心律失常的電生理機制

1、第二十二章抗 心 律 失 常 藥Antiarrythmic Drugs,制作：肖 逸,目的要求： 了解正常心肌電生理、心律失常發(fā)生的電生理學機制、抗心律失常藥的基本電生理作用及藥物分類。 掌握奎尼丁、利多卡因、普萘洛爾、胺碘酮、維拉帕米的作用特點與應用。,一．概述： 心律失常：節(jié)律、頻率異常； 緩慢型、快速型； 藥物基本作用：影響離子通道、阻斷心肌細胞膜受體，改變其自律性、傳導性。,（

2、一）心臟電生理基礎(chǔ)：1．心肌細胞膜電位： 靜息膜電位； 動作電位時程（APD）； 快反應細胞、慢反應細胞的動作電位；2．慢反應和快反應電活動： 慢反應細胞： 快反應細胞：,3．膜反應性和傳導速度的關(guān)系： 膜反應性(Vmax) 可決定傳導速度。4．有效不應期（ERP）： 與心律失常有關(guān)。5．藥物、靜息膜電位對動作電位的影響： 靜息電位可影響鈉通道功能和動作電位；抑鈉通道或

3、延長APD都能延長ERP。,（二）心律失常的電生理機制： 沖動形成或傳導異常，或兩者兼有。1．沖動形成異常：（1）自律性增高： 竇房結(jié)功能提高或潛在起搏點的自律性增強，均易致沖動形成異常。,（2）后除極與觸發(fā)： 早后除極：尚未完全復極時的去極，主要由于Ca2+內(nèi)流所致；可出現(xiàn)振蕩電位，引起異常沖動→觸發(fā)，致心律失常。 遲后除極出現(xiàn)在完全復極后的舒張早期；可能是Ca2+超負荷引起短暫Na+內(nèi)流所致。,2．沖動傳

4、導異常：（1）單純性傳導障礙： 浦氏纖維分支病變，沖動不能通過病變纖維下傳到心室，即發(fā)生單向阻滯。（2）折返激動： 沖動傳導障礙可引起折返，致早搏、心動過速、撲動和顫動。,3. 基因缺陷： Q-T間期綜合征可因染色體基因突變，引起離子通道功能異常而發(fā)生。4. 心律失常的離子靶點假說： 離子通道功能改變或失去平衡，其病變通道即為靶點，靶點針對性藥物可能是未來抗心律失常新藥的開發(fā)方向。,（三）抗心律失常藥作用及

5、分類： 1．基本作用：（1）降低自律性： 促K+外流，增加最大舒張電位；抑制非自律細胞Na+內(nèi)流或自律細胞Ca2+內(nèi)流，均可降低自律性而消除心律失常。 如β受體阻斷劑、鈣拮抗劑等。,（2）改善傳導、消除折返： 奎尼丁降低病變部位傳導性，使單向傳導阻滯變?yōu)殡p向傳導阻滯。 鈣拮抗劑減慢房室傳導治療室上性折返。 （3）減少后除極與觸發(fā)： 如利多卡因促進3期K+外流，加速復極過程而防止早后除極。

6、,（4）改變ERP： ①絕對延長ERP：奎尼丁延長APD和ERP，但顯著延長ERP，減少期前收縮的發(fā)生。 ②相對延長ERP：利多卡因縮短APD更明顯，對額外沖動的傳播起到一定抑制作用。 ③提高鄰近細胞ERP的均一性，如奎尼丁。 2. 抗心律失常藥分類：（略）,二．常用抗心律失常藥：（一）I類藥： 1．Ia類藥：適度阻滯Na+通道，減慢傳導；抑制膜K+、Ca+ +通透性，延長ERP及APD。

7、奎 尼 丁 quinidine【藥理作用】 阻斷Na+通道；阻斷α和M受體。 ①降低自律性：心房肌、心室肌和浦氏纖維；異位起搏細胞。,②影響ERP：抑制心房肌、心室肌和浦氏纖維3相K+外流，延緩復極，使APD和ERP延長。 抗膽堿：對抗迷走神經(jīng)縮短心房肌不應期的作用，使心房肌不應期延長。 心肌局部缺血時，該藥能延長ERP并使其均一化，從而消除折返激動。,③減慢傳導：抑制Na+內(nèi)流而降低心房肌、心室肌和浦氏纖維的動作電

8、位振幅，減慢0相去極速度而降低膜反應性。 減慢傳導能使單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯，消除折返激動引起的心律失常。 抑Ca++內(nèi)流尚可產(chǎn)生負性肌力作用。,【體內(nèi)過程】 血漿蛋白結(jié)合多，心肌濃度比血濃高； 弱堿性藥，酸性尿排泄增多；肝、腎功不良、老年人代謝和排泄減慢?！九R床應用】 廣譜，治療急、慢性室上性和室性心律失常；房撲、房顫。 防止房顫電轉(zhuǎn)律后復發(fā)。,【不良反應】 中毒量：降低竇房結(jié)、房室結(jié)和浦

9、氏纖維傳導性，引起房室及室內(nèi)阻滯，甚至停搏； 嚴重中毒：浦氏纖維自律性增強，可致室動過速和室顫；奎尼丁暈厥可能為傳導阻滯致； 金雞納反應(耳鳴、聽力減退、視力模糊、神志不清、譫妄、精神失常)。 惡心、腹瀉；血小板減少、出血等。,※ 普魯卡因胺 procainamide 【作用】 與奎尼丁相似而較弱?！緫谩?房性心律失常、室早、陣發(fā)性心動過速；對房顫、房撲療效差。【不良反應】 中毒量可發(fā)生室動過速、室顫、房室阻

10、滯；紅斑狼瘡樣癥狀一般發(fā)生在慢代謝型病人；粒細胞減少。,2．Ib類藥：輕度阻滯Na+通道，減慢傳導；降低自律性，促K+外流而縮短APD。 利多卡因 Lidocaine 【藥理作用】 1.降低自律性：抑制潛在起搏點（如浦纖），減少異位沖動；對竇房結(jié)自律性異常亦有作用。,2.促進K+外流，影響3相復極，相對延長ERP，鄰近細胞復極趨均一，減少折返。 3.抑制Na+內(nèi)流而使0相上升速度及幅度均變小，降低膜反應性，

11、減慢傳導，使單向阻滯變?yōu)殡p向而取消折返。,【臨床應用】 窄譜，僅適用于室性心律失常。 可用于胸腔手術(shù)、洋地黃中毒和急性心梗所致室性早搏、室動過速、室顫。 為急性心梗致室性心律失常首選藥，可降低發(fā)病率和死亡率。,【體內(nèi)過程】 口服僅1/3能入血；分布廣，心肌濃度為血液3倍；血漿蛋白結(jié)合70%；經(jīng)肝代謝?！静涣挤磻?思睡、頭痛、抽搐、呼吸停止等中樞反應； 劑量過大可引起血壓下降、竇性停搏等；

12、 Ⅱ、Ⅲ度房室傳導阻滯病人禁用。,苯妥英鈉 phenytoin sodium 似利多卡因；室性心律失常效果優(yōu)于室上性（對洋地黃中毒效佳）； 頻發(fā)早搏、室上性心動過速、房撲、房顫亦有效；心臟手術(shù)、急性心梗、心導管術(shù)引起的室性心律失常，療效不如利多卡因。,美西律（ mexiletine；慢心律） 與利多卡因相似。 維持時間較利多卡因久；對急性心梗和洋地黃中毒的室性心律失常有效；利多卡因治療無效時本藥可有效； 對

13、室上性心律失常療效較差。,3．Ic類藥：明顯阻滯鈉通道；降低自律性。 普羅帕酮（propafenone；心律平） 影響快Na+通道，減慢心房、心室、浦氏纖維的傳導性；大劑量亦抑制慢Ca2+通道；有膜穩(wěn)定作用和輕度?受體阻斷作用。 室上性和室性心律失常有效。,氟卡尼 flecainide 對室上性及室性心律失常有效?！静涣挤磻?惡心、嘔吐、頭痛等； 心律失常（加快室率等）、增加折返性室速

14、者的發(fā)作頻率及心梗病人的病死率。 禁用于房室傳導阻滯及室內(nèi)傳導障礙者。,（二）Ⅱ類藥- ?受體阻斷藥： 阻斷?-受體、抑制Na+通道、促K+外流。 減慢竇房結(jié)、房室結(jié)4相除極速度而降低自律性；降低動作電位0相上升速率而抑制傳導；高濃度有膜穩(wěn)定作用。,普萘洛爾 propranolol【作用與應用】 ①降低竇房結(jié)及浦氏纖維自律性。 ②減慢房室結(jié)傳導，延長ERP。 ③縮短浦氏纖維APD及ERP，加速復

15、極，提高復極均一性，消除折返激動。,用于房顫、房撲；防治陣發(fā)性室上性心動過速、竇性心動過速； 預防、控制室性心律失常以及焦慮癥、甲亢所致竇動過速等。 阿替洛爾為長效、艾司洛爾為短效藥。,（三）Ⅲ類-延長APD的藥物： 胺碘酮 amiodarone【藥理作用】 ①抑制Ca2+內(nèi)流而降低竇房結(jié)自律性。 ②減慢房室結(jié)和浦氏纖維傳導性。 ③延遲復極而延長心房肌、心室肌、房室結(jié)的ERP和APD，終止折返

16、激動。,【臨床應用】 房撲、房顫和室上性心動過速效果較好；室性心動過速、室性早搏亦有效。 【不良反應】 干擾甲狀腺功能；間質(zhì)性肺炎或肺纖維化；竇房阻滯、竇性停搏、室動過速或室顫。 房室傳導阻滯和Q-T間期延長者禁用。,索他洛爾 阻斷?-受體，抑制Na+通道，促K+外流，縮短復極等作用；降低竇房結(jié)、房室結(jié)自律性；降低0相上升速率而減慢傳導，延長APD。 多非利特 特異性鉀通道阻滯劑

17、，其延長APD作用具翻轉(zhuǎn)使用依賴性。,（四）Ⅳ類藥－Ca2+通道阻滯藥： 阻滯慢Ca2+通道而致興奮-收縮脫耦聯(lián)，引起心收縮力減弱，心率減慢。 維拉帕米 verapamil【藥理作用】阻滯慢Ca2+通道、鉀通道： ①降低竇房結(jié)自律性，②減慢傳導而終止折返；③延長竇房結(jié)、房室結(jié)的不應期。,【體內(nèi)過程】 首過效應；代謝物仍有活性?！九R床應用】 窄譜抗心律失常。 室上性和房室結(jié)性心律失常效果好、陣發(fā)性

18、室上性心動過速首選。 【不良反應】 便秘、眩暈；血壓降低、暫時性竇性停搏；病竇綜合征、嚴重房室阻滯、心功不全、心源性休克病人禁用；腎功不良慎用。,（五）其它抗心律失常藥： 腺苷 adenosine 作用于腺苷受體，激活K+通道，增加K+外流，細胞膜超級化而降低自律性；抑制Ca2+內(nèi)流，抑制房室傳導，延長房室結(jié)不應期。 靜注可終止陣發(fā)性室上性心律失常；緩解WPW（預激綜合征）。,E N D !