pkpd在合理使用抗生素中的意義

1、1,PK/PD在合理使用抗生素中的意義,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 俞云松,2,,抗菌藥物選擇壓力,3,,,怎么辦？！,4,青霉素G 青霉素類 半合成 耐酶 廣譜

2、 復(fù)合青霉素 一代:頭孢唑啉?-內(nèi)酰胺類 頭孢菌素 二代:頭孢呋辛 三代:

3、頭孢噻肟、曲松、他啶 四代:頭孢吡肟 頭霉素類:頭孢西丁 非典型 碳青霉烯類:泰能

4、 ?-內(nèi)酰胺類 單環(huán)類:氨曲能 氧頭孢烯類,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,5,6,Quinolone Generations,Adapted from Andersson MI, MacGowan AP. J Antimicro

5、b Chemother. 2019;51(suppl S1):1-11.,* Withdrawn from market,7,8,其它抗菌藥物,磷霉素：是化學(xué)合成的廣譜抗生素、作用于細胞壁合成的早期，分子量180，無抗原性，很少引起過敏。萬古霉素（去甲萬古霉素）對G+菌有強效，對G-菌無效。注意滴注速度，滴速過快可引起紅人綜合癥。替考拉寧（他格適）：新的糖肽類抗生素，半衰期長（27-37h），一天一次給藥，僅用于G+菌感染。利奈唑

6、胺,9,其它抗菌藥物,四環(huán)素類：四環(huán)素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等林可霉素類：林可霉素、克林霉素等多粘菌素類：多粘菌素B,10,Amphotericin B (1958),Griseofulvin,Nystatin,5-FC,Miconazole,Ketoconazole,Fluconazole,Itraconazole,L-AmB ABCD ABLC,抗真菌藥物,11,革蘭陽性菌

7、 革蘭陰性菌,細菌分類、命名及藥敏報告,革蘭染色：丹麥Christain Gram(1884),12,區(qū)分酵母樣或霉樣兩大類菌,,14,金葡菌耐藥性的發(fā)展歷程,S. aureus,Penicillin-resistantS. aureus,Methicillin-resistantS. aureus (MRSA),,,Penicillin,Methicillin,Vancomycin-resistantenterococcus

8、(VRE),Vancomycin (glycopeptide)-Intermediate-ResistantS. Aureus （VISA、GISA）,Vancomycin-ResistantS. Aureus（VRSA）,Vancomycin,[1940],[1960s],,[1990s],,,,,[2019],,Superbugs,,,[2019],15,氨基糖苷類抗生素誘導(dǎo)耐藥性,16,來自W.H.O 的警告,由于耐藥

9、菌株的不斷增加，抗生素正在失去它們的臨床效應(yīng)。 在發(fā)達國家無效抗生素的使用以及在發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素 終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷增長。,( Reuters Health Information　Sept.12, 2019）,,17,抗生素療效的評價,1. 臨床療效：即臨床治愈率/有效率。2. 病原菌清除：病原菌從病灶或血液中的清除。與抗菌藥物的最低抑菌度（MIC）和給藥方案有關(guān)。目前認為病原菌的清除率更

10、為重要，感染部位病原菌不能清除，有可能造成感 染的遷延、復(fù)發(fā)和耐藥菌株的產(chǎn)生。,18,根據(jù)PK/PD原理制定給藥方案，可以達到更有效的清除病原菌，提高臨床治療效果；防止在治療過程中出現(xiàn)細菌產(chǎn)生耐藥性,大量研究顯示：,19,抗菌藥物的藥代動力學(xué),抗菌藥物的藥代動力學(xué)是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄的動力學(xué)過程及人體在不同生理病理狀態(tài)下對這一動力過程的影響?？咕幬镏委煹淖罱K目的是清除特定感染部位的致病菌，而藥代動力學(xué)

11、是決定藥物在感染部位是否可達有效濃度的重要因素。,,,時間,濃 度,靜態(tài)的方法用于評價抗生素的體內(nèi)活性并非完全適當,V,,,21,,,,評價抗菌藥物治療作用的PK參數(shù),Peak mg/L：血清（血漿）高峰濃度，簡稱血峰濃度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血藥濃度（maximum plasma concentration）tmax h：給藥后達到最高血藥濃度的時間，簡稱達峰

12、時間（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2? h：藥物的消除半衰期，簡稱半衰期（elimination half life of drug）AUC mg?h/L：藥時曲線下面積（area under the plasma concentration － time curve）Vd L：表觀分布容積（apparent volume

13、 of distribution）,22,,,評價抗菌藥物治療作用的PD參數(shù),MIC mg/L：最低抑菌濃度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90, MIC mode, MIC rangeMBC mg/L：最低殺菌濃度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect

14、, Killing CurveMPC mg/L：防突變濃度（mutant prevention concentration） MSW, 突變選擇窗(mutant selection window)，即MIC與MPC之間的濃度范圍,23,評價抗菌藥物PK/PD相關(guān)參數(shù),AUC/MIC(AUIC)：藥時曲線下面積與MIC90之比值Peak/MIC：血峰濃度與MIC90之比值。包括Peak S conc./MIC，Peak

15、 T conc./MICCmax/MIC：最高血濃度與MIC90之比值Time>MIC(T>MIC)（1）time above MIC(h)：超過MIC90的濃度維持時間，用小時表示（2）time>MIC(%)：超過MIC90濃度維持時間占給藥間隔時間的百分率（%）,24,PK / PD parameters,,‘ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,Cmax /

16、MIC,AUC / MIC,,,,AUC,BC,25,根據(jù)抗菌藥物PK，PD特點，抗菌藥物大致可分為兩大類,濃度依賴性抗菌藥物 concentration dependent antimicrobial agents時間依賴性抗菌藥物 time dependent antimicrobial agents,26,抗生素療效的PK/PD參數(shù),時間依賴性 血藥濃度高于MIC的時間濃度依賴性峰值濃度(Cmax)/MIC

17、AUC/MIC (AUIC),27,抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當血藥濃度>致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高T>MIC這一指標來增加臨床療效。,時間依賴性抗生素,28,時間依賴性抗菌藥物,β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類，頭孢菌素類，碳青霉烯類等；天然大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素，糖肽類抗生素如萬

18、古霉素，及林可霉素類評價本類抗菌藥物的PK/PD相關(guān)參數(shù)為time>MIC即：超過MIC90濃度維持時間（h）占給藥間隔時間的百分率（% of dose interval）用time>MIC%表示，%time>MIC若?40%-50%可達滿意殺菌效果%time>MIC若?60%-70%表示殺菌效果很滿意,29,%T>MIC的臨界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 2019,

19、 26: 1-12,30,T>MIC與療效的關(guān)系,對于β-內(nèi)酰胺類藥物， %T>MIC的時間達到40-50%，細菌的清除率可達85%以上。青霉素或頭孢菌素治療試驗性動物肺炎鏈球菌肺炎， %T>MIC的時間達到40-50%，動物的存活率可達90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 2019,25: 213-217,31,PK / PD parameters,,‘

20、ｈｏｕｒ,（μg/mL）,,,,Cmax,,MIC,Time above MIC,,,,BC,,,,,,,,,MIC升高：,時間依賴性抗生素： T>MIC明顯縮短,32,MIC對抗生素PD的影響,MIC升高：濃度依賴性抗生素： Cmax/ MIC AUC 0-24h/ MIC 明顯

21、降低,33,圖6 靜脈給予美平或亞胺培南1g后血漿濃度與重要革蘭陰性菌MIC的關(guān)系,S. Rangar Norrby, et al. 世界醫(yī)學(xué)雜志. 2019; 2(7): 59-62.,34,美平0.5g q8h, iv 60min, 藥時曲線,住友制藥內(nèi)部資料,35,美平0.5g q8h, iv 60min, 對不同細菌的Time>MIC(%),李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2019年，第83卷第12期,36,美平1g, q12h,

22、 iv 60min藥時曲線,住友制藥內(nèi)部資料,37,美平1g, q12h, iv 60min對不同細菌的Time>MIC(%),李家泰，中華醫(yī)學(xué)雜志2019年，第83卷第12期,38,美平0.5g q8h, iv 60min, 對不同細菌的Time>MIC(%),2019年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測,美平1g, q12h, iv 60min對不同細菌的Time>MIC(%),39,美平對細菌MIC=4mg/L時的%

23、T>MIC,*2019年中國十家醫(yī)院革蘭陰性菌耐藥監(jiān)測,40,對于MIC值達到8mg/L以上的致病菌，如銅綠假單胞菌, 美平可采用以下給藥方案,美平2g, q8h, iv 1h藥時曲線,41,如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??,252-pats with CAISerum Cr<2.0mg/dLLevofloxacin: 500mg AUC,PK/PD－病人的個體差異,Preston SL. JAMA, 2019,

24、 279: 125-129,42,如何將PK/PD應(yīng)用于臨床??,細菌對抗菌藥物的MIC分布,MEPM MIC distribution against E. coli,43,碳青霉烯的殺菌作用與%T＞MIC,,30% 增殖抑制 Bacterial stasis 50% 最大殺菌效果 Maximal bactericidal effect 100% 防止耐藥Mutant perver

25、tion,比較10000例 ，美平0.5g, q6h與亞胺培南0.5g, q6h 給藥時對腸桿菌科細菌、鮑氏不動桿菌和銅綠假單胞菌的藥效學(xué),碳青霉烯,44,Simulate the clinical trial data,Calculating %T>MIC distribution and Determining the probability of target attainment,MEPM MIC distributio

26、n against E. coli,MPEM blood concentration trendDose 1000mg: By each dosage,45,,Vd（Volume of distribution）Log-gaussion distribution22.00±2.98,%T>MIC = ln(Dose*f/Vd*MIC)*(Vd/CL)*(100/DI),MICCustom distributi

27、on,f（Fraction unbound）Unique distribution2-5％ (95-98%),CL（Clearance）Log-gaussion distribution14.88±1.54,Kuti JL, et al:J Clin Pharmacol, 43, 1116-1123, 2019,Dose500mg?1000mg,DI（Dosing Interval）12hr,8hr,6hr,Cry

28、stal Ball 2000,46,蒙特卡洛模型,根據(jù)抗菌藥物血藥濃度變化和細菌MIC分布的總集數(shù)據(jù)，用計算機對1000例-10000例的血藥濃度變化及MIC進行模擬，并將它們各種組合，計算獲得抗菌藥物有效性的條件獲得%T＞MIC達到30%或50%的概率，對藥物及其給藥方法的有效性進行定量評價。無論血藥濃度變化，還是細菌MIC值變化，各病例都顯示不同數(shù)值的分布集合，因此根據(jù)分布情況，更準確地預(yù)測療效,47,,,MEPM : P.ae

29、ruginosa500mg q12h iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2019,48,,,MEPM : P.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12hIv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2019,49,,,MEPM : P.aeruginosa1000mg q12h vs 500mg q8hIv 30min,Jpn.

30、J.Antibiotics 58:159-167,2019,50,,,,,MEPM: P.aeruginosa500mg q12h vs 1000mg q12hvs 500mg q8h iv 30min,Jpn.J.Antibiotics 58:159-167,2019,51,%T＞MIC的最大化,增加每次給藥量增加每日給藥次數(shù)延長點滴時間 或持續(xù)給藥,選擇充足的用量：安全性高的藥物選擇抗菌活性更為優(yōu)異的抗菌藥：MIC值低的藥

31、物,52,增加劑量可增加%T＞MIC效果費用比---不是首先推薦的方法 β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍Cmax大幅度提高但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加,A. 增加給藥劑量,53,A,增加每次給藥量,通過增加每次給藥量可增加%T＞MIC效果費用比上---不是首先推薦的方法。β-內(nèi)酰胺藥的每次給藥量加倍的情況下，最高血藥濃度（Cmax）大幅度提高，但%T＞MIC只是隨著血藥濃度半衰期的延長而有所增加

32、。,54,,B,增加每日給藥次數(shù),增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法。,55,美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時的臨床效果比較,MIC: 4mg/L 0.5g, q6h 1g, q8h %T>MIC 43.91% 45.77%,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2019;61(12): 126

33、4-70.,56,美平0.5g, q6h與1g, q8h給藥時,兩種給藥方法的%T＞MIC 同等，說明用低劑量多次給藥，可得到同等的最適宜的作用時間。5000例回顧性地比較研究表明：對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的各種感染， 0.5g, q6h在整個治療期美平的總給藥量較少（13g vs 18g；p＜0.05）但有效率與1g, q8h相同,Kotapati, et al. Am J Health Syst Pharm, 2019;61(1

34、2): 1264-70.,57,美平和亞胺培南0.5g, q6h給藥時得到%T＞MIC 為30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2019: 24(1): 8-15.,58,結(jié)果表明，TA 30%、50%，美平和亞胺培南對所有的細菌都同等，但TA 100%，對腸內(nèi)細菌科和銅綠假單胞菌，美平比亞胺培南的數(shù)值更高。療效相似。為了使%T＞

35、MIC最大化，并抑制耐藥性菌的出現(xiàn)，應(yīng)該選擇TA 100%更高的美平？。,美平和亞胺培南0.5g, q6h給藥時得到%T＞MIC 為30%、50%、100%的Target Attainment%（TA%）,59,Drusano GL. Clin Infect Dis, 2019, 36(S1):42-50,2000 subject8096-isolate meropenem Pseudomonas aeruginosa MIC da

36、tabaseMeropenem 0.5-1-2g q8h Maximal cell kill (T>MIC >40%),C,延長點滴時間或持續(xù)給藥,60,美平500mg點滴30分鐘或3小時時的血藥濃度,,,,100.010.01.0,,,,,,,,,,,,,,,,,MIC,?g/mL,,30分鐘點滴,3小時點滴,,,,％T>MIC增加30％,Dandekar, P.K., et al. Pharmac

37、okinetics of meropenem 0.5 and 2 g every 8 hours as a 3-hour infusion. Pharmacotherapy, 2019; 23(8): 988-91.,61,美平1000mg每隔8小時用0.5、1、2或3小時點滴給藥時的40%T>MIC達到概率 %（TA%）,[Drusano G. Unpublished. 經(jīng)許可使用],62,獲得美平%T＞MIC 達到40%的TA

38、%1g, q8h, 0.5、1、2或3小時點滴,甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏桿菌陰溝腸桿菌粘質(zhì)沙雷菌鮑氏不動桿菌銅綠假單胞菌,各給藥方法均同等,,3小時點滴給藥有顯著性優(yōu)勢,,對銅綠假單胞菌美平1g，點滴0.5或3小時給藥時的TA%分別為82.5%和93.4%，這中間10%的差異意味著實際中臨床有效率的差異。,63,D.改變給藥方法---克服細菌耐藥的限制,For the treatment of

39、infections caused by pathogens with intermediate resistance, a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60% of an 8-h interval.,美羅培南對VAP—3h i

40、v的藥效學(xué),Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2019 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,,64,美平3小時點滴給藥有效的臨床病例,,,,100101,,,,,,,,,,,MIC=16?g/mL,?g/mL,Kuti, J.L., et al. Pharmacotherapy, 2019; 2

41、4(11):1641-5.,65,給藥方案改變－藥效學(xué),Pharmacodynamic Evaluation of Extending the Administration Time of Meropenem using a Monte Carlo Simulation,,Lomaestro BM, et al. AAC 2019,49:461～463,66,對美平的MIC為8μg/mL及16μg/mL的中介和耐

42、藥株也能夠治療增加%T＞MIC，使PD最大化的有效手段提高效果費用比,延長點滴時間,67,OPTAMAThe Optimizing Pharmacodynamic Target Attainment using the MYSTIC,北美、南美、北歐、南歐和東歐根據(jù)各地區(qū)的抗菌藥敏感性數(shù)據(jù)和藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，使用蒙特卡洛模擬，作為對感染癥經(jīng)驗治療時選擇決定最佳的抗菌藥及給藥方法的工具大腸桿菌、肺炎克雷白氏桿菌、鮑氏不動桿菌和

43、銅綠假單胞菌MIC分布來自2019年MYSTIC（Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection),Kuti, JL., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2019; 48(7):2464-70.,68,抗菌藥對各種細菌達到40%T>MIC 的概率（TA%）,Kuti, JL., et al. Antimicrob Ag

44、ents Chemother, 2019; 48(7):2464-70.,敏感性數(shù)據(jù)引自MYSTIC 2019,69,對銅綠假單胞菌的抗菌藥敏感性達到40%T>MIC 的概率（TA%）,Kuti, J.L., et al. Antimicrob Agents Chemother, 2019; 48(7):2464-70.,敏感性數(shù)據(jù)引自MYSTIC 2019,70,對院內(nèi)肺炎致病菌的達到各%T>MIC 的概率（TA%）,71

45、,碳青霉烯治療院內(nèi)肺炎的致病菌的有效性,研究北美幾家醫(yī)院中的NP的所有致病菌抗菌藥PD: %T＞MIC 　碳青霉烯藥為40% 　　　　頭孢菌素藥為60~70% 青霉素藥為50%AUC/MIC新喹諾酮類＞125　　TA%美羅培南1g q8h或亞胺培南1g q8h TA%為98%頭孢他啶 1g q8h 2g q8h的TA%為49~57%和63~78%頭孢吡肟 1g

46、q12h 2g q12h的TA%為70~91%哌拉西林/三唑巴坦 4.5g q8h的TA%為92%院內(nèi)肺炎致病菌，碳青霉烯獲得最優(yōu)異的TA%，有望得到更高的有效性,72,MIC50 MIC900.032 0.12MIC50 MIC90 0.1251,腸桿菌科,73,某先生，男，72歲，前列腺穿刺術(shù)后，出現(xiàn)發(fā)熱，血白細胞增高。 送血培養(yǎng)，給頭孢曲松2.0 BID給藥

47、后第四天出現(xiàn)煩躁，意識不清，頸抵抗，腰穿，腦脊液中白細胞增高，中性分類增高。 診斷：敗血癥 化膿性腦膜炎 血培養(yǎng)：大腸埃希菌（ESBL＋） 治療用何種抗菌藥物？？,74,藥代動力學(xué)的特點保證其每天用藥一次,Ver

48、bist L, Tjandramaga B, et al. Antimicrob Agents Chemother 1984; 26 (6):881-886.,每次注射量: 6 mg/kg（400mg)前3劑 * 每12小時用藥1次,以后每24小時用藥1次,* 包括金葡菌心內(nèi)膜炎等** 必要時可在下一次用藥前測定血藥濃度,成年人: 簡單靈活的給藥方案 可使血清谷濃度 ? 10mg/L,他格適®現(xiàn)行產(chǎn)品說明書,76,

49、,腎功能損害情況下的劑量調(diào)整,劑量調(diào)整從治療的第4天開始對于嚴重感染，血清的谷濃度不應(yīng)低于10 mg/L,肌酐清除率劑量調(diào)整40-60 ml/min 正常劑量的1/2，q24h或正常劑量，隔天一次<40 ml/min或血液透析患者 正常劑量的1/3，q24h或正常劑量每三天一次,替考拉寧,,,,,他格適®現(xiàn)行產(chǎn)品說明書,77,小結(jié),細菌的耐藥性日益嚴重MIC + PK/PD有助

50、于改善療效/降低耐藥時間依賴性抗菌藥物T>MIC增加藥物劑量縮短給藥間隔/增加給藥頻率延長點滴時間 或持續(xù)給藥改變給藥方法, 有助于克服細菌耐藥的限制,78,濃度依賴性抗生素,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。

51、,,,,time,Effect,PK/PD,,,,79,濃度依賴性抗菌藥物,喹諾酮類，氨基糖苷類，四環(huán)素，克拉霉素，阿奇霉素，甲硝唑評價本類藥物PK/PD相關(guān)參數(shù)：AUC/MIC（AUIC）?125 或Peak/MIC ? 10-12.5Cmax/MIC,,80,,Grant E., Nicolau DP, Antibiotic for Clinicians 2019;3(Suppl 1):2

52、1-28,肺炎鏈球菌AUC/MIC,81,MPC-防細菌變異濃度,MPC（Mutant Prevention Concentration)藥物的臨界濃度值，高于該值，選擇性耐藥的變異菌株增殖發(fā)生率很小實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達到根除感染目的同時，兼顧防止耐藥性的產(chǎn)生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.201

53、9,p.433-438,,82,防突變濃度 (MPC),MPC 是防止細菌產(chǎn)生耐藥突變的抗菌藥物濃度實驗表明MPC通常高于MIC 4-8倍應(yīng)用MPC值，能預(yù)測在達到清除感染目的同時，兼顧防止耐藥的產(chǎn)生,Hansen GT et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;47:440-441.,83,突變選擇窗口 (MSW),敏感菌株被抑制單一靶位突變菌株不被抑制耐藥菌株選擇性增殖,,,10億中有

54、2個,10億中有200個,10億中有20000個,耐藥突變株的選擇性擴增,,,野生株,耐藥突變株,免疫功能受損,,免疫功能健康,感染被清除,,,播散,,爆發(fā)流行,MIC,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,野生株,耐藥突變株,,在自身免疫系統(tǒng)的幫助下,感染被清除,,X,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

55、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染被清除,,MPC,,耐藥突變株的選擇性擴增,,,,86,莫西沙星400mg血清濃度與 MPC 的關(guān)系（對于肺炎鏈球菌）,Wise R. Clin Drug Invest. 2019;17:365-387. Blondeau JM et al. Antimicrob Agents Chemother. 2019;45:433-438. Hansen GT et al. Antimicrob