新pkpd與抗生素b

1、抗生素的臨床療效,藥物進(jìn)入體內(nèi),藥代動力學(xué),藥效動力學(xué),抗菌效果,吸收分布代謝排泄,MIC/MBC時間/濃度依賴殺菌模式抗生素的后效應(yīng),細(xì)菌計數(shù)：細(xì)菌清除率臨床療效：臨床癥狀、體征、WBC病死率：,,,,,,,大量研究顯示抗菌素的臨床療效與其抗菌活性（PD）和體內(nèi)過程（PK）有關(guān)。PK/PD參數(shù)可以更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物在體內(nèi)的抗菌作用的時間過程；根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達(dá)到更有效的清除病原菌，提高臨床治療

2、效果；防止在治療過程中出現(xiàn)細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性,PK/PD,,PK / PD,PK（pharmacokinetics)： 藥物代謝動力學(xué)： 是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。 是機(jī)體對藥物的處理過程。,,,,,Concen,time,,PK,,PD （pharmacodynamics) 藥物效應(yīng)動力學(xué)： 是研究藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果，

3、 研究藥物對機(jī)體內(nèi)致病菌的作用。,PK / PD,,,,,,Concen,Effect,PD,,PK / PD,,,,,,,,,,Concen,Concen,time,Effect,,,,,time,Effect,PK,PD,PK/PD,,,,PK / PD,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,,8 -10,>40-

4、50,抗菌藥物PK/PD分類,依據(jù)抗菌素抗菌作用與其藥物濃度或時間的相關(guān)性，將抗菌素分為三類,濃度依賴性抗菌藥物,時間依賴性抗菌藥物,時間依賴性且抗菌作用 時間較長的抗菌藥物,,濃度依賴性抗生素,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低

5、毒性劑量。,,,,time,Effect,PK/PD,,,,氨基糖苷類藥物氟喹諾酮類甲硝唑酮內(nèi)酯類兩性霉素B,濃度依賴性抗生素,,評價濃度依賴性藥物殺菌作用的PK/PD的參數(shù)主要有： 藥時曲線下面積/最低抑菌濃度 (AUC 0-24h/ MIC)血藥峰濃度/最低抑菌濃度 （

6、Cmax/ MIC),濃度依賴性抗生素,,動物實驗與臨床資料顯示 Cmax/ MIC > 8 – 10 AUC 0-24h/ MIC >25-125 臨床治療可以獲得良好的治療效果，并可以防止在治療過程中產(chǎn)生耐藥菌株,濃度依賴性抗生素,,,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)

7、增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。,時間依賴性抗生素,,大多數(shù)的β-內(nèi)酰胺類藥物：青霉素類、頭孢菌素類、單胺類、碳青霉烯類林可霉素類大環(huán)內(nèi)酯類萬古霉素磺胺類,時間依賴性抗生素,,PK / PD,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,,MIC,Time above MIC,,,,,,,使30-50%的給藥間隙時間的血藥濃度能維持在 細(xì)菌的MIC以上，臨床療效為最好,,T>

8、;MIC與療效：致死性肺炎球菌感染的動物模型，青霉素/頭孢菌素等抗生素的血藥濃度 T>MICMIC>40-50% Mortality <10%,時間依賴性抗生素,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,,T>MIC對抗生素PD的影響,對于β-內(nèi)酰胺類藥物， T>MIC的時間

9、達(dá)到40-50%，細(xì)菌的清除率可達(dá)85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， T>MIC的時間達(dá)到40-50%，動物的存活率可達(dá)90-100%。,,主要評價的參數(shù)為血藥濃度高于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間（T>MIC）。 時間越長，抗菌效果越好。具體方法：每日應(yīng)用的抗菌素劑量可以分成較小劑量、而多次給藥；適當(dāng)延長靜脈給藥時間。,時間依賴性抗生素,,,β- 內(nèi)酰胺類藥效學(xué):,延長注射時間,Ma

10、ttoes HM et al. Clin Ther 2004; 26: 1187-1198,,,,,,,,PK / PD,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,常用抗生素的PK/PD參數(shù),PK/PD類型 PK/PD參數(shù) PK/PD目標(biāo)

11、 抗生素時間依賴/PAE短 T>MIC >40% 碳青霉烯類 頭孢菌素類

12、 青霉素/單胺類 大環(huán)內(nèi)酯/林可霉素時間依賴/PAE長 T>MIC >4

13、0% 萬古霉素 AUC 0-24h/ MIC >25-30(免疫正常） 四環(huán)素 >100（免疫低下） 氟康唑濃度依賴/PAE長

14、 AUC 0-24h/ MIC >25-30/>3(免疫正常） 氟奎諾酮類 Cmax/ MIC >100/>12 (免疫低下) 氨基糖苷類,Jacobs MR.Int J Infect Dis, 2003,7:S13-20,,,,,,馬斯平的優(yōu)勢,充分藥代動力學(xué)/藥效學(xué) (PK/

15、PD)臨床研究數(shù)據(jù)大量臨床對比試驗（碳青酶烯類，酶抑制劑，三代頭孢）功效得到實證耐藥機(jī)制結(jié)合臨床研究，證實減少耐藥細(xì)菌株產(chǎn)生國際指南（IDSA, ATS, NCCN)中重度感染推薦為一線抗生素,?,?,?,?,頭孢吡肟與哌拉西林/他唑巴坦對產(chǎn)ESBL酶大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的PK/PDARREST Program,Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2

16、003;47:1643-46,Time above MIC Target (T>MIC)頭孢吡肟 vs 哌拉西林/他唑巴坦 – 大腸桿菌,PK/PD 目標(biāo)治療分析是運用蒙特卡羅模擬實驗來執(zhí)行,Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,Time above MIC Target (T>MIC)頭孢吡肟 vs 哌拉西林/他

17、唑巴坦 – 肺炎克雷伯菌,PK/PD 目標(biāo)治療分析是運用蒙特卡羅模擬實驗來執(zhí)行,Ambrose PG, et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2003;47:1643-46,結(jié)論,產(chǎn)ESBL菌株的增加是臨床所關(guān)心的，但是否產(chǎn)生ESBL酶并無法預(yù)測臨床療效大部分產(chǎn)ESBL的菌株對頭孢吡肟和哌拉西林/他唑巴坦的MIC仍在敏感范圍頭孢吡肟無論何種給藥劑量，都有可能達(dá)到有效的PK-PD