烴化反應(yīng)

1、第二章 烴化反應(yīng),用烴基取代有機物分子中的氫原子，包括某些官能團或碳架上的氫原子，均稱為烴化反應(yīng)。,引入的烴基包括飽和的、不飽和的烴基脂肪的、芳香的烴基含有各種取代基的烴基舉例,按形成鍵的形式分類,C-OH（醇或酚羥基） 變?yōu)?OR醚 C-N(NH3) 變?yōu)椴?、仲、叔胺C-C,,,按反應(yīng)歷程分類,SN1 SN2 親電取代自由基取代,按烴化劑的種類分類,鹵代烷 ： RX 最常用硫酸酯、 磺酸酯 醇 烯烴

2、環(huán)氧烷：發(fā)生羥乙基化 CH2N2：很好的重氮化試劑醚甲醛甲酸,應(yīng) 用,,,,丁卡因藥效為普魯卡因的10倍,R1=R2=H, 巴比妥酸R1=Et, R2=C6H5，苯巴比妥,第一節(jié) 氧原子上 的烴化反應(yīng),一 醇的O-烴化 1 鹵代烷為烴化劑 2 磺酸酯 3 環(huán)氧乙烷類作烴化劑 4 烯烴作為烴化劑 5 醇作為烴化劑 6 其它烴化劑 二 酚的O-烴化

3、 1 烴化劑 2 多元酚的選擇性烴化 三 羥基保護,2.1.1.1鹵代烷為烴化劑：,通式Williamson 醚合成方法,2.1.1 醇的O-烴化,結(jié)論：醇在堿的條件下與鹵代烷生成醚,,反應(yīng)機理：SN1,醇或酚在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)稱為Williamson合成,二叔丁醚合成,在極性溶劑中，Ph3CCl可形成非常穩(wěn)定的碳正離子Ph3C+，此步為控制步驟，該碳正離子形成后迅

4、速與伯羥基結(jié)合，生成醚。反應(yīng)機理：碳正離子歷程(SN1)。,反應(yīng)機理：SN2,,伯鹵代烷RCH2X按SN2歷程 隨著與X相連的C的取代基數(shù)目的增加越趨向SN1,影響因素a RX的影響,,,影響因素b 醇的影響,,活性低的醇，可先制成其鈉鹽，再反應(yīng),改進的Williamson醚合成法：將醇制成醇鉈，再進行烴化,81%,影響因素c 催化劑,醇鈉、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH有機堿 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、

5、(i-Pr )2NEt N,N-二甲基苯胺（DMA）,影響因素d 溶劑影響,非質(zhì)子溶劑： 苯、 甲苯（Tol）、 二甲苯（xylene）、 DMF 、 DMSO 無水條件下,質(zhì)子性溶劑： ROX有助于R-CH2X 解離， 但是RO-易發(fā)生溶劑化， 因此通常不用質(zhì)子性溶劑,過量醇： 即是溶質(zhì)又是溶劑,

6、副反應(yīng) 消除反應(yīng),,苯海拉明,雙分子親核取代(SN2),,,,柯尼希斯-克諾爾（Koenigs–Knorr ）反應(yīng),糖化學(xué)中的一個取代反應(yīng)，即在碳酸銀存在下用糖基鹵化物和醇反應(yīng)，生成糖苷 是立體構(gòu)型專一的，新生成的-OR基團與鄰位的-OAc基位于反式。原因是乙酰氧基的雙鍵氧原子對反應(yīng)中間體鄰位碳正離子產(chǎn)生作用，發(fā)生鄰基參與效應(yīng)，生成五元環(huán)的中間體，然后醇的氧原子從五元環(huán)的外側(cè)進攻，生成-OR在-OAc另一側(cè)的糖苷產(chǎn)物。酯基普遍提供

7、良好的鄰基參與，但是醚（例如苯甲基醚、甲基醚）則不然，通常得到立體異構(gòu)體的混合物。,,2.1.1.2 磺（硫）酸酯類為烴化劑： 主要指芳磺酸酯，引入較大的烴基,注意事項：,① 硫酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基參與反應(yīng)，磺酸酯應(yīng)用廣，但磺酸為強酸，三廢污染嚴(yán)重② Me2SO4 bp 188℃ (C2H5)2SO4 96℃/15mmHg③ pH=8～9 遇酸或堿會分解④ 收率較高，成本適

8、中，沸點高，反應(yīng)溫度較高⑤ 硫酸酯活性高于磺酸酯⑥,,鯊肝醇,,2.1.1.3 環(huán)氧乙烷類作烴化劑（羥乙基化反應(yīng)）,反應(yīng)機理a ：酸催化,,R為供電子基或苯，在a處斷裂；R為吸電子基得b處斷裂產(chǎn)物,,,反應(yīng)機理b ： 堿催化,,SN2 雙分子親核取代，開環(huán)單一，立體位阻原因為主，反應(yīng)發(fā)生在取代較少的碳原子上,,,實例,,,,,,,,,,,,,環(huán)氧乙烷在催化劑如四氯化錫及少量水存在下,聚合成聚乙二醇,聚乙二醇是水溶性產(chǎn)品,m,n,p

9、≈20吐溫-80,去水山梨醇,75.5%,2.1.1.4 烯烴作為烴化劑,醇對烯烴雙鍵進攻，加成而生成醚。烯烴結(jié)構(gòu)中若無極性基團存在，反應(yīng)不易進行；只有當(dāng)雙鍵兩端連有吸電子基，才能反應(yīng)。吸電子基：實例：,,,,烯烴反位的R為吸電子基,醇：通常加酸作為催化劑， 如 H2SO4 H3PO4 TsOH HCl氣體,,,,2.1.1.5 醇作為烴化劑,乙胺嘧啶中間體,Tetrahedron Lett. 19

10、88, 29, 4393,2.1.1.6 其它烴化劑：,酚酸性大于醇，所以活性比醇大，醇的氧烴化試劑均可做酚的氧烴化試劑,鹵代烴,2.1.2 酚的 O-烴化 2.1.2.1 鹵代烴、烯烴、硫酸酯,,,,,烯烴,硫酸酯,(CH3)2SO4 、 (C2H5)2SO4 兩個烴基只有一個烴基反應(yīng),甲基多巴中間體,2.1.2.2 其它烴化劑,（1）CH2N2 活性甲基化試劑 用于酚和羧酸的烴化，產(chǎn)生N2氣，無其它副反應(yīng)，后處理簡

11、單，室溫或低于室溫反應(yīng)，加熱易爆炸,,,,實例：Me3C—COOH + CH2N2 Me3CCO2Me + N2,,羧酸比酚更容易進行反應(yīng),重氮甲烷為烴化劑——反應(yīng)特點,a 在一般條件下，因醇不易提供質(zhì)子，不被重氮甲烷甲基化。 但在三氟化硼醚化物、氟硼酸及烷氧基鋁的催化作用下或者一些鄰位有羧基的羥基，可被甲基化。b 氨基酸則不宜用重氮甲烷進行甲酯化。 （因為除生成甲酯外，還生成N-甲基化物，有時不發(fā)生反應(yīng)，

12、有時則生成內(nèi)銨鹽。c 優(yōu)點：產(chǎn)物純度高。 產(chǎn)物中只有甲基化產(chǎn)物和可逸出氮氣。 缺點：重氮甲烷為劇毒且易于爆炸的氣體，因而不適于大規(guī)模應(yīng)用。,重氮甲烷是一種重要的甲基化試劑， 主要用于酚、羧酸、烯醇的羥基引入甲基,Ar—OH + CH2N2 ArOMe + N2  R—COOH + CH2N2 RCO2Me + N2  R—COCH2

13、COOEt + CH2N2 R—C(OMe)=CHCO2Et + N2,,,,,,,,N-亞硝基-N-甲基脲 在反應(yīng)中分解成重氮甲烷,Tetrahedron Lett. 1973, 14, 1397,（2）ROH /DCC 二環(huán)已基碳二亞胺 DCC用于醇酚偶聯(lián),形成酚醚,,,,96％,（3）Mitsunobu 反應(yīng)： 可以在溫和的中性條件下形成C—O, C—N, C—S, C—C等鍵, 因

14、此被廣泛地應(yīng)用于各類天然產(chǎn)物的全合成或化合物的官能團轉(zhuǎn)化,1,4-手性苯并二氧六環(huán)木脂素的不對稱全合成,Pan, X.-F.; Chen, X.-C. Chin. J. Org. Chem. 2001, 21, 1060,Lepore, S. D.; He, Y.-J. J. Org. Chem. 2003, 68, 8261.,張慶文; 周后元; 尤啟冬 Mitsunobu反應(yīng)及其在藥物化學(xué)中的應(yīng)用中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2007, 1

15、0, 731-738,2.1.2.3 螯合酚的烴化,螯合酚螯合酚的烴化,,,成酯,2.1.2.4 多元酚的選擇性烴化,,,,例,分子內(nèi)氫鍵在較溫和條件下不易被破壞,,2.1.2.4 副反應(yīng),工業(yè)應(yīng)用舉例,苯氧乙酸的工業(yè)生產(chǎn)反應(yīng)過程,,流程方框圖,反應(yīng)過程：1.投料 2.反應(yīng)3.酸化 4.過濾5.洗滌 6.烘干,,2.1.3 羥基保護,當(dāng)一個化合物有多個官能團時，假如想在官能團A處進行轉(zhuǎn)換反應(yīng)

16、，而不希望影響到分子中其他官能團B、C等時，常先使官能團B、C等與某些試劑反應(yīng)，生成其相應(yīng)的衍生物，待達到目的之后再恢復(fù)為原來的官能團的反應(yīng) 。,基團保護的重要性,近年來由于合成復(fù)雜的天然有機物的需要，促進了對基團保護的研究和發(fā)展，而許多新型、選擇性高的保護基的出現(xiàn)和應(yīng)用，又反過來推動和提高了許多更加復(fù)雜的天然有機物和藥物的合成水平和速度。兩者互相影響，形成了在多肽、核酸、大環(huán)抗生素、甾體和生物堿等全合成工作的迅猛發(fā)展 。,理想保護基的

17、要求,引入保護基的試劑應(yīng)易得、穩(wěn)定及無毒；保護基不帶有或不引入手性中心；保護基在整個反應(yīng)過程中是穩(wěn)定的；保護基的引入及脫去，收率是定量的；脫保護后，保護基部分與產(chǎn)物容易分離。,醇、酚羥基的保護,方法：成醚成酯成縮醛、縮酮,2.1.3.1 形成醚類衍生物,方法： 1. 甲醚 2. 叔丁基醚 3. 芐醚 4. 烯丙醚 5. 三甲基硅烷醚,1. 甲醚保護基,甲基化方法：采用硫酸二甲酯及濃氫氧化

18、鈉溶液或碘甲烷與氧化銀中進行，采用DMF或DMSO作溶劑可加速反應(yīng) 優(yōu)點：對酸、堿和氧化劑均穩(wěn)定 缺點：不易脫去應(yīng)用范圍：醇少、酚多,1. 甲醚保護基,脫去甲醚的方法各種酸的酸解（如硫酸在室溫下，濃鹽酸封管加熱、氫溴酸/乙酸回流、氫碘酸回流、鹽酸吡啶鹽熔融）氧化劑的氧化（如硝酸；鉻酸酐；硫酸鈰等）Lewis酸（如氧化鋁、三溴化鋁、三氯化硼、三溴化硼等）強親核試劑（如碘化鎂、碘化甲基鎂、碘化鋰在2,4,6-三甲基吡啶中回流、

19、氨基鈉/六氫吡啶、乙硫醇鈉、丙硫醇鈉、對甲苯硫酚鈉等、芐硒醇鈉等）,應(yīng)用舉例,常用三鹵化硼為脫甲基試劑。反應(yīng)條件溫和，可于室溫下進行。三氯化硼可選擇性的對羰基鄰位的甲氧基脫除保護。,霉酚酸中間體,2. 叔丁基醚保護基,保護方法：將待保護的醇溶于二氯甲烷或成懸浮物，在酸催化下，加入過量異丁烯在室溫下反應(yīng)，即可得到高收率的相應(yīng)叔丁基醚。 常用的催化劑有濃硫酸或三氟化硼-磷酸絡(luò)合物。 脫保護方法：無水三氟乙酸（1~16h，0~20℃）及溴化

20、氫/冰乙酸（30min，r.t.）。 用于多肽合成中含羥基氨基酸和甾類化合物合成時醇羥基的保護,,3. 芐醚保護基,用于保護糖類及氨基酸中的醇羥基， 酚常用芐醚常常是結(jié)晶性固體，對堿、某些親核試劑及氧化劑、氫化鋁鋰等是穩(wěn)定的 脫除方法：氫解 10%Pd-C是最常用的催化劑，另外，Raney-Ni，Rh-Al2O3也是常用的氫解催化劑。氫來源：H2、環(huán)己烯、環(huán)己二烯、甲酸、甲酸銨等,應(yīng)用舉例,抗腫瘤藥阿糖胞苷的合成 ：用芐基保

21、護阿拉伯糖的羥基,4.烯丙醚保護基,在中等酸性及堿性條件下穩(wěn)定脫保護方法：強堿；緩和的條件下過渡金屬試劑 Rh(I)、Ir(I)、Pd(0)寡糖合成應(yīng)用多,5.三甲基硅烷醚保護基,方法：在有機堿（如吡啶）存在下加入氯代三甲基硅烷或在酸性催化劑存在下加入六甲基三硅烷胺。,引入及脫去的條件均非常緩和,廣泛應(yīng)用于保護糖、甾體及其它醇的羥基，同時可降低它們的極性。,5.三甲基硅烷醚保護基,脫除方法：在稀醇溶液中加

22、熱回流 例如：前列腺素的合成,舉例：縮氨酸的合成,L-絲氨酸用HMDS/TMSCl 處理轉(zhuǎn)化為三甲基衍生物，隨后與光氣反應(yīng)環(huán)化得中間體。,三甲基硅烷醚脫保護基,舉例：前列腺素的合成,6.三芳基甲醚保護基,三苯甲基：保護糖、核苷及甘油酯中的伯醇選擇性封鎖多元醇的伯醇對堿及其它親核試劑穩(wěn)定，對酸不穩(wěn)定脫保護方法：80％醋酸回流； HCl/CHCl3；

23、 0℃HBr/AcOH； Na/液氨； 硅膠柱吸附,引入對甲氧取代基，酸性水解的速度加快,2.1.3.2 形成縮醛保護基,方法： 1. MOM 2. MEM 3. 四氫吡喃醚,1.甲氧甲醚保護基,ROCH2OCH3 ，MOM酚羥基保護對堿、格氏試劑、丁基鋰、氫化鋁鋰、催化氫化、羧酸穩(wěn)定

24、制備：使用甲氧基氯甲烷與醇類作用，并以三級胺吸收生成的HCl脫保護：強酸或Lewis酸在激烈條件下脫去,2.甲氧乙氧甲醚保護基,MeOCH2CH2OCH2OR ，MEM伯、仲、叔羥基保護，替代MOM強堿、還原劑、有機金屬試劑、氧化劑、弱酸下穩(wěn)定無手性在酯、醚保護基存在下可選擇性脫除,制備與脫除,3.四氫吡喃保護基,醇羥基保護用于炔醇、甾體及核苷酸合成優(yōu)點：易引入，大多數(shù)條件下穩(wěn)定，易脫除缺點：不適用酸性條件，潛手性，增加

25、一個不對稱碳（縮酮上的碳原子），得非對映體混合物,制備與脫除,在酸性水溶液中進行水解，即可脫去保護基團,制備時，使用二氫吡喃與醇類在酸催化下進行加成作用,第二節(jié) 氮原子上 的烴化反應(yīng),與鹵代烴反應(yīng)機理：,2.2.1 氨及脂肪胺的N-烴化 氨基化反應(yīng)（鹵代烴的胺解）,得到混合物,b) 溶劑：水 、醇 、苯、 甲苯、 環(huán)己烷、 DMF NH4Cl NH4NO3 NH4Ac,c)R

26、X：R相同時RI＞RBr＞RCl＞RF 一般RBr、RCl加入MI發(fā)生分子的 鹵素置換, 以增加反應(yīng)活性,影響因素：,a) 物料配比,2.2.1.1 伯胺的制備,,,,1）,1 溴化物為仲，活性相對較低。2 一取代后，再取代空間障礙增大。且有形成內(nèi)鹽的可能，會降低氮的親核性。3 氨基處在羧基的alpha位，活性降低。,2 ） Gabriel（蓋布瑞爾）反應(yīng),應(yīng)用范圍較廣，除少數(shù)活性

27、較差的鹵代芳烴之外，適于各種帶伯鹵代烴的取代基,反應(yīng)機理：,拉呋替叮合成,伯胺喹的合成,3） 改良的Gabriel反應(yīng),4） Delepine（德萊潘）反應(yīng),環(huán)六亞甲基四胺（烏洛托品）,季銨鹽用95％乙醇及稀鹽酸水解得到純凈的伯胺鹽。產(chǎn)物用堿處理即得游離的胺。,優(yōu)點：原料價廉易得、條件溫和、操作簡單缺點：應(yīng)用范圍不如Gabriel合成廣泛，僅適用于伯胺 要求使用的鹵代烴有較高的活性：烯丙基鹵、 芐鹵、α

28、-鹵代酮、RI等適用：芐胺、 α-氨基酮、 α-氨基酰胺、3-吡咯啉、 氨基炔、氨基酸合成,機理,5） 還原烴化,醛或酮在還原劑存在下與NH3、伯胺、仲胺的反應(yīng)，氮上引入烷基的反應(yīng),特 點,（1）催化劑,（2）N上引入的碳數(shù)與醛酮的碳數(shù)一致（3）低級脂肪醛與NH3 在H2/Ni條件下， 得混合物（當(dāng)C>4，得伯胺，因為位阻的影響)（4）反應(yīng)活性：醛>酮 脂肪族>芳香族 無立

29、體位阻>有立體位阻,Leuckart （劉卡特）反應(yīng),醛或酮在高溫下與甲酸銨反應(yīng)得伯胺:,與催化加氫法相比選擇性好，分子內(nèi)的硝基、亞硝基以及碳碳雙鍵等不受影響；應(yīng)用于芳烷酮收率較催化加氫高。加入催化量的強酸一般會加速反應(yīng)。,2.2.1.2 仲胺的制備 1） 仲鹵代烴與NH3、伯胺反應(yīng)得仲胺,抗瘧藥阿的平的制備,90％,有位阻，不易得叔胺,利用阻斷基,①,②,③,2） 還原烴化（芳香醛效果好）當(dāng)芳香醛與氨的摩爾比為2:1時

30、，以蘭尼鎳為還原劑主要的仲胺,黃連素中間體的制備,先用芳磺酰氯、三氟甲磺酸酐以及亞磷酸二酯等與伯胺反應(yīng)，生成相應(yīng)的酰胺；再利用酰胺上氫的酸性，使之在堿性條件下與鹵代烴反應(yīng)，得到取代的仲胺(叔胺)；最后還原或水解去掉預(yù)先引入的磺?；?或亞磷?；?，得到仲胺(叔胺)?？芍^(活化)占位法。,2.2.1.3 叔胺的制備 1） 仲胺與鹵代烴作用,①,②,③,2）環(huán)氧乙基類烷化劑,優(yōu)點：原料價廉易得操作簡便、條件溫和、收率高應(yīng)用十分廣泛

31、例如：局麻藥鹽酸普魯卡因等的中間體的制備鎮(zhèn)痛藥美沙酮的中間體的制備,,,,,,,伯胺與環(huán)氧乙烷反應(yīng)是制備烴基雙-（β-羥乙基）胺的主要方法。常用來合成氮芥類抗腫瘤藥及鎮(zhèn)痛藥等?？鼓[瘤藥嘧啶苯芥中間體的制備,N,N-二乙基乙醇胺的制備,3） 仲胺+1mol醛或酮還原烴化 伯胺+2mol醛或酮還原烴化,88％,4-丙基古液酸鹽酸鹽的制備,反應(yīng)的難易和收率主要取決于羰基和氨基化合物的位阻。例如仲胺(82)，(83)，(84

32、)與不同位阻醛酮的還原烴化反應(yīng)，說明位阻對收率有較大影響。,①,②,③,2.2.2 芳香胺及雜環(huán)胺的N-烴化 2.2.2.1 N-烷基及N,N-雙烷化芳香胺制備,局麻藥丁卡因中間體的制備,硫酸二甲酯也可作為甲基化試劑，如咖啡因的合成。,芳香仲胺也可通過與脂肪仲胺類似的“占位法”合成。占位基團可以是乙酰基、三氟甲磺酸基及芳磺酸基等,苯胺可以與醇反應(yīng)，生成N-烷基苯胺,還原烷基化法,2.2.2.2 Ullmann反應(yīng),56%,73％

33、,Org. Lett., 2006, 8 (23), 5365-5367,Org. Lett., 2006, 8 (24), 5609-5612,2.2.2.3 雜環(huán)胺的N-烴化,80%,解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林中間體的制備,2.2.3 氨基的保護,（1）芐基 保護方法：胺與氯化芐堿存在下制備胺的單及雙芐基衍生物 脫除方法：催化氫化氫解 （2）三苯甲基 保護方法：胺與溴（氯）代三苯甲烷在堿存在下制備脫除方法：催化氫化氫解；溫和

34、條件下酸水解,1．?；苌?．氨基甲酸酯類衍生物3．烴基衍生物,,青霉素V鉀的生產(chǎn),第三節(jié) 碳原子上 的烴化反應(yīng),2.3.1 芳環(huán)上的烴化反應(yīng) (付-克反應(yīng)),RX: 烷基鹵代烴,環(huán)烷基鹵代烴芳環(huán): 苯環(huán),芳雜環(huán)催化劑: AlX3, ZnCl2, FeCl3, SnCl4, HF, H2SO4, H3PO4,首先是鹵代烴、醇或烯烴與催化劑如三氯化鋁作用形成碳正離子

35、：,機理,碳正離子作為親電試劑進攻芳環(huán)形成中間體s-絡(luò)合物，然后失去一個質(zhì)子得到發(fā)生親電取代產(chǎn)物：,所形成的碳正離子可能發(fā)生重排，得到較穩(wěn)定的碳正離子：,影響因素,(1) RX (ROH、烯烴也可作烴化試劑）a 當(dāng)R相同時: RF>RCl>RBr>RI（與通常順序相反） 一般來說, 鹵代芳烴不反應(yīng)b 當(dāng)X相同時 RCH=CH2X≈ PhCH2X>(CH3

36、)3X> R2CHX>RCH2X>CH3X,(2) 芳烴的結(jié)構(gòu)a 有供電基取代的芳烴＞無供電基取代的芳烴 引入一個烴基后更易發(fā)生烴化反應(yīng)，但要考慮 立體位阻b 多鹵代苯、硝基苯以及單獨帶有酯基、羧基、 腈基的吸電子基團， 不發(fā)生付-克反應(yīng)，可作為 反應(yīng)溶劑，但連有供電子基 后可發(fā)生F-C反應(yīng)(3) 含有-NH2、-NR2的苯環(huán),一般不發(fā)生F-C反應(yīng)

37、,(4) 催化劑,a 活性順序AlCl3>FeCl3>SnCl4>BF3>ZnCl2 HF>H2SO4>H3PO4根據(jù)RX種類,ArH結(jié)構(gòu),選擇Cat用量如PhCH2Cl,ZnCl2少量; CH3X、AlCl3用量大5-10%b AlCl3最常用,但并不是萬能的,不能用于Ph-OH烴化,c 烯烴和醇的烴化劑,一般用酸(質(zhì)子酸)作催化劑,(5) 溶劑a 當(dāng)芳烴為液體時

38、,可過量作為溶劑,如苯b 非極性溶劑：CS2,CCl4,四氯乙烷等c 中等級性溶劑二氯乙烷，四氯乙烷等d 硝基苯、硝基甲烷都可作為反應(yīng)溶劑,副反應(yīng),(1) 當(dāng)烴基的碳原子數(shù)＞ 3時, 發(fā)生異構(gòu)化反應(yīng), 溫度升高, 異構(gòu)化比例增加,(2) 間位產(chǎn)物生成: 當(dāng)苯環(huán)上引入的烴基不止一個時, 除了正常的鄰、對位產(chǎn)物，還常有相當(dāng)比例的間位產(chǎn)物。 通常，較強烈的條件，即強催化劑，較長時間，較高反應(yīng)溫度，生成不正常的間位產(chǎn)物。

39、 所以傅-克反應(yīng)時間不宜過長，AlCl3用量不宜過大。,2.3.2 炔烴的烴化反應(yīng),影響因素1.烷基化劑金屬炔化物與鹵代烴的反應(yīng)比較容易進行，而鹵代烴的結(jié)構(gòu)對反應(yīng)有一定的影響。鹵代烴的活性隨鹵素原子量的增加而增大芳鹵化物不能用來烷基化炔離子2.溶劑 常用溶劑：液氨注意：需無水操作,乙炔鈉在炔基兩端引入烴基：乙炔及其他末端炔（R—C≡CH）由于它們分子中有兩個或一個氫原子和碳碳三鍵相連，因而具有酸性，在液氨中與強堿如氨基

40、鈉作用可得炔化鈉，炔化鈉作為親核試劑與鹵代烴及羰基化合物反應(yīng)生成炔烴衍生物。 操作中，乙炔鈉在液氨中第一次烴化得1-炔后，不必分離，再加入懸浮在液氨中的氨基鈉，然后再加入與第一次烴化相同或不同的鹵代烴（或羰基化合物），即可得很好收率的相應(yīng)的炔。,,,,,應(yīng)用利用本反應(yīng)可以增長碳鏈長效避孕藥18-甲基炔諾酮中間體（49）利用格氏試劑與金屬鋰也可以對炔烴進行烴化,,,,,與格氏試劑的反應(yīng),①,②,③,④,⑤,⑥,2.

41、3.3 烯丙位、芐位的C-烴化,①,②,③,2.3.4 羰基化合物α-位C烴化2.3.4.1 活潑亞甲基化合物的C-烴化,常見的活性亞甲基化合物： β-二酮、β-羰基酸酯等,影響因素： （1）堿和溶劑的選擇a 根據(jù)活潑亞甲基的化合物的酸性，常用醇鈉、醇鉀b 如醇鈉為催化劑，則選醇為溶劑，對于在醇中難于烴化的活性亞甲基化合物，可在苯、甲苯、二甲苯等油溶劑中加入NaH或金屬鈉，生成烯醇鹽再烴化,（2）引入烴基的順序 a

42、當(dāng)R=R‘時,分步進行 b 當(dāng)R≠R‘時， 當(dāng)R、R‘ 為伯鹵代烷，先大再小 當(dāng)R、R‘ 為仲鹵代烷，先伯后仲 當(dāng)R、R‘ 為仲鹵代烷，收率低，一般選用活 性高的亞甲基化合物,（3） 副反應(yīng) a 脫鹵化氫的副反應(yīng) b 脫烷氧羰基的副反應(yīng)當(dāng)換成苯基時，反應(yīng)更易發(fā)生c 生成醚的副反應(yīng) 所以反應(yīng)不易使用過量的R’X,應(yīng)用,抗菌增效劑TMP的制備,鎮(zhèn)咳藥噴托維林（咳必清）

43、中間體（28）的合成,3-噻吩甲基丙二酸二乙酯的合成,85％,2.3.4.2 醛酮以及羧酸衍生物α-C烴化,(1)反應(yīng)式(2)機理：SN2(3)影響因素堿: 三苯甲基鈉(鋰)Ph3CNa, 丁基鋰NaH、NaNH2 二異丙基氨基鋰 (i-Pr)2NLi環(huán)己基異丙基氨基鋰,a RXb 羰基化合物 i 醛的α-C烴化少見，易發(fā)生Aldol縮合反應(yīng)，但可采用烯胺法 ii 酯的α

44、-C烴化采用強堿，較弱的堿會發(fā)生Claisen縮合副反應(yīng) iii 不對稱酮的α-烴化,Michael Addition / Conjugate Addition,B為動力學(xué)控制產(chǎn)物 動力學(xué)取決于堿奪取H速度，堿中H位阻小 原因：堿奪取位阻小的氫比奪取位阻大的氫的速度要快 條件：非質(zhì)子溶劑、強堿、酮不過量A為熱力學(xué)控制產(chǎn)物 原因：生成多取代烯醇熱穩(wěn)定，雙鍵的穩(wěn)定性隨取代基的增加而增加 條件：質(zhì)子溶劑（有

45、利于兩中間產(chǎn)物通過質(zhì)子交換 平衡產(chǎn)物轉(zhuǎn)換）\ 或酮過量或采用較弱的堿B,鎮(zhèn)痛藥美沙酮的中間體的制備,2.3.4.3 烯胺的烴化,(1)結(jié)構(gòu),(2)制備：醛、酮+胺縮合,(3)性質(zhì),羰基α-C、β-C烯胺烴化,（4）影響因素 脫水劑：Na2CO3 K2CO3 TsOH 時用苯帶水優(yōu)點：①操作簡單，原料易得，收率較高②尤其適用于醛的α-C烴化，用酸做催化劑，避免Aldol縮合