沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用

1、,12，000~15，000個(gè)嬰兒受害,受其影響的新生兒有40%圍產(chǎn)期死亡,無臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏,反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹胎畸形,沙利度胺在風(fēng)濕病中的應(yīng)用,四川省人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 朱 靜,沙利度胺歷史回放：從悲劇到希望,,19541957196119651991199419982000Today,Thalidomide 被合成,在德

2、國(guó)生產(chǎn)并上市,,,Thalidomide 退市,,報(bào)道對(duì)麻風(fēng)病人皮疹有效,,報(bào)道抑制 TNFα 表達(dá),,抗血管生成特性,,,FDA approves for ENL,報(bào)道對(duì)MM有效,,,治療風(fēng)濕病,Paradigm shift,,神經(jīng)效應(yīng)：類似于巴比妥類藥物，與前額睡眠中樞激活有關(guān)抗血管新生效應(yīng)：抑制由bFGF誘導(dǎo)的血管新生，上調(diào)VEGF的表達(dá)，抑制內(nèi)皮粘附分子VCAM和E選擇素的表達(dá)免疫調(diào)節(jié)活性：抑制TNF-?產(chǎn)生，調(diào)

3、節(jié)多種IL和粘附分子的表達(dá)，促進(jìn)Th免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換,,沙利度胺的作用機(jī)理,療效 副作用,神經(jīng)效應(yīng)：鎮(zhèn)靜、止吐 困倦抗血管新生效應(yīng)：致畸-海豹胎；抗腫瘤的 生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移；皮疹和血管炎療效相關(guān)免疫調(diào)節(jié)活性：AS； RA；Still’s??；血管炎；多種難治性皮疹,,轉(zhuǎn)換,轉(zhuǎn)換,沙利度胺抑制 單核細(xì)胞來源的 TNF-α 合成,1991年: 沙利度胺減少TNF-α的表達(dá),,,,TNFα,TNFα,TNFα,TNF

4、α,TNFα,Monocyte/macrophage,,,,TNFα – tumor necrosis factor 致炎性細(xì)胞因子是炎性疾病的治療靶向,沙利度胺Thalidomide,,1950s,,,,,1998y,免疫調(diào)節(jié),抗炎,抗血管生成,,,風(fēng)濕病炎癥性疾病,血液系統(tǒng)腫瘤實(shí)體瘤,移植物抗宿主病,皮膚病HIV感染相關(guān)疾病,2006y,,,,,,,,抗增殖 促凋亡,1961-1962y,,,白塞病復(fù)發(fā)性口腔潰瘍,,,,

5、,,,沙利度胺,硬皮病Crohn病肺間質(zhì)疾病……,成人Still病,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,,紅斑狼瘡,血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病,沙利度胺在風(fēng)濕病治療中的應(yīng)用,許多免疫性疾病均有促炎癥因子TNF-α的異常表達(dá) ,且多伴血管炎表現(xiàn) ,是沙利度胺治療的理論依據(jù),,,,,,對(duì)藥物副作用的擔(dān)憂/恐懼國(guó)外對(duì)適應(yīng)證的嚴(yán)格掌握，F(xiàn)DA-麻風(fēng)性皮膚結(jié) 節(jié)紅斑；MM獲得藥物相對(duì)困難藥物價(jià)格昂貴（國(guó)外）,,目前沙利度胺在風(fēng)濕病治療方面的文獻(xiàn)較少的可能原

6、因,,S.T.E.P.S.TM Process of obtaining thalidomide…,就診,,知情同意指令性避孕藥咨詢 妊娠檢測(cè) 教育CD,,S.T.E.P.S.TM 注冊(cè)藥師提供處方,醫(yī)生電話調(diào)查,病人電話調(diào)查,藥師電話 Celgene系統(tǒng)接受發(fā)藥權(quán),獲取處方權(quán),,Celgene 語音系統(tǒng),,,,,,,病人獲取Thalidomid®,多項(xiàng)研究證實(shí)：反應(yīng)停對(duì)難治性AS是一個(gè)很有前途的藥物，其生物學(xué)作用機(jī)

7、制與炎癥因子TNF-α基因表達(dá)受抑制有關(guān)比利時(shí)學(xué)者報(bào)道21例SPA患者經(jīng)反應(yīng)停治療后，所有的關(guān)節(jié)疼痛均緩解黃峰等用反應(yīng)停治療30例AS，在6個(gè)月時(shí)顯示最大療效,沙利度胺在強(qiáng)直性脊柱炎中的應(yīng)用,,沙利度胺治療難治性AS,,對(duì)常規(guī)治療6個(gè)月無效ESR/CRP水平明顯升高HLA-B27陽性，已生育的男性患者病情活動(dòng)，疼痛、僵硬明顯,,,,主要觀察指標(biāo),,BASDAIBASFI晨僵全身和脊柱疼痛Likert 四級(jí)積分,開放研究，

8、為期一年，隨訪1年,患者和醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)積分,沙利度胺治療前后BASDAI變化,疲乏程度頸、背與髖部疼痛的程度頸、背與髖部以外的關(guān)節(jié)疼痛與腫脹程度觸壓痛的程度晨僵程度晨僵時(shí)間,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,Months,,(用藥后各評(píng)價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）,0,3,1,6,12,15,,停藥,沙利度胺治療前后BAS

9、FI變化,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,1,3,6,Months,,穿襪子 向前彎腰夠高處物品從椅子起身從地板起身不需扶物直立爬12~15級(jí)臺(tái)階看自己的頸部參加耗體能的活動(dòng)從事全職工作或家務(wù),12,15,0,,Stop thalidomide,(用藥后各評(píng)價(jià)點(diǎn)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性）,沙利度胺治療前后晨僵時(shí)間的變化,沙利度胺對(duì)軀

10、體與脊柱總體疼痛的影響,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,atto M of TNF alpha transcripts,1,3,6,Months of thalidomide treatment,RT-PCR對(duì)cDNA陣列結(jié)果的驗(yàn)證,TNF alpha transcripts,(N = 10, 10 and 5 respectively for 1, 3 and 6 months),8

11、0%的AS患者治療有效，50%的患者達(dá)到4/7主要療效指標(biāo)改善> 50%ESR/CRP水平均明顯下降抑制的基因包括： TNF-?，IL-1，MIP-1 1?, MIP-2 ?，c-jun, MAL，OX40 配基,,結(jié)果,,沙利度胺對(duì)難治性AS 是一個(gè)極具潛在治療價(jià)值的藥物,Scoville用反應(yīng)停50～100mg/d+甲氨蝶呤7.5-20mg/w治療7例難治性RA5例完成療程者中有4例在3-9個(gè)月時(shí)關(guān)節(jié)壓痛改善和腫

12、脹減輕,,沙利度胺在RA中的應(yīng)用,Arthritis Rheum, 1998, 41(9 Suppl):S60.,單用反應(yīng)停治療31例難治性RA患者的3年開放性臨床試驗(yàn)-17 例(55%) 因效果不佳及副作用在第4個(gè)月退出-14例完成4個(gè)月療程(平均260～300mg/d),其中4例療效顯著,6例部分療效,另4例無效-9例有效者繼續(xù)治療4個(gè)月以上,其中6例有進(jìn)一步改善,,沙利度胺在RA中的應(yīng)用,J Clin Rheumatol,

13、 1999,1:261-7.,作為單一藥在RA的治療上有一定程度療效,但劑量 增加時(shí)這種益處又與其顯著毒性相關(guān)聯(lián)是否小劑量作為RA聯(lián)合治療方案的一部分?對(duì)難治性still病可獲得較好療效，尤其是SOJIA,,沙利度胺在RA中的應(yīng)用,與其他DMARDs合用---普通人能使用的TNF-?抑制劑與生物制劑合用-減少生物制劑的用量或延長(zhǎng)治療間 期生物制劑停用后的序貫治療,,沙利度胺在AS、RA使用的思路,SLE1975年B

14、arba Rubio等首先報(bào)告反應(yīng)停對(duì)盤狀紅斑狼瘡有顯著療效本藥對(duì)亞急性皮膚型紅斑狼瘡有相似的療效。尤其適用于局部 使用皮質(zhì)類固醇激素和口服氯喹無效的嚴(yán)重病例Mifsud等認(rèn)為盤狀紅斑狼瘡用400毫克/日的開始量效果較好， 國(guó)內(nèi)報(bào)道用100-200毫克/日已足夠，皮損明顯好轉(zhuǎn)后遞減劑量一般在服藥1周內(nèi)開始臨床改善，多數(shù)病例在3周至2個(gè)月內(nèi)皮 損消退，個(gè)別患者可長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月后才完全消退,,沙利度胺在紅斑狼瘡中的應(yīng)用概況,Thal

15、idomide治療SLE皮損文獻(xiàn)報(bào)道,,反應(yīng)停用法：100mg/d 睡前服用，有效后減至50mg/d.評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：無效；部分有效（減少》50%）；完全有效,緩解時(shí)間2-12周；平均7周最小劑量50 mg /隔日,,結(jié)果,A case series of 48 patients treated with thalidomide. J Drugs Dermatol. 2008 Aug;7(8):769-73（Baylor College

16、of Medicine, Houston, TX ）,48 patients (M 18, F 30) ， age of 49.6 years (range: 20-79) .結(jié)節(jié)性癢疹, CCLE, SCLE, SLE,扁平苔蘚,扁平毛囊苔蘚, 皮膚結(jié)節(jié)病對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療無效. Patients were treated for a mean of 7.5 months (range: 3 days to 70 months).

17、a majority of patients experienced clinical improvement. 副作用 - peripheral neuropathy最常見.,結(jié)論: Thalidomide 對(duì)頑固性的皮損有效,反應(yīng)停是近代治療本病的最有效的藥物之一輕型 用100毫克/日，控制癥狀后減為50毫克/日， 連服1-3個(gè)月嚴(yán)重型 開始用300毫克/日，病情控制后減為100毫 克/日，連用1-3個(gè)月一般輕型者在一周

18、內(nèi)損傷消失，嚴(yán)重者1個(gè)月內(nèi)痊 愈。反應(yīng)停不僅能迅速控制病情，而且還能控制復(fù)發(fā),,沙利度胺對(duì)復(fù)發(fā)性口腔潰瘍的治療,Thalidomide治療白塞病,,低劑量 (75mg/d)臨睡前口服潑尼松,,沙利度胺在白塞病治療中的應(yīng)用,,,75mg/d 1～2w50mg/d 2～8w25mg/d 4 ～12w25mg/biw25mg/w……,李琳  鄭捷 《中華醫(yī)學(xué)會(huì)第14次全國(guó)皮膚

19、性病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編》 2008年,結(jié)果,口腔潰瘍愈合時(shí)間,口潰持續(xù)時(shí)間減少,結(jié)果,每次發(fā)作的潰瘍個(gè)數(shù)減少； 無潰瘍發(fā)作的間期延長(zhǎng),結(jié)果,治療前后的口潰頻率,李琳  鄭捷 《中華醫(yī)學(xué)會(huì)第14次全國(guó)皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編》 2008年,沙利度胺的安全性,盡管“反應(yīng)?！币呀?jīng)被更多的稱呼為沙利度胺但是除了它對(duì)孕婦所導(dǎo)致的嚴(yán)重致畸副作外它是否還有其他的不良反應(yīng)？其不良反應(yīng)發(fā)率如何？是否有更嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生

20、？,沙利度胺治療風(fēng)濕病的療效和安全性,方法：回顧性記錄和分析在北京301門診或住院過程中接受過沙利度胺或正在接受該藥治療的風(fēng)濕性疾病患者是否出現(xiàn)過不良反應(yīng)，其程度、持續(xù)時(shí)間及預(yù)后等，并分析出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能相關(guān)因素進(jìn)行歸納總結(jié)和分析。,楊春花 黃烽 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)，2008,收集并分析了40例服用沙利度胺的患者，包括AS24例、 JAS1例、SpA2例、BD12例和大動(dòng)脈炎1例年齡分布在17-58歲之間，男

21、性31例，女性9例；平均 病程：（8.5±7.3）年,,結(jié)果,楊春花 黃烽 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)風(fēng)濕病學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)，2008,服用方法：除2例患者外，其余患者均為睡前一次 服藥用藥時(shí)間最長(zhǎng)為3年半，最短為4天。用藥劑量為（25～200）mg/日療效：總有效率為85%，其中療效很好為27.5%、 效較好為27.5%、療效一般為30%、無效為6例（15%）,,服用方法及療效,楊春花 黃烽 中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十三次全國(guó)風(fēng)濕病

22、學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)，2008,,結(jié) 果：不良反應(yīng),,沙利度胺對(duì)強(qiáng)直性脊柱炎和白塞病有肯定療效,不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為嗜睡、口干、便秘和一過性手足麻木停藥后消失,副反應(yīng),Eleutherakis-Papaiakovou et al. (2004) Ann. Oncol. 15, 1151-1160,神經(jīng)系統(tǒng)副作用：正確服用方法：最好睡前服用；駕駛員等應(yīng)避免應(yīng)用神經(jīng)損害如出現(xiàn)手（足）指（趾）端麻木，應(yīng)該立即停用沙利度胺致畸作用：嚴(yán)格避孕措施

23、,,副作用--預(yù)防,肢體畸形：短肢畸形（海豹胎，Phocomelia ）無肢畸形（amelia）肢體發(fā)育不良（dysmelia，骨低塑性，無骨癥） 外耳、眼、心、腹內(nèi)臟器先天性畸形1次服藥50mg或25mg/日X2－3次即可,Lancet, 2004,363:169,致畸性最危險(xiǎn)的時(shí)期是孕3~8周,沙利度胺的致畸作用,孕期婦女嚴(yán)禁用 沙利度胺,抗TNF作用肯定，可作為抗TNF-?制劑的替代與補(bǔ) 充-優(yōu)勢(shì)：經(jīng)濟(jì)、方便、增加