慢性腎臟病的高血壓治療

1、慢性腎臟病的高血壓治療,北京中日友好醫(yī)院腎病中心諶貽璞,MDRD試驗(yàn)概況:,美國(guó)NIH領(lǐng)導(dǎo)，15個(gè)腎病中心參加，前瞻性、隨機(jī)、雙 盲、對(duì)照試驗(yàn) 840例慢性腎功能不全病人, 每4個(gè)月觀察一次GFR變化 （125I-碘酞酸鹽清除率）,平均觀察2.2年 研究血壓控制及低蛋白飲食能否延緩腎損害進(jìn)展 1984~1985年設(shè)計(jì)，1985~1988年預(yù)試驗(yàn),1988~1993年 正式試驗(yàn)，1994~ 1999年總結(jié)，公

2、布結(jié)果（5+10篇論著）,腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值,MDRD試驗(yàn)高血壓研究的總結(jié)文獻(xiàn)：,試驗(yàn)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)： 1. Controlled Clin Trials 1991; 12:566 2. Am J Kidney Dis 1992; 29:18試驗(yàn)總結(jié)文獻(xiàn)： 1. New Engl J Med 1994; 330:877 2. Ann Intern Med 1995; 123:754 3

3、. J Am Soc Nephrol 1995; 5:2037 4. Hypertension 1997; 29:641 5. Hypertension 1997; 30:428,腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值,腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓目標(biāo)值,尿蛋白≥1克/日時(shí)，平均動(dòng)脈壓(MAP)應(yīng)控制達(dá) 92mmHg（125/75mmHg）以下； 尿蛋白<1克/日時(shí)， MAP應(yīng)控制達(dá)97mmHg（130/80mmHg）以下。其

4、中收 縮壓（及脈壓）降低更重要 對(duì)并發(fā)冠心病的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者也安全 對(duì)并發(fā)腦卒中的腎實(shí)質(zhì)性高血壓患者安全否？,“腎臟病改變飲食研究”（MDRD） 美國(guó)1994～1997,,腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇,要能有效降低血壓！ 常首選長(zhǎng)效降壓藥 常需多種降壓藥配伍應(yīng)用——如果不能將血壓降達(dá)目標(biāo)值，即不能 有效保護(hù)靶器官,,,腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇,要盡少影響糖、脂及嘌呤代謝！ 腎實(shí)質(zhì)性高血壓病

5、人常需終身服藥， 當(dāng)他們伴有高脂血癥、高尿酸血癥或糖 代謝紊亂時(shí)，應(yīng)十分注意降壓藥對(duì)這些 代謝的影響,,降壓藥物對(duì)血脂、血糖及血尿酸的影響,降壓藥種類 血脂 血糖 血尿酸利尿藥 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 *β受體阻滯劑α

6、受體阻滯劑 注 鈣通道阻滯劑對(duì)上述代謝無影響,,腎實(shí)質(zhì)高血壓降壓藥物選擇,要能最有效地保護(hù)腎臟！ 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI） 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB) 鈣通道阻滯劑（CCB） 其它降血壓藥物,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,治療適應(yīng)證： 降低系統(tǒng)高血壓 減少尿蛋白排除

7、 延緩腎功能損害進(jìn)展,腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),ACEI類藥物降血壓機(jī)制,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,作用機(jī)理：能有效的降低腎小球內(nèi)高壓 降低系統(tǒng)高血壓→降低球內(nèi)高壓（間 接作用） 擴(kuò)張出球小動(dòng)脈＞擴(kuò)張入球小動(dòng)脈 →降低球內(nèi)高壓（直接作用）,ACEI致出球小動(dòng)脈擴(kuò)張，從而降低球內(nèi)高壓、高灌注及高濾過（“三高”）,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,作用機(jī)理：改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性 AⅡ能改變腎小球?yàn)V過膜孔徑

8、屏障，增 加大孔物質(zhì)通透性 ACEI 阻斷了AⅡ生成，故能減少尿蛋 白、尤其大分子蛋白濾過,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,作用機(jī)理：減少腎小球內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM）蓄積 AⅡ刺激腎小球細(xì)胞增多ECM產(chǎn)生 AⅡ刺激纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）生成 → 纖溶酶原激活劑tPA被抑制→ 纖溶酶及基質(zhì)金 屬蛋白酶（MMP）產(chǎn)生減少→ ECM降解減少 --ACEI阻斷了AⅡ的上述致病作用，減少ECM蓄積,降低腎

9、小球內(nèi)“三高” 間接效應(yīng) 直接效應(yīng) 改善腎小球?yàn)V過膜選擇通透性 減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積,治療機(jī)制：,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,①減低腎小球內(nèi)“三高” ②改善腎小球?yàn)V過膜選 擇通透性 ③減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,用藥注意事項(xiàng)： SCr＜3mg/dl時(shí)可用ACEI治療，但是需注意如下副作用： ①引起高鉀血癥 ②血清肌酐（SCr）上升 兩種情況：

10、 ----前者為正常反應(yīng)，后者提示腎臟缺血,SCr升高幅度＜30％，常發(fā)生用藥頭2月內(nèi) SCr升高幅度＞30～50％,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,腎缺血的常見病因：過度利尿，腹瀉嘔吐→脫水腎病綜合征→有效血容量不足嚴(yán)重左心衰竭→心搏出量減少非甾類消炎藥→入球小動(dòng)脈收縮腎動(dòng)脈粥樣硬化→腎血流灌注減少,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,腎缺血導(dǎo)致 SCr異常增高的處理：暫停用ACEI，糾正腎缺血 腎缺血被糾正

11、 腎缺血不能糾正 再用ACEI 禁用ACEI,,,,,,,,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑,血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑,ARB在治療高血壓上可能有 ACEI 療效，還可能比 ACEI有如下優(yōu)點(diǎn)： ①不抑制ACE，無刺激咳嗽副作用 ②療效不受AⅡ非ACE催化生成的影響 ③療效不受ACE基因多態(tài)性影響 ④促進(jìn)AⅡ與AT2受體結(jié)

12、合發(fā)揮效應(yīng),血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑,腎臟局部作用上，ARB與ACEI可能有如下不同： ①擴(kuò)張出、入球小動(dòng)脈強(qiáng)度的差異，ARB不如ACEI明顯（AT1受體密度學(xué)說，緩激肽學(xué)說） ②腎臟貯鉀作用 ARB 比 ACEI輕（前列腺素作用）,血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑,在對(duì)抗細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）蓄積上，ARB與ACEI可能有如下不同： ACEI ARB

13、 AⅡ刺激ECM生成 阻斷 阻斷 AⅡ抑制ECM降解 阻斷 無效 （AⅡ在氨肽酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)锳 Ⅳ,然后與血管內(nèi)皮細(xì)胞上A Ⅳ受體結(jié)合刺激PAI-1合成）,,,,血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑,藥物作用 ACEI ARB高血壓 ↓↓

14、 ↓↓入球小動(dòng)脈阻力 ↓ ↓ 出球小動(dòng)脈阻力 ↓↓↓ ↓↓腎小球?yàn)V過率 ↓↓ ↓尿蛋白 ↓↓ ↓↓,,,,血管緊張素Ⅱ（AT1）受體拮抗劑,藥物作

15、用 ACEI ARB血尿酸 – ↓↓*血清鉀 ↑↑ ↑RI時(shí)調(diào)節(jié)劑量 多數(shù)是 否HD時(shí)調(diào)節(jié)劑量

16、 多數(shù)是 否 注 * 僅氯沙坦有此作用,ACEI療效：ACEI試驗(yàn)（1993，Lewis等，DN1） AIPRI試驗(yàn)（1996，Maschio等） REIN試驗(yàn)（1997-99，3篇）ACEI比CCB：AASK試驗(yàn)（2001，Wright等，高血壓腎病） ESPIRAL試驗(yàn)（2001,Marin等） J-MIN

17、D試驗(yàn)（2001, Baba等，DN2） AT1RA療效：RENAAL試驗(yàn)（2001年, Brenner等，DN2） IDNT試驗(yàn)（2001，Lewis等，DN2）,ACEI/ARB治療的循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn),鈣通道阻滯劑,有關(guān)雙氫吡啶類CCB保護(hù)腎臟作用的爭(zhēng)論： 降低系統(tǒng)高血壓→降低腎小球內(nèi)高壓 擴(kuò)張入球小動(dòng)脈 ＞ 擴(kuò)張出球小動(dòng)脈 →增

18、加腎小球內(nèi)高壓,鈣通道阻滯劑,--- 有無保護(hù)作用關(guān)鍵是能否 將血壓降達(dá)目標(biāo)值 如能將血壓控制達(dá)目標(biāo)值 即能有效保護(hù)腎臟,雙氫吡啶CCB的血壓非依賴性腎臟保護(hù)作用 ? 減少腎臟肥大 ? 調(diào)節(jié)系膜大分子轉(zhuǎn)運(yùn) ? 減少生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用 ? 減少自由基的形成 ? 增加一氧化氮生成

19、 ? 抑制血小板聚集 ? 降低殘余腎臟的代謝活性 ? 改善尿毒癥性腎鈣質(zhì)沉著,鈣通道阻滯劑,鈣通道阻滯劑,腎小球損傷與毛細(xì)血管壓力和血管壁 張力有關(guān) 血管壁張力由腎小球內(nèi)壓力（PGC） 和血管半徑（RGC）決定 腎臟肥大 腎小球毛細(xì)血管半徑 血管壁張力,,,,,,用Northern blot, Western blot 或酶譜法

20、檢查了五種CCBs對(duì)平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的作用 結(jié)論:CCBs能抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成CCBs能增強(qiáng)MMPCCBs能抑制TIMP——所以，CCBs 具有抑制細(xì)胞外基質(zhì)蓄積作用,Michael et al. Proc Natl Acad Sci USA 1996 ；93：5478～82,鈣通道阻滯劑,當(dāng)應(yīng)用ACEI/ARB后血壓仍不能控制達(dá)標(biāo)時(shí)，方才配伍應(yīng)用雙氫吡啶CCB ? 增強(qiáng)降血壓治療效

21、果 ? 更有效延緩腎損害進(jìn)展 若非ACEI/ARB禁忌，不首選及單獨(dú)應(yīng)用雙氫吡啶CCB,鈣通道阻滯劑,CCB在治療腎實(shí)質(zhì)性高血壓上并非第一選擇藥，但是，是應(yīng)用最多的降壓藥物。 因?yàn)椋孩贋橛行Ы祲篈CEI /ARB常需配伍CCB應(yīng)用； ② 當(dāng)ACEI/ARB副作用限制應(yīng)用時(shí)， CCB仍能應(yīng)用。,鈣通道阻滯劑,其它降血壓藥物,都具有血壓依賴性腎臟保護(hù)效應(yīng)，只要把系統(tǒng)高血壓降達(dá)目標(biāo)值，均能延緩腎功能損害進(jìn)展