長效ccb在高血壓伴腎臟疾病治療中的地位

1、長效CCB在高血壓伴腎臟疾病治療中的應(yīng)用,,1,我國指南首次提出高血壓是“心血管綜合征”——強調(diào)降壓和靶器官保護的綜合干預(yù)策略,高血壓是一種以動脈血壓持續(xù)升高為特征的進行性 “心血管綜合征”，常伴有其它危險因素、靶器官損害或臨床疾患，需要進行綜合干預(yù)。,2,新版中國高血壓防治指南（2010年）,3,新版中國高血壓防治指南（2010年）,4,,新增項目,,,,,,,,,,,新指南增加的危險因素/靶器官損傷指標糖耐量受損(

2、IGT)首次被我國高血壓防治指南列入危險因素；PWV被列入靶器官損傷,危險因素靶器官損害,糖耐量受損（2小時血糖7.8～11.0mmol/L）和（或）空腹血糖異常（6.1～6.9 mmol/L）高同型半胱氨酸（＞10μmol/L）eGFR＜60 ml/min/1.73m2頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）≥12m/s踝/臂血壓指數(shù)＜0.9,5,,修改項目,,,,,,,,新指南修改的危險因素/靶器官損傷指

3、標,危險因素靶器官損害,腹型肥胖中腰圍標準改為男性≥90cm，女性≥85cm明確LVH（左心室肥厚）定義，即心電圖Sokolow-Lyons＞38mv或Cornell＞2440 mm·mms；超聲心動圖左室心肌重量指數(shù)（LVMI）男性≥125 g/m2，女性≥120 g/m2,6,,新指南的降壓治療原則強調(diào)對危險因素/靶器官損傷的綜合干預(yù)、早期干預(yù),綜合干預(yù)的理念：– 高血壓患者的

4、主要治療目標是最大程度地降低心血管并發(fā)癥發(fā)生與死亡的總體危險。需要治療所有可逆性心血管危險因素、亞臨床靶器官損害以及各種并存的臨床疾病,早期干預(yù)的理念：– 高?；颊?，雖然經(jīng)過降壓、調(diào)脂及其他危險因素的干預(yù)，患者的心血管“殘余危險”仍然很高。– 為了改變這種局面，需要進行更早期的有效干預(yù)，即對低、中?；颊哌M行更積極治療，并對檢出的各種亞臨床靶器官損

5、害進行有效治療，以預(yù)防或延緩此類患者的疾病發(fā)展進入高危階段,7,新指南高血壓治療目標更加細化、個體化：以近年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ),8,,新指南指出：聯(lián)合治療是降壓治療的基本方法,聯(lián)合應(yīng)用降壓藥物已成為降壓治療的基本方法,Ⅱ級高血壓和（或）伴有多種危險因素、靶器官損害或臨床疾患的人,群，往往初始治療即需要應(yīng)用兩種小劑量降壓藥物,二藥聯(lián)合時，應(yīng)具有相加的降壓作用，并可互相抵消或減輕不良反應(yīng),9,新指南起始治療方案

6、鈣拮抗劑、ACEI、ARB、噻嗪類利尿劑、ß阻滯劑以及由這些藥物所組成的低劑量固定復(fù)方制劑均可作為高血壓初始或維持治療的藥物選擇。聯(lián)合治療有利于血壓達標。適于固定復(fù)方制劑起始治療的患者：對血壓≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小劑量兩種藥聯(lián)合治療，或用小劑量固定復(fù)方制劑。確診高血壓,單藥治療血壓<160/100mmHg或低?；颊?聯(lián)合治療血壓≥160/100

7、mmHg ；或高于目標血壓20/10mmHg的高?；颊?C,A,D,B,第一步,C+A,A+D,C+D,C+B,F,F,C+A,A+D,C+D,C+B,第二步,C+D+A,C+A+B,A+D+α,C+D+A,C+A+B,A+D+α,第三步,可再加其它降壓藥，如可樂定等,10,新指南優(yōu)先推薦的聯(lián)合治療方案,優(yōu)先推薦D-CCB+ARB D-CCB+ACEIARB+噻嗪類利尿劑 ACEI+噻嗪類利尿劑

8、 ARB+噻嗪類利尿劑 ACEI+噻嗪類利尿劑 D-CCB+噻嗪類利尿劑D-CCB+ β阻滯劑,一般推薦利尿劑+β阻滯劑α阻滯劑+β阻滯劑D-CCB+保鉀利尿劑噻嗪類利尿劑+保鉀利尿劑,不常規(guī)推薦ACEI+β阻滯劑ARB+β阻滯劑ACEI+ARB中樞作用藥+β阻滯劑,11,高血壓合并CKD，CCB地位顯著提升,高血壓合并CKD患者，如不能達標可加用長

9、效CCB。若腎功能顯著受損如血肌酐水平>3mg/dl，或腎小球濾過率<30ml/min或有大量蛋白尿，此時應(yīng)首選二氫吡啶類CCB,肌酐>2mg/dl，用袢利尿劑,2010版,2005版,VS,CCB是多種特殊人群的優(yōu)先推薦,,,,,從2005年到2010年，中國高血壓防治指南的“堅持”和“更新”,指南始終堅持的觀點,指南與時俱進的更新,? 高血壓是我國人群腦卒中及冠心病發(fā)病和死亡的主要危險因素,治療理念

10、?首次提出高血壓是“心血管綜合征”,? 高血壓患者需要進行總體心血管風險評估和分層,? 強調(diào)降壓和靶器官保護并舉的綜合干預(yù),? 降壓治療的主要目的是最大程度降低心腦血管并發(fā),? 強調(diào)對低危、中?；颊哌M行早期干預(yù),癥和死亡的總體風險，應(yīng)同時干預(yù)血壓和所有其他,風險評估,的可逆危險因素，并處理各種臨床情況? 降壓達標的重要性，普通人群的目標血壓水平<140/90mmHg,?首次將IGT列入心血管危險因素? 增加血管損傷的評價指

11、標：PWV、踝臂指數(shù)、eGFR降低,? 降壓藥物的選擇：五大類降壓藥物均可作為起始或,? 細化各類高血壓患者的目標血壓水平，個體化達標,維持用藥，根據(jù)患者合并的靶器官損害/疾病選擇適合的藥物,? 合并糖尿病的患者均為“很高?！彼幬镏委? 依據(jù)循證修改各類降壓藥物的適用人群；其中，ARB的適用人群擴展到8個?首次提出固定復(fù)方制劑可作為起始治療方案,14,多數(shù)CKD患者合并高血壓,50%,Natalia Ridao ,et

12、 al. Nephrol Dial Transplant(2001)16[Suppl]:70-73.,高血壓＋腎?。绞录黾?高血壓合并腎臟疾病的患者屬于極高危，其10年冠心病風險超過30%,Journal of Hypertension 2007;25:1105-11872005中國高血壓防治指南,降壓治療顯著降低透析患者心血管事件、全因死亡及心血管死亡風險,Hiddo J Lambers Heerspinka, et al. L

13、ancet.2009 March 21; 373(9668): 1009–1015.,血壓每下降4.5/2.3mmHg時:,多項大型研究實現(xiàn)血壓控制需聯(lián)用2種或2種以上降壓藥,,,,,,,,,,,,,,試驗(SBP控制值),UKPDS(144 mm Hg)ABCD(127mm Hg)MDRD(132 mm Hg)HOT(138 mm Hg)AASK(127 mm Hg),,,,,,１,1.5,2,2.5,3,3.5,藥物數(shù)量

14、,Abbott K et al. J Clin Pharmacology 2004;44;431-438,CCB——聯(lián)合用藥的基礎(chǔ),,,,,,,,聯(lián)合治療,D-CCB+β阻滯劑,D-CCB+ARB,ACEI+噻嗪類利尿劑,D-CCB+噻嗪類利尿劑,D-CCB+ACEI,ARB+噻嗪類利尿劑,注：D-CCB：二氫吡啶類CCB,2010中國高血壓防治指南,CCB是聯(lián)合用藥的基礎(chǔ),實線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥;方框表示經(jīng)對照干預(yù)試驗

15、證明此類藥物有益,,,,,,,,,,,,,噻嗪類利尿劑,ARB,ACEI,α-阻滯劑,β-阻滯劑,鈣拮抗劑,2007 ESC/ESH高血壓指南,Journal of Hypertension 2007;25:1105-1187,20,中國高血壓的現(xiàn)狀決定CCB基礎(chǔ)地位,36.Steven,et al.AJH 2000;13:1180–1188,37.Liu J.et al. Chinses Journal of Hypertens

16、ion 1999；14；4：210-213,38..Materson et al, N Engl J Med 1993,328(13):914-921.,39.Lancet 2010; 375: 906–15,40.Peter M Rothwell et al.Lancet Neurol 2010; 9: 469–80,42.Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 20

17、07, 25:707–712,43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,44.Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 2002; 39: 208-214 45.Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3,41.Can J Cardi

18、ol. 1998 May;14(5):682-8.,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,21,,7.6,雙盲、多中心研究共1916名高血壓患者，分別給予CCB依拉地平2.5-10mg及ACEI依那普利2.5-20mg降壓治療觀察兩類藥物在高鹽飲食階段以及低鹽飲食階段的降壓效果下圖顯示的為CCB在高鹽飲食與低鹽飲食階段的降壓效果,需求1：高鹽飲食對降壓作用無影響CCB更有效降低高鹽飲食患者血壓,高鹽飲食患者,P<0.001,,36.Steve

19、n,et al.AJH 2000;13:1180–1188,*血壓變化=藥物治療4周后血壓-藥物治療前血壓,15,10,5,血壓變化*(mmHg),收縮壓,舒張壓,P<0.001,0,,4.8,10.1,14.9,,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,低鹽飲食患者,22,,,隨訪年數(shù),基線,3個月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,需求2：降低血壓變異性ASCOT-BPLA:CCB組個體間SBP SD和CV均顯著低于阿替洛爾組,個體間SBP標準

20、差,個體間SBP變異系數(shù),基線,3個月,1年,2年,3年,4年,5年,6年,,,CCB,B-阻滯劑,,,隨訪年數(shù),p<1×10 –20,p<1×10 –20,40.Peter M Rothwell et al.Lancet Neurol 2010; 9: 469–80,所有患者,同一個體不同隨診之間的SBP變異性采用多次隨訪隨診時測量的血壓標準差（SD）和變異系數(shù)（SD/平均值）來表示,每次隨訪（基線、6

21、周、3個月、6個月、此后每6個月1次）休息5分鐘后測坐位血壓3次,計算標準差和變異系數(shù),僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,23,CCB控制服藥后20-24小時血壓,顯著優(yōu)于ARB,42.Ole Lederballe Pedersen et al.Journal of Hypertension 2007, 25:707–712,VALUE研究24小時動態(tài)血壓亞組(n=695):服藥后24小時內(nèi)纈沙坦組 vs.CCB組收縮壓差值,需求2：降低血壓變異性V

22、ALUE 研究表明：CCB更持久，有效控制24小時血壓,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,24,24,,安慰劑,? 0.013,Pitt et al. Circulation. 2000: 102:1503-10,CCB,P=0.007,內(nèi)膜中層厚度變化(mm),? 0.033,PREVENT研究表明：CCB組患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度減少0.013mm，而安慰劑組頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加0.033mm，差異顯著,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,需求3： PREVENT研

23、究：CCB顯著延緩頸動脈粥樣硬化進展,25,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226,安慰劑(n=49),ACEI(n=40),CCB(n=47),P<0.001,所有隨機入組患者N=274,基線血壓>平均值患者N=136,安慰劑(n=95),ACEI(n=88),CCB(n=91),粥樣斑塊體積百分比的改變

24、 (%),P=0.12,P=0.001,P=0.08,P=0.31,,,,,,,P=0.02,P=0.20,P=0.76,,,,,,,,,,,,,,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2,2.4,,,,,,,,,,,,,,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2,2.4,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,需求3： CAMELOT:CCB顯著延緩冠狀動脈粥樣硬化進展,26,,薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),,,,

25、,,,,,,40%,18%,16%,14%,,P=0.038,,P=0.004,,P=0.032,,P=0.002,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/β受體阻滯劑,薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),腦卒中發(fā)生危險降低(%),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=1

26、5245),43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,CCB減少腦卒中顯著優(yōu)于ACEI、ARB、β阻滯劑/利尿劑,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,需求3：心腦獲益證據(jù)充分,27,,,,,,,,,1%,VS.安慰劑,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿劑/β受體阻滯劑,薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事

27、件發(fā)生危險降低(%),薈萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),,43.Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,4%,P=0.26,P=0.89,,,P=0.009,18%,31%,CCB減

28、少冠心病事件優(yōu)于ARB,與ACEI未見統(tǒng)計學(xué)差異,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用,需求3：心腦獲益證據(jù)充分,28,,1990,1993,1996,1994,2000,2004,2002,2003,2005,CCB（苯磺酸CCB）問世,,TOMHS：CCB顯著降低輕中度高血壓患者血壓，具有良好的安全性和耐受性,,CAPE：CCB顯著降低慢性穩(wěn)定性心絞痛患者有癥狀和無癥狀心肌缺血發(fā)作，作用可維持24小時以上,,,PRAISE：CCB能安全用于伴重度心

29、衰的高血壓患者,PREVENT：CCB顯著減緩CAD患者頸動脈IMT進展，降低冠脈心血管事件,,ALLHAT：CCB在廣泛的高血壓患者群有一致的降壓效果和心血管獲益；CCB安全性得到最可靠的證實,,IDNT：CCB明顯降低2型糖尿病腎病患者心肌梗死的發(fā)生率,,VALUE：CCB降壓作用優(yōu)于新型ARB纈沙坦，并可顯著減少心肌梗死發(fā)生率CAMELOT/NORMALISE：CCB對穩(wěn)定CAD的患者能進一步顯著減少心血管事件，IVUS直觀證實

30、可減緩冠狀動脈粥樣硬化進展,,ASCOT：以CCB為基礎(chǔ)的新型降壓聯(lián)合用藥方案顯著優(yōu)于以β阻滯劑為基礎(chǔ)的傳統(tǒng)降壓聯(lián)合用藥方案,,,,,,,,,,,,2006,,ASCOT-CAFÉ：CCB為基礎(chǔ)治療組 VS 阿替洛爾為基礎(chǔ)治療組評價中心動脈壓、中心脈壓。CCB組降低中心靜脈壓明顯優(yōu)于阿替洛爾組,2008,,ACCOMPLISH：。CCB降低心血管事件發(fā)生率顯著優(yōu)于氫氯噻嗪＋貝那普利,CCB循證證據(jù)充分，高度一致,,僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)

31、使用,需求3：具有明確的心腦血管獲益證據(jù),29,29,聯(lián)合治療推薦參考方案,30,第一代：傳統(tǒng)的 （多次給藥）維拉帕米、地爾硫卓硝苯地平、非洛地平、伊拉地平、尼卡地平、尼群地平,第二代：改良釋放（每日一次／兩次） 維拉帕米SR、硝苯地平 XL/GITS、非洛地平 ER尼爾硫卓CD、伊拉地平 CR,鈣通道阻滯劑的分類,Messerli FH. Am J Hypertens 2002; 15: S94-

32、S97,,31,鈣拮抗劑分類,氨氯地平同時作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道,33,鈣拮抗劑作用機制,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氫吡啶類CCB的主要作用位點二氫吡啶類CCB的降壓療效源自抑制L-型Ca2+通道最新進展多種二氫吡啶類CCB還可抑制其他Ca2+通道亞型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道帶來更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了單純L-型CCB的缺陷,34,鈣拮抗劑作用機制,

33、氨氯地平同時作用于L、 N、P/Q-型Ca2+通道,氨氯地平同時阻斷L、 N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464–473,抑制N-型Ca2+通道的臨床收益：腎臟收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,,36,L-型Ca 2+通道：僅分布于入球小動脈阻斷L-型Ca 2+通道主要擴張入球

34、小動脈，升高腎小球壓,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小動脈Ca2+通道亞型的分布 & CCB作用的通道亞型,37,氨氯地平擴張入球和出球小動脈作用相似硝苯地平主要擴張入球小動脈，增加腎小球壓力,體內(nèi)研究證實: 氨氯地平擴張出球和入球小動脈作用相似,,,,,,,,,,,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小動脈擴張比率,Ko

35、ichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,左旋體,右旋體,消旋體,氨氯地平是一種手性藥物,39,不同類型氨氯地平的活性,左旋體的鈣離子拮抗活性約為右旋體的1000倍，是消旋體的2倍。馬來酸左旋氨氯地平（玄寧）劑量是消旋氨氯地平的1/2時，即可達到相同的降壓療效。劑量減少,副作用發(fā)生率低,具有較高安全性。,WO93/10779,40,1995年美國輝瑞公司發(fā)表了

36、氨氯地平有效成分的文章,1993年美國Sepracor公司發(fā)表的專利文獻證明,1993年美國Sepracor公司發(fā)表的專利文獻證明,氨氯地平（5mg) 去掉右旋后，成為左旋氨氯地平（2.5mg），那么2.5mg左旋氨氯地平是否可以達到5mg氨氯地平的療效作用？是否副作用更低？,,臨床所關(guān)注的問題,41,指南推薦的長效CCB中左旋氨氯位列其中,2010中國高血壓防治指南,,左旋氨氯地平與氨氯地平有效性的Meta分析,Current The

37、rapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,左旋氨氯地平高效降壓,◆,經(jīng)過4周的治療，半劑量左旋氨氯地平和氨氯地平收縮壓下降幅度相當，結(jié)果有利于左旋氨氯地平（P=0.02）舒張壓也具有類似結(jié)果（圖略）,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,水腫的不良反應(yīng)比較：左旋氨氯地平更安全,◆,水腫不良反應(yīng)發(fā)生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P=0.03），左旋氨氯地

38、平水腫耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,◆,總不良反應(yīng)發(fā)生率左旋氨氯地平低于氨氯地平（P<0.001），左旋氨氯地平耐受性更好,Current Therapeutic Research. 2010, 2(1): 1-29,總不良反應(yīng)的比較：左旋氨氯地平更安全,氨氯地平的更新?lián)Q代產(chǎn)品,馬來酸左旋氨氯地平,玄寧,47,服用手性藥物的優(yōu)勢1、可以減少劑量2、減少

39、不良反應(yīng)3、可以減少藥物代謝，從而減少減少副作用,氨氯地平是消旋混合體，更新?lián)Q代產(chǎn)品左旋氨氯地平是通過手性拆分技術(shù)獲得的氨氯地平的藥理活性部分－左旋體。由于去掉了幾乎沒有藥理活性且毒性較大的右旋體部分，故左旋氨氯地平在保留氨氯地平全部藥理優(yōu)勢的基礎(chǔ)上提高了臨床使用的安全性，提高了患者的食欲性，性價比高于進口和部分國產(chǎn)氨氯平。 中國新藥與臨床雜志2008,27(3):236－238,玄寧－卓越的手性降壓藥物,48,,馬來酸

40、左旋氨氯地平藥代動力學(xué)優(yōu)勢,Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990,,49,左旋氨氯地平聯(lián)合ACEI降壓更強效,-27,四川醫(yī)學(xué), 2010, 31(3):297-298醫(yī)藥導(dǎo)報, 2006, 25(9):903-904中國醫(yī)院藥學(xué)雜志, 2008, 28(14):1190-1192新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2004, 21(3):199-200,左旋氨氯地平聯(lián)合A

41、RB 降壓更強效,四川醫(yī)學(xué), 2009, 30(6):854-855臨床醫(yī)學(xué)實踐, 2010, 19(5A):340-341實用醫(yī)藥雜志, 2006, 23(3):282-284,P<0.05,-0.06,左旋氨氯地平聯(lián)合ARB、ACEI 有效降低24h尿蛋白,四川醫(yī)學(xué), 2009, 30(6):854-855醫(yī)藥導(dǎo)報, 2006, 25(9):903-904醫(yī)學(xué)理論與實踐, 2006, 19(1):12-14新鄉(xiāng)醫(yī)

42、學(xué)院學(xué)報, 2004, 21(3):199-200,左旋氨氯地平聯(lián)合ARB、ACEI 有效降低尿β微球蛋白,四川醫(yī)學(xué), 2009, 30(6):854-855實用醫(yī)藥雜志, 2006, 23(3):282-284醫(yī)藥導(dǎo)報, 2006, 25(9):903-904新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2004, 21(3):199-200,玄寧：無絕對禁忌癥,Journal of Hypertension 2007,25:1105-1187,玄寧：無

43、藥物相互作用,玄寧說明書拜新同說明書非洛地平說明書,玄寧用于透析患者的降壓治療,透析時影響藥物清除率的決定因素：血漿蛋白結(jié)合率表觀分布容積,表觀分布容積 (L/Kg),三種常見CCB的表觀分布容積,玄寧血漿蛋白結(jié)合率97.5%表觀分布容積大,,,,,,,,,,,,1.4,21.0,0,5,10,15,20,25,硝苯地平,非洛地平,玄寧,10.0,玄寧改善左室質(zhì)量,組間/組內(nèi)P>0.05,,,玄寧（n=93）,氨氯

44、地平（n=87）,左室質(zhì)量（LVM，g ）,,,,,,164.3,163.5,159.9,160.0,150,155,160,165,170,,國家“十一五”高血壓綜合防治研究亞課題項目,治療前治療后,玄寧改善左室質(zhì)量指數(shù),組間/組內(nèi)P>0.05,,,玄寧（n=93）,氨氯地平（n=87）,左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI，g/m2 ）,,,,,,92.0,91.2,89.4,89.4,86,88,90,92,94,,國家“十一五”高血壓