nsaid在風(fēng)濕病中的應(yīng)用ok

1、1,NSAID抗炎藥在風(fēng)濕病中的應(yīng)用,2,簡 述,人類使用非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs , NSAIDs）已有100多年的歷史；全球每天約有3千萬人使用NSAIDs，僅美國每年就有7～10億張NSAIDs處方。在國內(nèi)，NSAIDs銷量僅次于抗感染藥，位居第二；NSAIDs致不良反應(yīng)的發(fā)生率之高，同樣不容忽視。在所有有關(guān)藥物不良反應(yīng)的報道中，NSAIDs占25％。,

2、3,非甾體抗炎藥的歷史回顧,1763年：Stone描述爆竹柳皮浸出液治療發(fā)熱和間日瘧1860年：合成了水楊酸1899年：德國拜耳公司Hoffman合成了乙酰水楊酸1952年：保泰松問世，開始使用NSAIDs名稱 1960年：吲哚乙酸類藥物--吲哚美辛上市1971年：John Vane等發(fā)現(xiàn)NSAIDs抑制COX，使PGs 產(chǎn)生減少。隨后相繼推出了丙酸類（布洛芬等）、

3、 苯乙酸類（雙氯芬酸）、昔康類吡羅昔康），不 同劑型的開發(fā)也相繼進行。,4,非甾體抗炎藥的歷史回顧,1991年：Herschman等用分子克隆技術(shù)證實了COX有兩種同工酶1998年：根據(jù)COX理論研制的三個昔布類特異性COX-2抑制劑相繼誕生了 塞來昔布——輝瑞公司的西樂葆 羅非昔布——默沙東公司的萬絡(luò) 帕瑞昔布——輝瑞公司

4、的特耐（靜脈注射用）2004年9月：因患者服用環(huán)氧化酶COX-2抑制劑萬絡(luò)導(dǎo)致心血管疾病，默沙東公司宣布在全球范圍內(nèi)撤回萬絡(luò).,5,非甾體抗炎藥的分類,按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分1水楊酸類，代表藥物阿司匹林；2丙酸類，代表藥物布洛芬、氟比洛芬；3苯乙酸類，代表藥物雙氯芬酸；4吲哚乙酸類，代表藥物吲哚美辛；5吡咯乙酸類，代表藥物托美??；6吡唑酮類，代表藥物保泰松；7昔康類，代表藥物吡羅昔康；8昔布類，代表藥物包括塞來昔布、羅非昔布、

5、帕瑞昔布等,6,根據(jù)COX-2 抑制度的分類第一屆國際 COX-2 研討會,無選擇性 COX-2 抑制劑:雙氯酚酸、扶他林、凱扶蘭、戴芬、奇諾力、萘普生、布洛芬、奧濕克對COX-1和COX-2的抑制無生物學(xué)和臨床意義上的差別傾向性(選擇性) COX-2 抑制劑:萘丁美酮（麥力通、瑞力芬）、莫比可、尼美舒利、依托度酸COX-2 的 IC50 比 COX-1 低2至100倍在一定劑量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影響 C

6、OX-1 在高劑量時, 出現(xiàn)有臨床意義的與COX-1相關(guān)的副反應(yīng)特異性 COX-2 抑制劑(COXIB):西樂葆 >100 倍 COX-2 選擇性在最高劑量也不明顯抑制人體內(nèi)COX-1(無胃腸潰瘍或血小板作用),7,NSAIDs最新分類,COX-2抑制劑于99年后應(yīng)用于臨床,,,2005年4月7日 美國FDA發(fā)布針對已上市的非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）的一系列重要變更信息,8,作用機制: 現(xiàn)在使用的NSAID,,

7、花生四烯酸,環(huán)氧化酶COX,PGG2,,,,,支氣管收縮,血管擴張抗血小板聚集,,誘發(fā)炎癥發(fā)熱致痛收縮子宮,,,膜磷脂,,,PLA2,,甾體抗炎藥,,非甾體抗炎藥,X,X,,PGH2,PGI2,PGE2,PGF2,,TXA2,,血小板聚集收縮血管,TXA2合成酶,PGI2合成酶,血管內(nèi)皮,,血小板,,脂氧酶,5-HPETE,,LTS,過敏、炎癥支氣管收縮,9,對脂氧酶的影響,當(dāng)環(huán)氧酶通路抑制后, 脂氧酶通路將被加強，其產(chǎn)物白三

8、烯等作用相應(yīng)增加。,10,前列腺素,前列腺素和白三烯主要是從花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被稱為類二十烷酸，因為他們是含有20個碳原子的脂肪酸的衍生物。類二十烷酸幾乎存在于所有的組織和體液中，許多刺激可以增加他們的形成，這些化合物也具有許多生理功能。許多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列環(huán)素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎癥中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎癥中起重要作用，引起血管擴張和加重

9、水腫、增加血管的通透性，他們也能增加傷害感受器對疼痛刺激的敏感性。 PGE2和PGI1對胃腸道和腎臟功能有多種保護作用。抑制前列腺素合成是非甾體抗炎藥(NSAIDs)的主要作用機制。,11,解熱鎮(zhèn)痛藥的共性1.解熱作用 特點：使過高體溫降低到正常，對正常體溫?zé)o影響發(fā)熱機制：病原體及其毒素→刺激中性粒細(xì)胞→釋放內(nèi)熱原（pyrogen:IL－1、TNF）→體溫調(diào)節(jié)中樞（下丘腦）合成、釋放PG↑→調(diào)定點提高至37℃以上→

10、產(chǎn)熱↑、散熱↓→體溫↑。解熱機制：解熱鎮(zhèn)痛藥→抑制PG合成酶（環(huán)加氧酶）→PG合成↓ →體溫調(diào)定點恢復(fù)正常水平 →散熱↑(血管舒張和出汗) →體溫恢復(fù)正常。,12,,2.鎮(zhèn)痛作用特點主要對炎癥性疼痛有效,中等強度;無成癮性與呼吸抑制；作用部位在外周,抑制PG合成產(chǎn)生作用。鎮(zhèn)痛機制： PG作用：直接致痛；放大疼痛-神經(jīng)調(diào)質(zhì)作用；炎癥疼痛：組織損傷或發(fā)炎→釋放致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5－HT、PG）→痛覺感受器→疼痛

11、；抑制PG合成，提高痛閾。,13,3.抗炎作用 炎癥表現(xiàn)：紅、腫、熱痛和功能障礙； 致炎物質(zhì)：緩激肽、PG。 PG: 本身是炎癥活性物質(zhì) 增敏緩激肽等炎性物質(zhì) 作用機制: 1.解熱鎮(zhèn)痛藥（-）炎癥時PG合成 ? 抗炎 2.也可能與（-）某些細(xì)胞粘附分子的活性表達有關(guān) 特點：非特異性；作用于早期控制癥狀，不能根治。,14,NSAID的適應(yīng)癥,各種關(guān)節(jié)炎非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病（1/10的人會患?。┭劳唇?jīng)痛膽、腎

12、絞痛運動性挫傷術(shù)后疼痛發(fā)熱ALEHEIMER（老年癡呆）心腦血管栓塞,15,上消化道出血（潰瘍在15-30%）；肝毒性；腎毒性（慢性腎功能不全患者中20%可追蹤到用NSAIDs史）；血液系統(tǒng)損害；過敏性損害；神經(jīng)系統(tǒng)損害。,NSAIDs的常見不良反應(yīng),16,危險因素,年齡大于60歲動脈硬化，或同時服用利尿劑者血肌酐?2.0mg/d1，腎功下降者腎低灌注：如低鈉，低血壓，肝硬化，腎病綜合癥，充血性心衰，使用利尿劑

13、等,17,NSAIDs尚不能滿足醫(yī)療的需要,廣泛地用于關(guān)節(jié)炎和疼痛的長期治療 顯著的副作用 胃腸道毒性（嚴(yán)重并發(fā)癥每年達成2-4%） 在腎功能損害的病人降低腎功能 降低血小板功能（大出血極少，但增加了消化 道出血的死亡率）,,,,18,FDA建議NSAID產(chǎn)品說明書,既使短期使用NSAID治療也不是沒有危險的 在5個發(fā)生嚴(yán)重上消化道并發(fā)癥的病人中只有 1個是有癥狀的 消化道危險因素：有消化道潰瘍及穿孔史和/或

14、 消化道出血史；口服抗凝劑，長期使用NSAID治 療，老年，吸煙，酗酒；一般健康情況差,19,不同的NSAID制劑能減少胃腸道并發(fā)癥的危險性嗎？,非乙酰水楊酸或布洛芬胃腸道并發(fā)癥減少，可能因為使用小劑量阿司匹林腸溶片和非酸性片與普通阿司匹林有相同的胃腸道毒性其它給藥途徑（肌肉注射，直腸給藥）不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性藥物前體不減少潰瘍并發(fā)癥的危險性,20,提高NSAID治療的胃腸道耐受性,與食物同時服用 與水同時

15、服用 直位服用 減少誘發(fā)胃炎的因素 如：酒，煙,21,預(yù)防NSAID所致上消化道潰瘍/并發(fā)癥,H2拮抗劑奧美拉唑硫糖鋁米索前列醇,否/是 是 否 是,否否否是,藥物 潰瘍 并發(fā)癥,,,22,NSAIDS其他副作用,肝毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高（可逆性）；過敏反應(yīng)，皮疹，哮喘，耳鳴，聽力喪失，頭痛，無菌性腦膜炎，粒細(xì)胞減少，惡性貧血。,23,小結(jié),劑量

16、個體化：老年人選用半衰期短的藥物中、小劑量退熱止痛，大劑量有抗炎作用選用一種藥，漸加量。在足量2-3周后無效可更改另一種，有效后漸減。不推薦兩種NSAID同時使用，因療效不增加，而副作用增加,24,小結(jié),有2-3個胃腸道危險因素存在時，應(yīng)加用預(yù)防潰瘍病的藥物有2個以上腎危險因素時，避免使用注意與其他藥物的相互作用。如?受體阻斷劑氨酰心安可降低NSAID效應(yīng)，應(yīng)用抗凝劑，避免服用乙酰水楊酸；與洋地黃合用，防止洋地黃中毒NSAI

17、D不能根治炎癥，也不能防止組織損傷,25,總 結(jié),NSAIDs具有止痛、抗炎和退熱作用，治療炎癥引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作為一類藥物，其不良反應(yīng)包括GI潰瘍和不耐受、抑制前列腺素對腎功能的影響、阻止血小板聚集、CNS不良反應(yīng)、肝毒性和抑制子宮收縮。5％使用NSAIDs達1年的患者發(fā)生GI穿孔、潰瘍和出血(PUBs)。在老年人和有潰瘍病史的患者發(fā)生重度GI不良反應(yīng)的危險性增加。在許多研究中，20％至51％的長期使用NSA

18、IDs的患者出現(xiàn)經(jīng)內(nèi)鏡證實的GI病變。在易感患者，NSAIDs可以降低腎血流或誘發(fā)急性腎衰 NSAIDs阻斷血小板凝聚，延長出血時間。,26,環(huán)氧化酶-2（COX-2）的發(fā)現(xiàn),假說：COX存在兩種異構(gòu)體 基礎(chǔ)性環(huán)氧化酶（COX-1；維持正常生理功能） 誘導(dǎo)性環(huán)氧化酶（COX-2；引起炎癥） Needleman,1990 克隆出誘導(dǎo)型COX（COX-2）： Xie et a

19、l,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表現(xiàn)為： 60%與羊的cox(cox-1)相同 可被細(xì)胞因子誘導(dǎo) 受糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)（-） 用X線衍射獲得COX-1和COX-2結(jié)構(gòu) Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 確定COX-1和COX-2構(gòu)效關(guān)系 設(shè)計出高度選擇性C

20、OX-2抑制劑塞來昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996,,27,COX-1和 COX-2 的結(jié)構(gòu),Adapted from Kurumball et al, 1996,28,環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,cox）新概念,COX-1要素酶，管家酶；維持胃腸道，腎，血小板，巨噬細(xì)胞分化等正常生理功能COX-2誘導(dǎo)酶；在調(diào)節(jié)失衡（活性增強）時，局部PG升高而導(dǎo)致：

21、急性炎癥：血管改變，組織損傷 慢性炎癥：血管形成，基質(zhì)金屬酶（包括膠原酶）釋放，細(xì)胞增殖IL-1，TNF和使COX-2活性升高糖皮質(zhì)激素和IL-4使COX-2活性降低,29,COX-2/COX-1的臨床意義,對COX-1抑制力越強則胃腸道耐受性就越差COX-2/COX-1的比值越低NSAIDS胃腸道耐受性越好對胃腸道及腎臟損傷很小的選擇性COX抑制劑（Celebrex,Vioxx)已開始用于臨床選擇性COX-2抑制劑抗

22、炎最強，但胃腸道和腎臟不良反應(yīng)小,30,理 論,特異性的COX-2抑制劑（CSI）將具有抗炎、 鎮(zhèn)痛等療效、 而沒有NSAIDs誘發(fā)的副作用,31,32,抗炎藥的新目標(biāo)：COX-2,花生四烯酸,COX-1（基本的）前列腺素胃腸道腎血小板,COX-2（誘導(dǎo)的） X前列腺素發(fā)炎部位巨噬細(xì)胞滑膜細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞,NSAIDs非甾體抗炎藥,,,,,,,,（—）,,糖皮質(zhì)激素（封閉mRNA 的表達）,,（—

23、）,,33,血小板的環(huán)氧化酶(COX),血小板 COX- 1 COX-1的 抑制劑,血栓素 出血增加血小板聚集,,,,,(-),34,胃粘膜的環(huán)氧化酶(COX),COX-1抑制劑增加了胃腸道潰瘍的危險,( ?,35,COX-2

24、抑制劑的臨床應(yīng)用,36,總 結(jié),NSAIDs可以分為非特異性的、COX－2選擇性或 COX－2特異性抑制劑；NSAIDs對COX－1和COX－2的抑制活性以IC50值 的形式來表示；COX－2的選擇性以COX-2/COX-1 IC50的形式表達對COX－2選擇性較強的藥物如尼美舒利，與其他NSAIDs相比，在產(chǎn)生同等抗關(guān)節(jié)炎療效的劑量下，引起的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低；萘丁美酮、尼美舒利和美洛昔康的結(jié)構(gòu)和安全性(尤其是胃腸道安全