抗生素講座2015課堂版

1、抗生素臨床使用,,抗生素在各領(lǐng)域的應(yīng)用狀況,應(yīng)用范圍 應(yīng)用類型 有疑問應(yīng)用 人類用（50％） 醫(yī)院 20％ 20-50％不需要 社區(qū) 80％ 農(nóng)業(yè)用（50％） 治療性 20％

2、 40-80％高度懷疑 預(yù)防或促生長 80％ 除醫(yī)療外，農(nóng)、林、牧、副（禽類）、漁業(yè)均在應(yīng)用抗生素，有些是治療，但絕大多數(shù)為預(yù)防應(yīng)用，如防止細(xì)菌、病毒和昆蟲的繁殖。少數(shù)有限的應(yīng)用是有益的，但大量廣泛的應(yīng)用帶來的后果不堪設(shè)想。 . BMJ報(bào)道，鮭魚池塘內(nèi)一英畝投放抗生素50-60kg;

3、 . 我國出口陽澄湖大閘蟹曾因抗生素含量超標(biāo)而遭退回。,抗生素濫用的后果,含抗生素的食物（雞鴨魚肉、某些蔬菜）被人體進(jìn)食，進(jìn)入腸內(nèi)釋放抗生素，使腸腔內(nèi)的細(xì)菌，不斷因抗生素的刺激產(chǎn)生耐藥性。細(xì)菌通過互相浸透，在不同菌種中出現(xiàn)耐藥基因的傳播。如大腸桿菌和痢疾桿菌互相傳播。大腸桿菌是正常定植菌不致病，而痢疾桿菌致病后已是耐藥菌株。后果：醫(yī)師獲罪：病人花費(fèi)高昂的醫(yī)療費(fèi)用而不能挽救生命，主要表現(xiàn)在G（+）G（-）

4、和結(jié)核桿菌耐藥。真菌感染迅速增加。影響機(jī)體免疫功能。實(shí)驗(yàn)失敗，用市售雞蛋不能獲得培養(yǎng)結(jié)果。協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計(jì)，對喹諾酮類，G-菌普遍耐藥率達(dá)到60-70％,抗生素臨床應(yīng)用,抗感染治療的三要素細(xì)菌的耐藥機(jī)制抗感染治療原則不同部位的抗感染治療策略,戰(zhàn)爭三要素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B內(nèi)酰胺酶,肽糖層,細(xì)胞漿膜層,青霉素結(jié)合蛋白,革藍(lán)陽性菌

5、的結(jié)構(gòu),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,革藍(lán)陰性菌的結(jié)構(gòu),Porin通道,,,細(xì)胞壁,,B內(nèi)酰胺酶,,肽糖層,細(xì)胞膜層,,,青霉素結(jié)合蛋白,,,,,,,G+G-菌差異,細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分是原核細(xì)胞特有的“肽聚糖”，或稱“粘肽”。 G+、G-菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成有很大差異，唯肽聚糖為共同成分。G+菌細(xì)胞壁厚，肽聚糖含量豐富，結(jié)構(gòu)固密

6、；G-菌細(xì)胞壁薄，肽聚糖含量少，結(jié)構(gòu)疏松薄弱；革蘭氏染色原理尚不完全清楚，但很多機(jī)制表明革蘭氏染色反應(yīng)的決定因素在于細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的差異。,G+菌特點(diǎn),G+菌細(xì)胞壁含有大量磷壁酸，穿插在肽聚糖中，其抗原性很強(qiáng)，且可粘附在人和動(dòng)物細(xì)胞表面，與細(xì)菌致病性有一定聯(lián)系；此外，某些G+菌細(xì)胞壁表面還有一些特殊的表面蛋白，如A族鏈球菌的M蛋白，金黃色葡萄球菌的A蛋白等，均與細(xì)菌的抗原性或致病性有關(guān)。,G-菌特點(diǎn),G-菌的肽聚糖層之外，存在特有的外

7、膜。外膜是G-菌細(xì)胞壁的主要結(jié)構(gòu)。整個(gè)外膜由液態(tài)脂質(zhì)雙層、脂蛋白、脂多糖組成。脂多糖即G-菌的內(nèi)毒素。G-菌細(xì)胞壁中肽聚糖含量少，且有外膜保護(hù)，故溶酶菌和青霉素對G-菌作用甚為微弱。,內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別1,內(nèi)毒素來源： G-菌存在部位：細(xì)胞壁，菌體裂解后釋放化學(xué)成分：脂多糖或與蛋白質(zhì)結(jié)合的復(fù)合物,外毒素G+菌及G-菌由活菌直接分泌或細(xì)胞溶潰后釋放高分子蛋白質(zhì),內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別2,內(nèi)毒素毒性作用：較弱，

8、對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物致死作用量比外毒素大；各種細(xì)菌的內(nèi)毒素作用大致相同，可引起發(fā)熱，微循環(huán)障礙，內(nèi)毒素休克，彌漫性血管內(nèi)凝血等 ；,外毒素強(qiáng)，各種細(xì)菌外毒素對機(jī)體組織器官有選擇性的毒害作用，可引起特殊臨床表現(xiàn),內(nèi)毒素、外毒素的區(qū)別3,內(nèi)毒素抗原性：弱，刺激機(jī)體對多糖成分產(chǎn)生抗體，但無中和作用；不能經(jīng)甲醛處理形成類毒素。,外毒素強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生高效價(jià)的抗毒素；經(jīng)甲醛處理可脫毒成類毒素，仍有較強(qiáng)抗原性。,常見G陽性球菌,鏈球菌（肺炎、溶

9、血性、化膿、草綠）葡萄球菌（金黃色、表皮、腐生）腸球菌（糞、屎）,常見G陰性桿菌-腸桿菌科細(xì)菌,腸桿菌科包括一大群生物性狀類似的革蘭陰性桿菌，其中部分為致病菌，如沙門菌、志賀痢疾桿菌等，而大多數(shù)為腸道正常菌群，稱條件致病菌。包括14個(gè)屬：埃希菌屬、愛德華菌屬、枸櫞酸菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、哈夫尼亞軍屬、沙雷菌屬、變形桿菌屬、普魯菲登斯菌屬、摩根菌屬、耶爾森均屬、克魯菌屬。,大腸埃希菌,大腸桿菌為埃希菌屬的代

10、表菌，是最常見的革蘭陰性桿菌感染，包括尿路感染、膽道感染、腹膜炎、敗血癥、肺炎等。大腸桿菌肺炎多發(fā)生在有嚴(yán)重疾病的基礎(chǔ)上，如糖尿病、腎衰、氣管切開、使用呼吸機(jī)的患者。應(yīng)用廣譜抗生素、激素的患者及老年人常發(fā)生院內(nèi)肺炎。大腸埃希菌對第一、二代頭孢菌素的耐藥率>60.0%,20987株大腸埃希菌對環(huán)丙沙星的耐藥率達(dá)71.0%,對左氧氟沙星的耐藥率達(dá)67.0%,ESBLS陽性大腸埃希菌在全國范圍內(nèi)平均分離率達(dá)35.3%,只有碳青酶烯類

11、、四代頭孢菌素、含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑等為數(shù)不多的藥物對其具有良好抗菌活性。碳青酶烯類的代表：泰能 （去甲萬古霉素）0.5g Q6h-8h,肺炎克雷伯菌（1）,克雷伯菌屬分為7個(gè)種，以肺炎桿菌的檢出率最高。占克雷伯菌屬感染的95%以上。肺炎桿菌在各個(gè)臟器可形成單個(gè)或多發(fā)性膿腫，與肺炎鏈球菌不同之處是肺泡內(nèi)含有大量粘稠滲出液，肺泡壁常壞死、液化，形成單個(gè)或多發(fā)的薄壁膿腫。原發(fā)性肺炎患者起病急驟，高熱、寒戰(zhàn)、胸痛。痰極粘稠不

12、易咳出，可呈磚紅色或深棕色，部分患者有呼吸困難及紫紺。16-50%由肺膿腫形成。,肺炎克雷伯菌（2）,對頭孢菌素、氟喹諾酮類耐藥是以大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌為代表的腸桿菌科細(xì)菌的主要特征。肺炎克雷伯菌對第一、二代頭孢菌素的耐藥率>45.0%,大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢他定的耐藥率約20%，對頭孢噻肟耐藥率為34.8-51.4%.ESBLS陽性肺炎克雷伯菌在全國范圍內(nèi)平均分離率達(dá)24.6%。,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）

13、耐藥菌株,主要由大腸桿菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)生。避免用三代頭孢菌素作為單藥治療 。四代頭孢菌素頭孢吡肟治療這種感染還有爭議 。這些細(xì)菌也可能對氨基糖苷類和氟喹諾酮類耐藥，因此聯(lián)合治療也不一定有好處 。哌拉西林-他唑巴坦對ESBL+細(xì)菌的療效不確定，應(yīng)當(dāng)慎用，而且劑量要充足可靠的選擇是碳青霉烯類，這類藥物一般對這些細(xì)菌具有活性 。,陰溝腸桿菌,腸桿菌屬分為5各種：產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、凝團(tuán)腸桿菌、吉哥維亞腸桿菌、坂崎

14、腸桿菌。以陰溝腸桿菌為代表，包括產(chǎn)氣腸桿菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、鮑曼氏不動(dòng)桿菌、沙雷氏菌、綠膿桿菌等是易產(chǎn)AmpC酶的耐藥株菌。AmpC β-內(nèi)酰胺酶是頭孢菌素酶，為Bush分類的C組Ⅰ型酶。產(chǎn)酶株對β-內(nèi)酰胺類抗生素廣泛耐藥及含酶抑制劑的β-內(nèi)酰胺類復(fù)合劑、頭霉素、單酰胺類抗生素。,非發(fā)酵菌,是一大類不能以發(fā)酵形式利用葡萄糖的需氧革蘭氏陰性桿菌的統(tǒng)稱。常見的非發(fā)酵菌有不動(dòng)桿菌（如鮑曼不動(dòng)桿菌），假單胞菌屬（如銅綠假單胞菌），窄食

15、假單胞菌（如嗜麥芽窄食單胞菌）。這三種菌占到非發(fā)酵菌的80%左右。還如產(chǎn)堿桿菌屬、伯克雷爾德菌屬（如洋蔥伯克雷爾德菌）和黃桿菌等。非發(fā)酵菌由于細(xì)胞膜通透障礙而天然的耐多種抗生素，加之其獲得性耐藥，給治療帶來很大困難。耐藥監(jiān)測資料顯示頭孢哌酮/舒巴坦對大多數(shù)非發(fā)酵菌均具良好作用，哌拉西林/三唑巴坦對除嗜麥芽窄食單胞菌以外的非發(fā)酵菌作用較強(qiáng)，氨芐西林/舒巴坦對不動(dòng)桿菌屬作用良好。,銅綠假單胞菌,為條件致病菌，長期應(yīng)用激素、免疫抑制劑、

16、腫瘤化療、放療，長期應(yīng)用廣譜抗生素、結(jié)構(gòu)性肺病、有創(chuàng)操作等為易感因素。銅綠假單胞菌對碳?xì)涿赶╊惖哪退幝室汛笥?0%。綠膿桿菌耐藥機(jī)制：細(xì)菌外膜的通透性減少和排出增加外膜的疏水屏障孔蛋白（porins)是藥物的特殊蛋白水道*P.A: OprD的減少而耐亞胺培南生物膜的形成外排機(jī)制,不動(dòng)桿菌,包括6個(gè)種：醋酸鈣不動(dòng)、洛菲不動(dòng)、鮑曼不動(dòng)、溶血不動(dòng)、瓊氏不動(dòng)、約翰遜不動(dòng)。40%健康人體皮膚定值，醫(yī)護(hù)和患者更高。不動(dòng)桿菌

17、 1.外膜通透性下降 2.青霉素結(jié)合蛋白改變 3.產(chǎn)生各種β-內(nèi)酰胺酶 A：TEM1、TEM2;B：AmpC酶;C：OXA-23酶盡管毒力不如銅綠假單胞菌，但對許多抗菌藥物種類天然耐藥可用于治療不動(dòng)桿菌的抗生素不多如果確實(shí)存在不動(dòng)桿菌屬，那么活性最強(qiáng)的藥物有碳青霉烯類、舒巴坦、粘菌素和多粘菌素。還沒有資料證明這些病原菌采用聯(lián)合方案治療后的結(jié)局會(huì)改善（II級(jí)）。舒巴坦通常作為酶抑制劑應(yīng)用于抗感染治療，但對于不動(dòng)桿菌而言，還

18、具有直接的抗菌活性。,總結(jié)：醫(yī)院感染面臨的主要細(xì)菌耐藥,MRS(Methicillin-resistant Staphylococcus)：如MRSA，MRSCoN。VRE(Vancomycin-resistant enterococcus)。產(chǎn)ESBLs(Extended-spectrum β-lactamase)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌。高產(chǎn)AmpC酶的陰溝、產(chǎn)氣、聚團(tuán)等腸桿菌屬菌株。非發(fā)酵菌（Non-fermen

19、tative）：銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌、嗜麥芽窄食單胞菌等。,戰(zhàn)爭三要素,劉正印 2003-1-8,26,,,抗生素的作用機(jī)制,,,,,,,,1.阻斷細(xì)胞壁的合成 3.損傷細(xì)胞漿膜影響通透性 如B內(nèi)酰胺類、萬古、 如多粘菌素、

20、兩性霉素和制 桿菌肽 霉菌素

21、 5.阻斷RNA 2.阻斷核糖體蛋白合成DNA的合成 4.影響葉酸代謝 如氨基糖苷類、四環(huán)喹諾酮類、利福平 如磺胺類、

22、異菸肼、 素、紅霉素和氯霉素 阿糖腺苷、新生霉素 乙胺丁醇 甲硝唑,1.阻斷細(xì)菌細(xì)胞壁的合成,許多抗生素可干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的粘肽的生物合成，從而破壞細(xì)胞壁的合成。磷霉素、萬古霉素作用于細(xì)胞壁粘肽合成的早期。β－內(nèi)酰胺類主要作用于細(xì)胞壁粘肽層的晚期，使細(xì)菌無法合成細(xì)胞壁。,2.阻斷核糖體蛋白的合成,阻斷核糖體蛋白合成如氨基糖苷

23、類、四環(huán)素、紅霉素和氯霉素。細(xì)菌從外界獲得的蛋白通過核糖體蛋白變成可利用氨基酸提供給DNA，類似人體的肝臟功能，能夠?qū)⑹澄镏械牡鞍邹D(zhuǎn)化為人體需要的氨基酸去利用。核糖體蛋白在抗生素濃度消失后，仍需要6-8小時(shí)的恢復(fù)時(shí)間，產(chǎn)生抗生素后效應(yīng)。,3.影響細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性,作用于細(xì)菌細(xì)胞膜的抗生素有多粘菌素和多烯類和咪唑類。多粘菌素與膜內(nèi)磷脂結(jié)合，使細(xì)胞膜裂開，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏和細(xì)菌死亡。多烯類主要與細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，使細(xì)胞

24、膜的通透性增加。咪唑類抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成而影響細(xì)胞膜的完整性。,4.影響葉酸的代謝,磺胺類、乙胺丁醇、異煙肼等影響葉酸的代謝。 如SMZ/TMP阻斷細(xì)菌二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶，使細(xì)菌葉酸合成受阻，細(xì)菌不能獲得嘌呤以合成核酸。,5.影響核酸代謝,喹諾酮類藥物作用于DNA螺旋酶，干擾DNA復(fù)制。氟胞嘧啶、利福平、呋喃妥因阻抑DNA和RNA合成,抗生素分論,,?-內(nèi)酰胺類,青霉素類作用于革蘭陽性球菌和陰性球菌

25、的青霉素（青霉素G，青霉素V）耐青霉素酶的青霉素（苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林，氟氯西林）廣譜青霉素（氨芐西林，阿莫西林）抗假單胞菌廣譜青霉素（替卡西林，哌拉西林）作用于革蘭陰性菌的青霉素（美西林，匹美西林，替莫西林）,,青霉素類?青霉素G ： 主要針對G＋菌，少數(shù)G－菌亦有效，對消化鏈球菌和消化球菌亦有效。但目前肺炎球菌的耐藥率極高。?苯唑（甲氧）青霉素：主要對產(chǎn)酶的金黃色葡萄球菌有效，近年來已有對多種抗生素耐藥的金葡萄稱

26、之謂耐甲氧西林的金葡菌，只有萬古霉素對之敏感。 ?氨芐青霉素： 對G＋和G－菌均有效，因國內(nèi)生產(chǎn)工藝問題，易出現(xiàn)皮疹和藥物熱，目前臨床應(yīng)用較少。?氧哌嗪（哌拉）青霉素：對綠膿桿菌和厭氧菌有效，但對產(chǎn)酶的葡萄球菌無效?替卡西林： 主要對G－菌有效，對假單胞菌有良好的抗菌活性。,關(guān)于哌拉西林,哌拉西林是殺菌劑抗菌譜涵蓋： 革蘭氏陽性菌 革蘭氏陰性菌 厭氧菌,適應(yīng)癥：院內(nèi)獲得性肺炎

27、嗜中性白細(xì)胞減少性發(fā)熱嚴(yán)重腹腔感染多種細(xì)菌混合感染,特治星®成份：哌拉西林/他唑巴坦 成份比例：8:1,特治星®提供 HAP經(jīng)驗(yàn)性療法,特治星®是對目前產(chǎn)生 ESBL的病菌最有效的β-內(nèi)酰胺抗生素。新的耐藥細(xì)菌，如產(chǎn)ESBL菌，耐萬古霉素腸球菌(VRE)，難辨梭狀芽胞桿菌，(CDAD）的不斷出現(xiàn)，與過度使用三代頭孢菌素密切相關(guān)。國外特治星® 干預(yù)性試驗(yàn)（減少頭孢他啶，泰能，克林霉素的使

28、用，增加特治星®的使用），這一改變臨床抗生素用藥習(xí)慣的方法，對控制耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)有極其重要的作用。,,頭孢類抗生素特點(diǎn)： 具有抗菌作用強(qiáng)，耐青霉素酶，臨床療效高，毒性低，過敏反應(yīng)較青霉素類少等特點(diǎn)。,,,頭孢一代,頭孢二代,頭孢三代,G+球菌 部分G-菌 部分厭氧菌 有腎毒性,G+菌?一代G-菌>>一代對酶的穩(wěn)定性增強(qiáng)腎毒性很弱或無,G+菌相當(dāng)或較弱G-菌???前兩代對酶高度穩(wěn)定

29、無腎毒性,一代頭孢菌素?抗G+強(qiáng)，對青霉素酶穩(wěn)定。對肺炎鏈球菌、金葡和表葡的作用較第2、3代強(qiáng)。對青霉素G的敏感菌和耐青霉素G產(chǎn)酶金葡菌的抗菌作用優(yōu)于第2、3代。?對許多革蘭陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定，對G-差，銅綠假單孢和厭氧菌無效?代表：頭孢氨芐（4號(hào)） 頭孢唑啉（5號(hào)） 頭孢拉定（6號(hào)） 頭孢羥氨芐,二代頭孢菌素?對革蘭陽性菌的

30、作用相當(dāng)于或略遜于第一代頭孢菌素。?對革蘭陰性菌（如腸桿菌科菌、克雷白菌、流感桿菌）作用明顯比第一代頭孢菌素強(qiáng)，而遜于第三代頭孢菌素。 脆弱類桿菌、綠膿桿菌和不動(dòng)桿菌耐藥。?對?－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較第一代頭孢菌素強(qiáng)。?腎臟毒性較輕或無腎臟毒性。?代表：頭孢呋辛： 對多數(shù)G+菌有較強(qiáng)抗菌作用，對G-菌作用較頭孢唑啉強(qiáng)。能通過血腦屏障(腦脊液中的藥物濃度為血濃度的10％) ，為治療化膿性腦膜炎選用藥物。

31、 頭孢克洛：對G+菌抗菌活性較頭孢氨芐強(qiáng)，對大腸、肺炎桿菌、奇異變形桿菌與頭孢羥氨芐相仿。,三代頭孢菌素對革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌活性，對革蘭陰性菌產(chǎn)生的?－內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。對革蘭陽性菌如葡萄球菌的作用比第1、2代頭孢菌素差。但對鏈球菌抗菌活性增強(qiáng)。頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢地嗪對綠膿桿菌的作用差。頭孢他啶、頭孢哌酮對綠膿桿菌有高度活性。,?1. 頭孢曲松(頭孢三嗪，菌必治) ?血清消除半衰期7小時(shí)，具有長效作用

32、，每天用藥一次，1－2g/d。?易透過血腦屏障，是三代頭孢之首，腦膜炎時(shí)，腦脊液中可獲得有效治療濃度。?常用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、膽道系統(tǒng)感染，腎功能不全使用也安全。,?2.頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣、凱復(fù)定)?對G－桿菌的抗菌作用是3代中最強(qiáng)的，對綠膿桿菌有高度活性為其特點(diǎn)。對腸桿菌科高敏。?對金葡菌作用低于頭孢唑啉； 對脆弱類桿菌，難辯梭狀桿菌活性較差； 對MRSA，腸球菌耐藥。對革蘭陽性菌的作用不如1代頭孢菌素和3代頭孢菌素的頭孢

33、噻肟。 對腸桿菌科細(xì)菌如枸櫞酸桿菌、沙門氏菌和志賀菌的作用不及頭孢噻肟，但對不動(dòng)桿菌的作用優(yōu)于頭孢噻肟。 與阿米卡星合用對80％菌株的活性增加，有明顯協(xié)同作用。? 2－6g/d。,?3.頭孢哌酮(先鋒必) ?抗菌活性較其他3代頭孢菌素弱。除對綠膿桿菌具有良好的抗菌作用外，對G+菌和腸桿菌科細(xì)菌的活性多較頭孢噻肟等3代頭孢為弱。?對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定差，通常需加用加酶抑制劑。難以通過血腦屏障。? 60－80％的給藥量經(jīng)膽汁

34、排出，膽汁中藥物濃度與膽囊收縮功能和膽道有無梗阻有密切關(guān)系。對于膽道感染療效好。?為肝腎雙通道排泄藥物，腎衰時(shí)無需減量。?可抑制或殺滅腸道內(nèi)合成Vit K.的菌株，同時(shí)直接干擾Vit K.依賴性凝血因子的合成，對凝血功能有一定影響，應(yīng)注意監(jiān)測凝血指標(biāo)，推薦每周補(bǔ)充一次Vit K.。舒普深（頭孢哌酮/舒巴坦）β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，增強(qiáng)對綠膿桿菌，葡萄球菌，脆弱類桿菌有作用。,?4.頭孢噻肟?頭孢噻肟作為第三代頭孢對于G-菌作用好，

35、但其代謝產(chǎn)物對G+菌有效。體內(nèi)代謝產(chǎn)物為乙酰頭孢噻肟，其抗菌活性為原藥的10％，但仍優(yōu)于第2代頭孢菌素，與原藥一起對抗G+/G-感染有協(xié)同作用。?對腸桿菌科有極強(qiáng)的抗菌活性。?體內(nèi)組織分布廣，腦膜通透好。腦膜有炎癥時(shí)，腦脊液濃度可為血濃度的50％以上。 ?對陰溝桿菌，產(chǎn)氣腸桿菌較差。?對不動(dòng)桿菌，綠膿桿菌無效。?易引起腹瀉，老人小孩盡量不用。,四代頭孢菌素頭孢匹羅，頭孢吡肟、頭孢唑蘭、Cefclindin、Cefoselis

36、、Cefquinone、Cefluprenam等。?對細(xì)菌通透性及組織滲透能力增加。與第三代頭孢相比，其主要藥效學(xué)優(yōu)點(diǎn)是對產(chǎn)染色體酶的細(xì)菌有效，對G+菌作用較三代頭孢增強(qiáng)。 即與3代頭孢比，對G+和G-作用平衡，對金葡、銅綠假單胞有好抗菌作用，特別是AmpC酶細(xì)菌。?對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性增加。但目前應(yīng)用的第四代頭孢及第三代頭孢對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌無效，也不適用于厭氧菌感染。 ?頭孢吡肟(馬斯平) 對酶穩(wěn)定，不易

37、被破壞，對細(xì)菌細(xì)胞壁的穿透性更強(qiáng)，和PBP的親和力更高，對染色體及質(zhì)粒介導(dǎo)的?－內(nèi)酰胺酶（AmpC酶）的耐受性好，殺菌作用更迅速。,總結(jié),從第1代至第3代頭孢菌素抗G+球菌活性逐漸減弱而抗G- 桿菌活性遞增。第3代頭孢菌素中頭孢他啶對G+基本失去作用，但是頭孢噻肟和頭孢曲松對PRSP有良好活性。第3代頭孢菌素中頭孢他啶、頭孢哌酮具有抗綠膿桿菌活性，而以頭孢他啶最強(qiáng)。,頭孢菌素類抗生素的品種與特點(diǎn),β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,β

38、-內(nèi)酰胺酶抑制劑能保護(hù)與其組合的β-內(nèi)酰胺抗生素，使其不被β-內(nèi)酰胺酶水解，繼續(xù)發(fā)揮抗菌作用。 目前臨床常用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦3種。,β-內(nèi)酰胺酶與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,其本身也屬非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，但單獨(dú)使用只有很弱的殺菌作用，主要應(yīng)用價(jià)值在于保護(hù)與其組合的藥物不被β-內(nèi)酰胺酶水解。 他唑巴坦為最新，抑酶活性最強(qiáng)的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。抑酶的強(qiáng)度與廣度比克拉維酸和舒巴坦稍好，對染色

39、體介導(dǎo)的酶也有較弱的作用。 舒巴坦對不動(dòng)桿菌有效。但日總劑量應(yīng)在4g。,,β -內(nèi)酰胺酶抑制劑弱點(diǎn)β -內(nèi)酰胺酶抑制劑 + 廣譜β -內(nèi)酰胺類抗生素 ＝保護(hù)后者不受酶的破壞，但染色體介導(dǎo)的β -內(nèi)酰胺酶（ampC酶），當(dāng)它持續(xù)高產(chǎn)時(shí)，至今無一酶抑制劑可對付；克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦無一例外。在臨床30％－50％的腸桿菌屬、弗勞地枸櫞酸桿菌屬此類。,頭霉素類和氧頭孢烯類,具有與第2、3代頭孢菌素類似的分子結(jié)構(gòu)和抗菌譜，對大

40、腸桿菌、流感嗜血、肺炎克雷伯、產(chǎn)氣桿菌、葡萄球菌、鏈球菌均好。對G+菌效果好，相當(dāng)于二代頭孢菌素，但對厭氧菌和ESBL陽性的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌有效。最顯著特點(diǎn)：對包括脆弱類桿菌在內(nèi)厭氧菌有很強(qiáng)作用代表：頭孢西丁、頭孢美唑 第三代頭孢米諾氧頭孢烯類有拉氧頭孢、氟氧頭孢。,碳青霉烯類抗生素 亞胺培南 對幾乎所有的β－內(nèi)酰胺酶十分穩(wěn)定，與細(xì)菌的大多數(shù)PBP，特別是PBP2有較強(qiáng)的結(jié)合力，對革蘭陰性菌的外膜有良好穿透性。抗菌

41、譜特別廣，抗菌活力特別強(qiáng)，具有快速殺菌作用。在陽性菌中，耐氨芐西林的屎腸球菌對亞胺培南耐藥，MRSA的敏感性差。在陰性菌中，嗜麥芽窄食單胞菌對亞胺培南先天耐藥。對厭氧菌的活性是β－內(nèi)酰胺類抗菌素中最強(qiáng)者，對所有厭氧菌的抗菌活性等于或超過甲硝唑，優(yōu)于克林霉素。老年人用藥易引起抽搐。,帕尼培南（克倍寧）與伊米培南類似，抗菌譜大致相同，要加入腎脫氫肽酶抑制劑。美洛培南（美平）抗菌作用與亞胺培南相似，不被脫氫肽酶水解，不需要加入酶抑制劑，與

42、伊米培南相比，其抗革蘭陰性菌的活性稍好，對革蘭陽性菌的活性則相似或稍弱。能夠穿透血腦屏障，對顱腦（化腦、腦膿腫等）感染 有效，無引起驚厥癲癇等不良反應(yīng)(泰能可以引起中樞癥狀)。是FDA唯一批準(zhǔn)用于小兒的碳青霉烯類抗生素。厄他培南（怡萬之）適應(yīng)癥：社區(qū)獲得性肺炎，腹腔感染，反復(fù)泌尿系感染。抗菌譜：革蘭氏陽性及陰性菌，厭氧菌，尤其對于產(chǎn)酶的大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌有效。但對于綠膿桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌不能覆蓋。是唯一可用于社區(qū)獲得性肺炎的碳

43、青霉烯類。,碳青霉烯類的差別,亞胺培南、美洛培南、帕尼培南對厭氧菌的抗菌譜相似。對需氧菌中的不發(fā)酵陰性菌，以美洛培南的活性最強(qiáng)，其次為亞胺培南西司他丁鈉、帕尼培南倍他米隆。對G+菌以帕尼培南倍他米隆最強(qiáng)。對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，以亞胺培南發(fā)生率最高，美洛培南和帕尼培南較低。亞胺培南對人腎脫氫肽酶不穩(wěn)定，而美洛培南及帕尼培南穩(wěn)定。但帕尼培南也有一定的腎毒性，常加用倍他米松以減輕腎毒性。亞胺培南和帕尼培南只可供靜脈滴注，美洛培南

44、尚可用于肌注。常用劑量：泰能0.5 Q6h.-Q8h.；美平1.0 Q8h.。,嚴(yán)格掌握碳青霉烯的適應(yīng)征,推薦使用碳青霉烯的情況：危及生命的嚴(yán)重感染的經(jīng)驗(yàn)性治療；多重耐藥革蘭陰性菌的治療；需氧、厭氧混合的嚴(yán)重感染；不能使用碳青霉烯的情況：MRSA、MRScoN和VRE感染；非難治菌感染；非危及生命的嚴(yán)重感染的一線治療。,單環(huán)β－內(nèi)酰胺類抗菌素 氨曲南窄譜，對G-菌作用強(qiáng)，綠膿有效；對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；對不動(dòng)、部

45、分陰溝、產(chǎn)氣腸桿和各種厭氧菌敏感性差；對G+菌和軍團(tuán)菌耐藥。,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,特點(diǎn)．抗菌譜窄，主要作用于G+球菌、軍團(tuán)菌、支原體、衣原體。．細(xì)菌對不同品種有不完全交叉耐藥性。．藥物不易透過血腦屏障。．血藥濃度低，在組織中濃度較高，特別在前列腺中可達(dá)有效抑菌濃度。．主要經(jīng)膽汁排泄，進(jìn)行腸肝循環(huán)。．主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥易引起血栓性靜脈炎。,,主要對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、鏈球菌、白喉?xiàng)U菌及炭疽

46、桿菌具有強(qiáng)大的抗菌活性；革蘭陰性菌如流感桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、百日咳桿菌和布氏桿菌敏感；除脆弱類桿菌、梭桿菌屬外的厭氧菌有效；對鉤端螺旋體、肺炎支原體、非結(jié)核分枝桿菌、立克支體、防線菌、弓形體有抑制作用；對軍團(tuán)菌和彎曲菌高度敏感。新紅霉素（羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素）同紅霉素比，半衰期延長，細(xì)胞內(nèi)外藥物濃度比進(jìn)一步增大。,其細(xì)胞及組織穿透力強(qiáng)，組織中的濃度高于血藥濃度，細(xì)胞內(nèi)濃度高于細(xì)胞外，適用于支原體、衣原體、軍團(tuán)菌等在細(xì)胞內(nèi)繁

47、殖的病原體。 由于某些新大環(huán)內(nèi)酯類藥物對導(dǎo)致社區(qū)獲得性肺炎的常見革蘭陰性菌——流感嗜血桿菌也有較好的抗菌活性，故目前多認(rèn)為其可作為治療社區(qū)獲得性肺炎的第一選擇。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 對由弓形體、隱孢子蟲、非結(jié)核分支桿菌等條件病菌引起的感染有效，及對支氣管哮喘亦有一定的治療作用；對細(xì)菌生物被膜有抑制與破壞作用。雖然其機(jī)制尚未明了，但國內(nèi)外臨床應(yīng)用結(jié)果表明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物對彌漫性泛細(xì)支氣管炎有特殊的治療作用。 大環(huán)

48、內(nèi)酯類具有免疫調(diào)節(jié)作用，此類藥物對彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）的特殊療效，被認(rèn)為是緣于其調(diào)節(jié)免疫的作用。,阿奇霉素：半衰期長。羅紅霉素：半衰期短?？死顾兀?氨基糖苷類抗生素素,共同特點(diǎn)：．水溶性好，性質(zhì)穩(wěn)定；．抗菌譜廣，對葡萄球菌屬、需氧G-桿菌均具有良好抗菌活性，某些品種對結(jié)核桿菌有作用，其作用在堿性環(huán)境中較強(qiáng)。．細(xì)菌對不同品種之間有部分或完全性交叉耐藥。．胃腸道吸收差，因而很少有口服制劑.肌肉注射后大部分經(jīng)腎臟以原形排

49、出，應(yīng)根據(jù)腎功能損害的程度調(diào)整藥量。．有耳、腎毒性。慶大霉素是制造耳聾的特效藥，尤其是在兒童使用時(shí)。,,?對需氧革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大抗菌活性，部分品種對綠膿桿菌有效。對革蘭陰性球菌的作用較差。?對革蘭陽性球菌：不產(chǎn)酶金黃葡萄球菌有作用，對鏈球菌和腸球菌無效。?具有抗菌后效應(yīng)。?與β－內(nèi)酰胺類抗菌素合用常呈協(xié)同作用。氨基甙類抗生素是治療肺炎的常用藥物，氨基甙類聯(lián)合 β-內(nèi)酰胺類治療重癥或耐藥細(xì)菌肺炎更是值得推薦的方案之一。,毒

50、性作用為耳毒性,發(fā)生率為5%，經(jīng)常不可逆，與耳蝸細(xì)胞和前庭細(xì)胞對藥物的攝取和積蓄有關(guān)，與細(xì)胞和藥物接觸時(shí)間有關(guān)。腎毒性慶大霉素較大，發(fā)生率達(dá)25%，經(jīng)常較輕，早期發(fā)現(xiàn)可恢復(fù)，快速滴注可發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯，一般不同抗生素不能置同一注射器內(nèi)應(yīng)用，應(yīng)分開注射，同時(shí)應(yīng)考慮有無拮抗作用或配伍禁忌 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，阿米卡星日劑量一次使用與二次使用相比，藥效相當(dāng)，血肌酐清除率下降幅度減少，耳蝸外毛細(xì)胞缺失率也減少。,喹諾酮類,上世紀(jì)60年

51、代,作為抗瘧藥氯奎合成中的副產(chǎn)物,喹諾酮被發(fā)現(xiàn).對革蘭陰性菌、陽性菌、支原體、沙眼衣原體及分支桿菌(結(jié)核桿菌)均有效第一代主要用于泌尿道感染如：萘丁酸 、吡哌酸第二代適用于腸道的革蘭陰性菌感染。缺乏持久的抗革蘭陽性菌和厭氧菌活性，可加用克林霉素如：諾氟沙星、 （左旋）氧氟沙星 、環(huán)丙沙星,,第三代對肺炎球菌等革蘭陽性菌活性加強(qiáng)如：司帕沙星 、妥舒沙星 、加替沙星（體 外對肺鏈最有效,但鑒于許多安全

52、性問題,如胃腸道反應(yīng),低血糖或高血糖—尤其對于老年患者,加替沙星僅在少數(shù)國家被批準(zhǔn)上市）第四代對革蘭陽性菌和厭氧菌有強(qiáng)大活性如：莫西沙星、 克林沙星 3代、4代彌補(bǔ)了2代的不足，對肺炎球菌等G +有效； 對G-有PAE效應(yīng)：對革蘭陰性需氧菌的抗生素后效應(yīng)為4－8小時(shí)，對MSSA、MRSA的后效應(yīng)為2－3小時(shí)。 對綠膿：環(huán)丙〉左氧=加替〉氧氟 除第四代外，對厭氧

53、菌均無效。,喹諾酮類藥物的新分類及作用,,與諾氟沙星、環(huán)丙沙星等傳統(tǒng)喹諾酮類相比，左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等品種明顯增強(qiáng)了對肺炎鏈球菌等呼吸道感染常見病原菌的抗菌活性，同時(shí)對肺炎支原體、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌等非典型病原體也具有良好抗菌活性，所以被稱為“呼吸喹諾酮類”。,莫西沙星,抗肺炎鏈球菌活性是環(huán)丙的64倍抗肺炎衣原體活性是環(huán)丙的17～33倍，紅霉素的4～8倍抗厭氧菌活性強(qiáng)于環(huán)丙，相當(dāng)于克林霉素。抗結(jié)核分支桿菌活性與利福

54、平相當(dāng)或略強(qiáng)，尤其對耐S.H株。無論對ß內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥與否，具有優(yōu)異的臨床和細(xì)菌學(xué)療效對多病菌感染的社區(qū)獲得性肺炎具有高的臨床治愈率臨床快速起效莫西沙星=三代頭孢+阿奇霉素+滅滴靈,喹諾酮類副作用,胃腸道、皮膚和肝腎功能變化和其他抗生素相同，但對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有失眠和欣快感，關(guān)節(jié)軟骨發(fā)育受損，氟啶酸或環(huán)丙沙星與氨茶堿合用時(shí)可因競爭排泄而使茶堿濃度升高。喹諾酮類抗生素使用后，可使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性發(fā)生改變，泵出增

55、加，不僅對喹諾酮，對其他抗生素同樣能夠泵出，發(fā)生耐藥。膽汁淤積性肝損害。18歲以下兒童應(yīng)禁用。,多肽(糖肽)類,多粘菌素B、E對革蘭陰性桿菌有強(qiáng)大抗菌作用對革蘭陽性菌無作用萬古霉素、去甲萬古霉素窄譜殺菌劑對革蘭陽性球菌有強(qiáng)大抗菌活性，是MRSA、MRSE的首選藥物，艱難梭菌高度敏感。劑量：15mg/kg Q.12h.，單次使用時(shí)間應(yīng)大于1小時(shí)。替考拉寧（壁霉素）抗菌譜與萬古霉素相似，但偏向于腸球菌，抗菌活性強(qiáng)于萬古霉

56、素半衰期40-70小時(shí)，每天用藥一次,萬古霉素的特點(diǎn),萬古霉素 是公認(rèn)的迄今對嚴(yán)重 MRSA 感染唯一可選來單獨(dú)治療并能有效控制感染的抗菌藥物，有效率達(dá)73-95%，不易誘導(dǎo)耐藥，特別對MRSA的敏感性多年來一直保持穩(wěn)定 目前已發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的凝固酶陰性葡萄球菌，但分離率極低，耐萬古霉素腸球菌（VRE）呈上升趨勢，并且對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌（VRSA）也已出現(xiàn)，提示用藥時(shí)應(yīng)給予關(guān)注，并密切監(jiān)測其耐藥性發(fā)展動(dòng)向； 由于上

57、述耐藥菌分離率一般很低，萬古霉素目前仍是MRS、腸球菌所致重癥感染，尤其是全身感染的首選藥物。本品還可口服，對難辨梭狀芽孢桿菌所致的偽膜性腸炎具有極好的療效（成人每次0.5克，每日4次，療程5-7天）。,重新評價(jià)萬古霉素的毒性,萬古霉素的毒性作用主要與產(chǎn)品純度有關(guān)，產(chǎn)品純度提高可減少藥物毒性產(chǎn)生； 萬古霉素的毒性作用包括：耳、腎毒性，變態(tài)反應(yīng)（藥物熱、皮疹、瘙癢及紅人綜合征），血栓性靜脈炎及偶有粒細(xì)胞減少等； 常規(guī)劑量應(yīng)用上述毒副

58、作用非常少見，國內(nèi)一80歲患者曾連續(xù)應(yīng)用萬古霉素79天，最終感染治愈，未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，因此常規(guī)劑量應(yīng)用萬古霉素非常安全。,合理應(yīng)用萬古霉素---減少毒副作用,避免與氨基糖苷類抗生素合用---減少耳、腎毒性； 老年人、兒童可適當(dāng)減少劑量； 靜脈輸注速度不能過快（每克藥物的輸注速度必須大于1小時(shí)）---減少紅人綜合征及血栓性靜脈炎的發(fā)生； 腎功能不全者嚴(yán)格按照肌酐清除率制訂給藥方案，用藥期間定期復(fù)查尿常規(guī)與腎功能； 各種腎毒性藥

59、物避免與本藥合用。,腎功能不全病人所用萬古霉素劑量表,肌酐清除率（毫升/分鐘） 萬古霉素劑量（毫克/24小時(shí) 100 1545 90 1390

60、 80 1235 70 1080 60

61、 925 50 770 40 620 30

62、 465 20 310 10 155,,,,謹(jǐn)慎使用萬古霉素,推薦使用萬古霉素的情況：甲氧西林耐藥的陽性球菌

63、感染致死性感染，且對?內(nèi)酰胺過敏抗生素相關(guān)性腹瀉，且滅滴靈無效院內(nèi)高度耐藥陽性球菌分離率高，手術(shù)預(yù)防：心臟瓣膜和全髖置換。,下列情況不推薦使用萬古霉素,常規(guī)手術(shù)預(yù)防中性粒細(xì)胞 減低伴發(fā)熱，經(jīng)驗(yàn)性治療MRScoN單次血培養(yǎng)陽性無MRSA或MRSCoN的病原學(xué)證據(jù)預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)性感染消化道滅菌治療清除MRSA的定植抗生素相關(guān)腹瀉的一線治療低體重兒的預(yù)防治療腹透或血透的預(yù)防治療敏感陽性球菌的治療,利奈唑胺（斯沃）,不僅

64、是MRSA及MRCONS感染的重要備選藥物，實(shí)際上可稱為我國hVISA、GISA、VRSA葡萄球菌感染的最后屏障。然而，國外已有耐藥出現(xiàn)。,磺胺類抗生素,現(xiàn)已少用，但應(yīng)記住的是對努卡菌，PCP感染效果非常好，是特效藥。,氯霉素,對所有厭氧菌的活性都很好。脂溶性好，易透過血腦屏障。,林可霉素和克林霉素,抗菌譜與大環(huán)內(nèi)酯類相似對G+菌和各種厭氧菌包括消化球菌、消化鏈球菌、真桿菌、丙酸桿菌等具良好抗菌活性，但為抑菌劑有抗厭氧菌活性，可用

65、于骨髓炎、蜂窩織炎、牙源性感染（優(yōu)于PG、甲硝唑）對人型支原體和沙眼衣原體敏感,（九）、抗真菌藥,?多烯類：兩性霉素B（對PCP無效）?咪唑類：酮康唑、咪康唑、氟康唑、伊曲康唑（對PCP無效）?潔白菌素：卡泊酚靜（對曲霉菌、念珠菌效果好。對隱球菌無效）5氟胞嘧啶，制霉菌素,抗生素治療原則,,細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系,機(jī)體,,抗生素,病原微生物,,,吸收、分布、代謝、排泄,防御、免疫,細(xì)菌、抗生素、有機(jī)體的關(guān)系,,藥代動(dòng)力學(xué)和藥

66、效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效動(dòng)力學(xué)（PD）是臨床藥理學(xué)的重要組成部分，通常以體外藥效學(xué)參數(shù)-最低抑菌濃度（MIC）、最低殺菌濃度為指導(dǎo)在PK/PD研究中，依據(jù)抗菌藥物的抗菌作用與血藥濃度或作用時(shí)間的相關(guān)性分為三類：濃度依賴、時(shí)間依賴和時(shí)間依賴且抗菌作用時(shí)間較長的抗菌藥物,濃度依賴性抗菌藥物,包括氨基糖甙類，氟喹諾酮類，兩性霉素B等殺菌作用取決于峰濃度，與作用時(shí)間關(guān)系不大提高最大藥物濃度（cMax）增強(qiáng)臨床療效，但不能超過

67、最低毒性劑量，對治療窗比較窄的氨基糖甙類藥物尤應(yīng)注意,時(shí)間依賴性抗菌藥物,β-內(nèi)酰胺酶類，林可霉素類抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間相關(guān)，與峰濃度關(guān)系小主要評價(jià)參數(shù)：大于最低抑菌濃度時(shí)間(T>MIC)和大于最低抑菌濃度藥一時(shí)曲線下面積(AUC>MIC),時(shí)間依賴性抗菌藥物,提高抗菌效能：血漿半衰期短的抗菌藥可小劑量多次給藥制成長效緩釋劑型，使抗菌藥物較長時(shí)間內(nèi)不斷的釋放入血藥物聯(lián)合應(yīng)用,時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長的抗菌

68、藥物,阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類時(shí)間依賴性，但PAE較長，因此給藥間隔適當(dāng)延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD評價(jià)指標(biāo)：Auco-24(藥時(shí)曲線下面積)/MIC,時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長的抗菌藥物,大環(huán)內(nèi)酯類屬于時(shí)間依賴性，但各藥物在體內(nèi)情況及藥效學(xué)特征差異大，酮內(nèi)酯類藥物Felithromycin和ABT-773呈濃度依賴性，克拉霉素和阿奇霉素呈時(shí)間依賴性,時(shí)間依賴性且抗菌作用時(shí)間較長的抗菌藥物,大環(huán)內(nèi)酯類藥物在組織和細(xì)胞內(nèi)濃