(nèi)低的pH可將３價(jià)鐵還原為2價(jià)鐵，有助于鐵與配體的解離；提

9、高鐵了在消化道中的利用率。正常胃功能的缺陷，使鐵的吸收大大減少。,鐵吸收的主要部位是小腸，尤以十二指腸吸收量最大。吸收形式是游離鐵和血紅素鐵（2價(jià)鐵）。當(dāng)以血紅素的形式進(jìn)入時(shí)，在黏膜細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中鐵從卟啉環(huán)上被釋放出來(lái)。,在管腔表面、細(xì)胞質(zhì)內(nèi)、黏膜細(xì)胞之間和毛細(xì)血管床均存在調(diào)控鐵轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制。黏膜細(xì)胞去鐵鐵蛋白的合成是調(diào)節(jié)鐵通過(guò)黏膜－毛細(xì)血管表面轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制之一。當(dāng)機(jī)體不需要鐵時(shí)，大量合成去鐵鐵蛋白與鐵結(jié)合，阻止鐵向毛細(xì)

10、血管床轉(zhuǎn)移。這些鐵被排入小腸腸腔，從而不被吸收。當(dāng)機(jī)體鐵缺乏時(shí)，不合成去鐵鐵蛋白，也就不阻止鐵向體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。,四）鐵利用的分子調(diào)控,１　鐵調(diào)控蛋白(iron regulatory ,IRP)：能與某些mRNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)特異結(jié)合，控制翻譯，對(duì)鐵濃度變化發(fā)生反應(yīng)的蛋白質(zhì)。在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。分IRP－１和 IRP－２。２　鐵反應(yīng)元件(iron responsive ,IRE)：特異性的mRNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)。有七種在鐵代謝中發(fā)揮

11、作用的蛋白質(zhì)的mRNA含有IRE。,當(dāng)細(xì)胞鐵濃度高時(shí)，鐵調(diào)控蛋白－１（IRP－１）具有順烏頭酸酶活性。當(dāng)細(xì)胞鐵濃度低時(shí)，沒(méi)有酶的活性，此時(shí)該蛋白能夠和鐵反應(yīng)元件（IRE）結(jié)合。,當(dāng)細(xì)胞鐵濃度較低時(shí)：１）鐵調(diào)控蛋白－１（IRP－１）與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體mRNA中的鐵反應(yīng)元件（IRE）結(jié)合。增強(qiáng)轉(zhuǎn)鐵蛋白的受體蛋白的合成。 ２）IRP－１與去鐵鐵蛋白mRNA中的IRE結(jié)合。使翻譯速度下降，去鐵鐵蛋白濃度降低。共同作用的結(jié)果：使鐵

12、能被增殖細(xì)胞利用。,當(dāng)細(xì)胞鐵濃度高時(shí)，鐵調(diào)控蛋白－１（IRP－１）具有順烏頭酸酶活性。 IRP－１對(duì)IRE結(jié)合減少。使增殖細(xì)胞攝取的鐵減少，鐵轉(zhuǎn)而儲(chǔ)存于肝臟。 IRP－２也能對(duì)不同的鐵濃度發(fā)生發(fā)應(yīng)。 IRP－２能在低氧狀態(tài)下發(fā)揮作用， IRP－１不能。,五）鐵的分布和動(dòng)力學(xué),亞鐵氧化酶Ⅰ(ferroxidase Ⅰ)也叫血漿銅藍(lán)蛋白ceruloplasmin)、亞鐵氧化酶Ⅱ。血清蛋白，是血清中氧化亞鐵離子的物質(zhì)。鐵缺乏

13、時(shí)，血漿銅藍(lán)蛋白基因轉(zhuǎn)錄升高４倍.血漿銅藍(lán)蛋白在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。,當(dāng)鐵的丟失超過(guò)鐵的供應(yīng)時(shí)，會(huì)發(fā)生一系列生理反應(yīng)。1 起初，儲(chǔ)存的鐵被消耗，功能不受影響。主要是肝臟和骨髓鐵存儲(chǔ)的減少，血漿中的鐵蛋白減少比較微小。,２　隨著鐵缺乏加深。紅細(xì)胞形態(tài)改變，血紅蛋白下降。機(jī)體為適應(yīng)這種鐵缺乏狀態(tài)，要從胃腸道吸收更多的鐵，所以血清總轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高。鐵缺乏狀態(tài)的一個(gè)靈敏指標(biāo)是血清轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵飽和度（正常為21﹪-50﹪）。

14、下降。此時(shí)為鐵缺乏。３　在鐵缺乏嚴(yán)重并不進(jìn)行有效治療時(shí)可發(fā)展到第三期。含鐵酶活性的缺乏對(duì)代謝產(chǎn)生顯著影響。,鐵超負(fù)荷，鐵含量達(dá)100g。原發(fā)性的血色素沉著病(idiopathic hemochromatosis)，男性常見(jiàn)，鐵的吸收異常增多，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白完全被鐵飽和。肝﹑胰和心臟中鐵的沉積導(dǎo)致肝硬化﹑糖尿病和心臟衰竭。可定期抽取外周血，清除過(guò)量鐵。地中海貧血，需終生輸血，導(dǎo)致鐵大量沉積。治療需用鐵螯合劑如去鐵胺，使結(jié)

15、合的鐵從尿液中排出。,二　血紅素的代謝,一）血紅素的合成體內(nèi)除成熟紅細(xì)胞外各組織都可以合成血紅素，主要在肝臟和骨髓中。血紅素是一個(gè)大的平面分子由一個(gè)鐵和四個(gè)吡咯環(huán)－原卟啉Ⅸ組成。整個(gè)結(jié)構(gòu)具協(xié)同性，為最穩(wěn)定的復(fù)合物之一。,血紅素合成的原料：甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA和亞鐵離子。合成過(guò)程：起始一個(gè)和最后三個(gè)反應(yīng)在線粒體上進(jìn)行，其它反應(yīng)在胞質(zhì)中進(jìn)行。,１　δ -氨基乙酰丙酸合成（ALA)δ -氨基乙酰丙酸合酶是血紅素合成的限速酶，受血

16、紅素反饋抑制，輔酶為磷酸吡哆醛。催化甘氨酸﹑琥珀酰ＣoA生成δ -氨基乙酰丙酸該酶在胞質(zhì)中合成。在胞質(zhì)中，Ｎ末端有堿性信號(hào)序列引導(dǎo)該酶進(jìn)入線粒體，需有ATP和伴侶蛋白。在線粒體基質(zhì)中，Ｎ末端堿性信號(hào)序列被金屬依賴的蛋白酶剪切。并進(jìn)行正確折疊，成有活性ALA合酶,２　氨基乙酰丙酸脫水酶（aminolevulinic acid dehydratase) ALA脫水酶 該酶位于細(xì)胞質(zhì)中，催化兩分子的ALA聚合成卟吩膽色素原(

17、porphobilinogen)。,３　卟吩膽色素原脫氨酶(porphobilinogen deaminase)該酶位于細(xì)胞質(zhì)中，又叫尿卟啉原Ⅰ共合成酶。催化4分子膽色素原脫氨縮合生成一分子的中間體－卟啉原。,４　尿卟啉原Ⅲ共合成酶(uroporphyrinoge Ⅲ synthase)該酶位于細(xì)胞質(zhì)中。在一般情況下，該酶活性很高，催化中間體－卟啉原生成尿卟啉原Ⅲ。若發(fā)生異常該酶無(wú)活性，卟啉原不穩(wěn)定，尤其在光照條件下，會(huì)通過(guò)

18、非酶的方式轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的卟啉產(chǎn)物－尿卟啉原Ⅰ 。在正常生理情況下，尿卟啉原Ⅲ合成是主要途徑，在某些病理情況下，尿卟啉原Ⅲ合成受阻，生成較多的尿卟啉原Ⅰ 。正常生理情況下，兩者比例是10000﹕１,卟啉病(porphyrias)卟啉代謝紊亂在臨床上叫卟啉病，不同卟啉病的表現(xiàn)可以反映出血紅素合成的受調(diào)控過(guò)程。紅細(xì)胞生成性卟啉?。河酗@著表皮光敏反應(yīng)，尿卟啉原Ⅲ共合成酶異常所致。,５　尿卟啉原脫羧酶(uroporphyrinog

19、en decarboxylase)該酶位于細(xì)胞質(zhì)中。作用于尿卟啉原，形成糞卟啉原。該酶催化尿卟啉原的Ⅰ型和Ⅲ型異構(gòu)體，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的糞卟啉原異構(gòu)體。遲發(fā)性皮膚卟啉癥(porphyria cutaneatarda)：表現(xiàn)為皮膚光敏感增強(qiáng)，是由于該酶活性降低50%所致。,６　糞卟啉原氧化酶(coproporphyrinogen oxidase)是一種線粒體酶。只對(duì)Ⅲ型糞卟啉原有作用，對(duì)Ⅰ型糞卟啉原沒(méi)有作用。 Ⅲ型糞卟啉原進(jìn)

20、入線粒體，被轉(zhuǎn)變?yōu)樵策?。該酶缺乏?dǎo)致遺傳性糞卟啉病(hereditary coproporphyria),７　初卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase)也叫原卟啉原Ⅸ氧化酶。是一種線粒體酶。產(chǎn)物原卟啉Ⅸ。,８　亞鐵螯合酶(ferrochelatase)也叫血紅素合成酶。是一種線粒體酶。在有還原性物質(zhì)存在情況下，將鐵插入原卟啉Ⅸ。該酶含鐵硫蛋白，對(duì)重金屬尤其是鉛敏感。,二）血紅素的分解,

21、膽紅素的生成過(guò)程,血紅素由血紅素加氧酶（ＨＯ）催化。在有氧和NADPH的存在下，生成水溶性膽綠素。膽綠素進(jìn)一步在膽綠素還原酶催化下生成膽紅素。,血紅素加氧酶對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用是通過(guò)產(chǎn)物CO與膽紅素來(lái)實(shí)現(xiàn)的膽紅素是人體強(qiáng)力的內(nèi)源性抗氧化劑，是血清抗氧化的主要成分，可有效地清除自由基。膽紅素抗氧化作用通過(guò)膽綠素還原酶的循環(huán)實(shí)現(xiàn)。膽紅素氧化后生成膽綠素，膽綠素在膽綠素還原酶催化下，利用NADPH再還原成膽紅素。該循環(huán)可使膽膽紅

22、素作用增大1萬(wàn)倍。,一氧化碳和膽綠素是血紅素加氧酶的被動(dòng)產(chǎn)物。該一氧化碳是體內(nèi)一氧化碳唯一的內(nèi)生性來(lái)源，是一種血管舒張劑，對(duì)中風(fēng)等有保護(hù)作用。膽綠素是一種抗氧化劑，有細(xì)胞保護(hù)作用。膽紅素在水中溶解性很低，游離膽紅素可向膜脂轉(zhuǎn)移，引起細(xì)胞毒性，敏感區(qū)是大腦。膽紅素過(guò)量對(duì)人體有害。,膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)輸形式： 膽紅素－清蛋白復(fù)合體意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過(guò)生物膜產(chǎn)生毒性作用。,膽紅素在肝中

23、的轉(zhuǎn)化,攝取 膽紅素可以自由雙向通透肝血竇細(xì)胞膜表面進(jìn)入肝細(xì)胞。然后在胞漿與配體蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,轉(zhuǎn)化 結(jié)合反應(yīng)（主要結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸）,結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。,游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。,經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化,未經(jīng)肝細(xì)胞轉(zhuǎn)化,結(jié)合膽紅素,膽素原,,腸 菌,葡萄糖醛酸,膽素,游離膽紅素,膽紅素在腸道中的變化,,糞便中排出,膽素原的