糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的診治進展

1、糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥防治（GLUCOCORTICOID-INDUCED OSTEOPOROSIS GIOP）,目 錄,GIOP的基本概念GIOP的發(fā)生機制GIOP的治療,骨質(zhì)疏松癥的概念及分類,骨質(zhì)疏松癥：一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病(WHO),中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾

2、病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,骨質(zhì)疏松癥的分類,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,由于疾病或藥物等原因所致的骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加和易于骨折的代謝性疾病,繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,主要發(fā)生在青少年，病因未明,特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,老年人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松,,一般發(fā)生于婦女絕經(jīng)后5-10年內(nèi),I型：絕經(jīng)后

3、骨質(zhì)疏松癥,,,,,,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,II型：老年性骨質(zhì)疏松癥,,,,,由糖皮質(zhì)激素引起有過由糖皮質(zhì)激素引起的脆性骨折即可診斷為GIOP符合骨質(zhì)疏松癥診斷標準,GIOP的診斷標準,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致骨量流失,van Staa TP, et al. Osteoporos Int,

4、 2002,13:777–87.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,多項縱向研究顯示：糖皮質(zhì)激素在治療數(shù)星期后骨量開始流失，最初數(shù)月骨量流失迅速，1年后流失率達到5-15%1,2長期接受糖皮質(zhì)激素治療（1年以上）的患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%3,20m

5、g/天,腰椎BMD流失(%),12,10,8,6,4,2,0,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,(月),糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.,糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率,糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%，應(yīng)用>7.5mg/d劑量后6個月時升高達6倍以上，2.5-7.5mg/d

6、組也明顯升高,van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:777–87.,糖皮質(zhì)激素治療后骨折發(fā)生率,月,非椎骨骨折發(fā)生率(%),1年前,糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中非椎骨骨折的發(fā)生率,,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,>7.5mg/天,2.5-7.5mg/天,0-3,3-6,6-9,9-12,<2.5mg/天,英國全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫（GPRD）選取244235名口

7、服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對照組人群,van Staa TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.,口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時，非椎體骨折相對發(fā)生率高20％左右；當日劑量達20mg/d時，則比對照組高出約60％,骨折危險與糖皮質(zhì)激素日劑量關(guān)系,非椎體骨折校正相對發(fā)生率,日平均使用劑量（mg）,2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.7

8、1.61.51.41.31.21.1,0,5,10,15,20,25,Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.,糖皮質(zhì)激素治療后無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率,椎骨骨折中僅有30％有癥狀，然而臨床及放射學(xué)證實的椎骨骨折均導(dǎo)致相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高研究顯示：長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的絕經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率高達37％,551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個月，累積劑量≥1350mg，無后背痛癥狀的絕經(jīng)后

9、婦女,無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%),目 錄,,GIOP的基本概念GIOP的發(fā)生機制GIOP的治療,GIOP的骨骼內(nèi)機制： 抑制成骨細胞介導(dǎo)的骨形成,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,成骨細胞,,? 增殖? 分化? 凋亡? 基質(zhì)形成? 骨鈣素,,,,? BMP-2? Cbfa1,? Bc

10、l-2? Bax,? 膠原 I? β-1整合素? 膠原酶 3,BMP-2：骨形態(tài)形成蛋白-2Cbfa1： 核心結(jié)合因子Bcl-2： B細胞白血病/淋巴瘤-2凋亡調(diào)節(jié)因子Bax： Bcl-2相關(guān)X蛋白,糖皮質(zhì)激素通過對成骨細胞的功能及生命周期的作用，影響骨骼的形成,,,,骨形成?骨吸收?,,,,骨量丟失,GIOP的骨骼內(nèi)機制： 促進破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收,Alesci S, et al

11、. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,糖皮質(zhì)激素,破骨細胞,,? 細胞聚集? 分化? 骨骼表面結(jié)合能力,糖皮質(zhì)激素對骨吸收作用的具體機制研究尚不如對骨形成作用的研究那么明確,骨形成?骨吸收?,,,骨量丟失,GIOP的骨骼內(nèi)機制： 對骨骼局部因子的調(diào)節(jié),Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-

12、19.,骨骼局部因子,,IGF： 胰島素樣生長因子；IGFBP： IGF結(jié)合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相關(guān)蛋白；HGF： 肝細胞生長因子RANKL： 細胞核因子κB受體活化因子配基；CSF-1： 集落刺激因子-1；OPG ： 護骨素PGE2： 前列腺素E2；PGHS-2： 前列腺素合成酶-2,糖皮質(zhì)激素通過影響局部生長因子

13、、細胞因子及前列腺素的合成、釋放或受體結(jié)合能力，從而影響骨形成和骨吸收,糖皮質(zhì)激素,骨形成?骨吸收?,,,,骨量丟失,GIOP的骨骼外機制： 對體內(nèi)鈣代謝的影響,,,? 腸鈣吸收,? 尿鈣排泄,,負鈣平衡,,繼發(fā)性甲旁亢（ ? iPTH）,,骨鈣丟失,Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致腸鈣吸收降低、尿鈣排泄增加

14、以及血清甲狀旁腺激素升高，導(dǎo)致骨量丟失,糖皮質(zhì)激素,GIOP的骨骼外機制： 對體內(nèi)激素的影響,1.Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.2. Hansen LB, et al. Am J Health-Syst Pharm. 2004, 61:2637-56.3. 張秀珍. 主編 上?？萍冀逃霭嫔? 2003。 P61.,性激素是骨代謝

15、的重要調(diào)節(jié)因素，性腺機能減退與骨質(zhì)疏松的形成密切相關(guān)1糖皮質(zhì)激素可降低垂體促性腺激素水平和抑制腎上腺雄激素的合成2，3,,,? 促黃體生成素（LH）,?促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）,,? 雌二醇? 睪酮,,雄烯二酮? 睪酮? 雌酮,糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失,成骨細胞：分化? 、增殖? 、凋亡?,,影響骨骼局部因子合成,腸鈣吸收? 尿鈣排泄? PTH ?,性激素合成?,Alesci S, et al. N

16、euroimmunomodulation, 2005,12:1-19.,破骨細胞：聚集? 、分化?,骨形成?骨吸收?,,,,糖皮質(zhì)激素,骨內(nèi)主要途徑,骨外主要途徑,骨量丟失,目 錄,,GIOP的基本概念GIOP的發(fā)生機制GIOP的治療,必須重視GIOP的防治,糖皮質(zhì)激素治療1年以上的骨質(zhì)疏松發(fā)生率達30-50% 糖皮質(zhì)激素治療患者的骨折發(fā)生率比不接受糖皮質(zhì)激素治療者高1.3-2.6倍然而：接受糖

17、皮質(zhì)激素長期治療的患者中不到1/6進行骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防同時，多種潛在的慢性疾病也會加重骨骼的破壞,Boling EB. Clinical Therapeutics, 2004.26(1):1-14.,防治骨質(zhì)疏松藥物,抑制骨吸收 促進骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽 氟制劑 鈣、維生素D SERMS PTH 及其衍

18、生物 降鈣素 雌激素,,,,,,,,,鈣和維生素D,是預(yù)防骨質(zhì)疏松的主要藥物是治療骨質(zhì)疏松的基本藥物,阿侖膦酸鈉的藥理作用方式,阿侖膦酸鈉定位于骨吸收陷窩，并被破骨細胞攝取被攝取后，阿侖膦酸鈉通過抑制褶皺邊緣形成和破骨細胞活性，來減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失。,,,能使尿鈣排出增加，同時也促進尿鈉、鉀、鎂、氯等的排泄,調(diào)鈣的作用主要是通過抑制骨的溶解，使骨鈣釋放減少,,還是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，控制疼痛，并可

19、改善情緒、緩解緊張,,降鈣素與1.25-(OH)2 D3和PTH是調(diào)鈣激素，維持血鈣平衡,降鈣素的生理作用,,,,,,,降鈣素與破骨細胞,降鈣素作用于破骨細胞上的特異性降鈣素受體,降鈣素,雌激素維持骨量的作用機制,降低骨對甲狀旁腺的反應(yīng),減少骨吸收增加1α羥化酶的活性，1.25(OH)D3生成增多,促進腸鈣的吸收促進降鈣素的分泌,抑制破骨細胞分泌成骨細胞和破骨細胞均有雌激素受體,可使成骨細胞形成功能增強,并抑制破骨細胞功能通

20、過胰島素樣生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子等增加骨形成,中國GIOP診治指南,中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會. 糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥診治指南(討論稿). 中華醫(yī)學(xué)會第4次全國骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編. 2006年5月.,對于長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的病人應(yīng)每6-12月檢測BMD一般措施：盡量減少糖皮質(zhì)激素用量、更換劑型或給藥途徑；充足營養(yǎng)和足夠的飲食鈣攝入，適當?shù)呢撝伢w育活動、戒煙、忌酒基礎(chǔ)藥物治療：鈣劑和維生素D聯(lián)合使用

21、藥物治療：必要時應(yīng)給予抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨吸收抑制劑：雙膦酸鹽、HRT、降鈣素,美國風濕病學(xué)會(ACR)GIOP防治建議,治療≥3個月改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動補充鈣劑和維生素D處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用）,,長期治療改善生活方式（禁煙、減少飲酒量）適當負重體育運動 補充鈣劑和維生素D性激素替代治療（如果存在性腺功能障礙或有其他臨床使用指征）檢測腰椎和/或髖部BMDBMD異常（T值<

22、-1），處方二膦酸鹽（絕經(jīng)前婦女慎用），禁忌或不耐受二膦酸鹽者采用降鈣素BMD正常，隨訪并每年或每兩年檢測BMD,,,American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44:1496–1503.,正在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（劑量相當于強的松≥5mg/d）治療的患者,A

23、CR和Hoc委員會建議,開始接受長期糖皮質(zhì)激素治療的患者 測基礎(chǔ)骨密度， 以后每6個月復(fù)查一次 接受預(yù)防骨丟失治療的患者，每一年 復(fù)查一次,鈣和維生素D,所有接受糖皮質(zhì)激素治療的患者必須補充鈣劑(1000~1500mg/d)和維生素D（普通和活性形式）對接受中、小劑量GC治療，性腺功能正常的患者，鈣和維生素D能維持骨質(zhì)對接受中、大劑量GC治療，補充鈣和普通VitD不能預(yù)防骨質(zhì)丟失，

24、補充鈣和活性VitD預(yù)防骨質(zhì)丟失沒有任何證據(jù)表明鈣劑和活性VitD能對抗骨折發(fā)生在剛開始接受GC治療，同時補充活性VitD時，要警惕高血鈣和高尿鈣,激素替代療法(HRT),有性腺功能減退又接受長期糖皮質(zhì)激素治療的患者給予HRT沒有證據(jù)證明激素替代療法對于預(yù)防糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)丟失和椎體骨折有效沒有實驗證實SERMS在預(yù)防和治療GIOP中的有效性,二磷酸鹽類藥物,二磷酸鹽預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素性骨量丟失有效二磷酸鹽能降低絕經(jīng)后

25、婦女GIOP所致骨折推薦：所有男性和絕經(jīng)后女性接受每天≥5mg/d GC開始或BMD T-值小于正常時即給予二磷酸鹽預(yù)防骨量丟失,降鈣素,用降鈣素治療6~12月，與單獨補充鈣劑比，能更有效的維持長期應(yīng)用GC治療患者的腰椎骨密度不能降低發(fā)生腰椎和股骨頸骨折的危險性是長期用GC治療伴低BMD病人的二線藥物不主張在GC應(yīng)用之初使用,氟化物,,甲狀旁腺激素,采用間斷小劑量rhPTH（1~34），rhPTH（1~84）治療GIOP有效，

26、很少引起高鈣血癥PTH治療能否降低GIOP患者骨折發(fā)生還不明確。,ACR和Hoc委員會防治GIOP指導(dǎo)原則 （1）,剛開始用激素治療（強的松或相當與強的松劑量≥5md/d）并且預(yù)計療程≥3月 1 改變生活習(xí)慣，去除骨質(zhì)疏松發(fā)生的危險因素；戒煙和限制飲酒 2 參加負重鍛煉 3 開始補鈣 4 開始補充維生素D（活性或無活性形式） 5 在醫(yī)師指導(dǎo)下用二磷酸鹽（慎用于絕

27、經(jīng)前婦女）,ACR和Hoc委員會防治GIOP指導(dǎo)原則（2）,長期接受激素治療（強的松或相當與強的松劑量≥5md/d）的患者 1~4同前 5 如果性激素不足或臨床需要，可進行性激素替代治療 6 測量腰椎和/或髖骨BMD BMD不正常者（T值＜-1）應(yīng)在醫(yī)師指導(dǎo)下應(yīng)用二磷酸鹽；不能耐受或有禁忌者可用降鈣素作為二線藥 BMD正常者，每年或每2年測量一次BM