細菌的耐藥機制與抗菌藥物的選擇資料

1、細菌的耐藥機制與抗菌藥物的選擇,,主要內(nèi)容,一、細菌耐藥現(xiàn)狀二、近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌三、細菌耐藥機制四、減少細菌耐藥的方法五、重要感染標本的采集方法六、藥敏結(jié)果判斷標準及臨床意義七、抗菌藥物的合理使用和常見耐藥菌的治療,適者生存 --達爾文有微生物就有耐藥性,有抗菌藥就會出現(xiàn)耐藥性。,細菌耐藥性的產(chǎn)生,1929年Fleming發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由Florey和Cha

2、in用于臨床而取得驚人的效果，這標志著抗生素時代的到來，它使人類的平均壽命延長了15年以上。但是，隨著青霉素的廣泛應用，發(fā)現(xiàn)了耐藥菌的產(chǎn)生。1941年用2萬單位青霉素能夠控制的感染逐步上升到用20萬、100萬甚至更高的單位才能控制，人們第一次把細菌耐藥性的問題提到重要的日程。,科學家在不太長的日子里開發(fā)出了半合成抗生素，有力地解決了當時的細菌耐藥性問題。但是，隨著更多的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛使用，產(chǎn)生了甲氧西林耐藥金黃

3、色葡萄球菌(methi— cillin resistant Staphylococcusaureus，MRSA)，它對許多抗生素產(chǎn)生耐藥性。細菌耐藥性問題又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的開發(fā)和MRSA的出現(xiàn)都是抗生素化療史上的重大事件，記述了人們與細菌斗爭歷史的一個側(cè)面。,據(jù)統(tǒng)計，1992年美國13000人死于耐藥菌的感染， 1995年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有96％是耐藥菌，1998年60萬耐藥菌感染病人的醫(yī)療費增加370萬美元

4、。國內(nèi)的有關(guān)資料表明，1998年的MRSA出現(xiàn)頻率比 1996年高3倍，青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillin resistant Streptococcuspneu— moniae，PRSP)的出現(xiàn)頻率高達30％。一度被認為不治之癥的結(jié)核病曾用鏈霉素治愈，但近年來出現(xiàn)的對這些藥物都產(chǎn)生耐藥性的結(jié)核分枝桿菌令人擔憂。這些耐藥菌成為臨床醫(yī)生難以對付的“超級細菌”。,細菌耐藥性變異的趨勢近年來臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細菌的變遷有以下6個主

5、要表現(xiàn)：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范圍，包括許多國家和地 區(qū)傳播；（4）出現(xiàn)耐萬古霉素屎腸球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌（PRS）的出現(xiàn)；（6）產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBL）耐藥細菌變異。,最新報告,在美國大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感染>50%

6、的致病菌表皮葡萄球菌對β內(nèi)酰胺類抗生素明顯耐藥腸球菌約30%對萬古霉素耐藥銅綠假單孢菌約20%對QNs耐藥,15%對亞胺培南耐藥肺炎球菌約50%對青霉素耐藥金葡菌對萬古霉素也明顯耐藥(須8~16μg/ml) 。 N Engl J Med 2004;351:523~526,不斷增加的耐藥性,不斷增加的耐藥性,在中國,耐青霉素

7、肺炎鏈球菌(PRSP)約30%,,耐大環(huán)內(nèi)酯類抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生 。1994~2001年,我國32家醫(yī)院,重癥感染患者分離出10,575株G-菌中,屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動桿菌占13%,嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位,與美國相似。共同特征是①環(huán)境菌②天然耐多藥③均可引起器械相關(guān)性感染。8年間所有廣譜抗菌藥對銅綠假單孢菌的耐

8、藥率升高20%~37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。 中國抗生素雜志 2004;29:193~196,醫(yī)院獲得性感染顯著增加;美國每年有4萬死亡病例是由耐藥菌所致;食源性感染大幅度增加;全球每年死亡5200萬人,其中1/3死于感染性疾

9、病,占死因第一位;耐藥性問題已成為全球性問題;,來自WHO的報告,中國97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥在初級醫(yī)療保健體系中30%~60%患者使用了抗菌藥私人醫(yī)師對兒科病人的41%使用了抗菌藥對耐藥菌治療的所需費用為敏感菌的100倍,來自WHO的報告,專家評論：最近25年來，F(xiàn)DA除批準利奈唑烷外，基本上無新抗菌藥問世。為此,我們要萬分珍惜目前臨床正在使用、并很有效的抗菌藥。(此藥2000年問市,目前己有2%∽3%腸球菌耐

10、藥) 。 JAMA 2001;285:601-605,開發(fā)新抗菌藥越來越難,耐藥的速度越來越快耐藥的程度越來越重耐藥的細菌越來越多耐藥的幾率越來越高總之，耐藥性已成為一個全球性問題，

11、人類正在為過度使用抗菌藥而付出巨大代價,耐藥性的嚴重性與復雜性,使患者不能得到有效的治療使患者患病時間延長使患者死亡的危險性增大使感染性疾病發(fā)生流行的時間更長使其他人感染的危險性增加使抗感染的費用急劇增加,細菌耐藥性的危害,細菌耐藥性,①先天性耐藥性(Intrinsic resistance)又稱原發(fā)性耐藥性 、遺傳性耐藥性,內(nèi)源性耐藥性 ②獲得性耐藥性（ Acquired resistance）:又稱繼發(fā)性耐藥性 、非遺傳

12、性耐藥性,外源性耐藥性, ③假性耐藥性(Pseudoresistance)④交叉耐藥性(Cross resistance),㈠先天性耐藥性,概念：指細菌對某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為天然耐藥性細菌。其耐藥基因來自親代，存在于其染色體上，具有種屬特異性。特點：始終如一，由細菌的種屬特性所決定，可以從理論上推測。抗菌藥物對細菌能夠起作用首要的條件是細菌必須具有藥物的靶位。,,,,,,,又如肺炎克雷伯菌對氨芐西林、嗜麥芽窄食單孢

13、菌對亞胺培南天然耐藥;磷霉素對鮑曼不動桿菌,㈡獲得耐藥性,概念：指細菌DNA的改變導致其獲得耐藥性表型，其耐藥基因來源于基因突變或獲得新基因。獲得性耐藥性:大多是抗微生物藥物誘生,如MRSA,ESBLs,PRSP; 獲得性耐藥性,依耐藥程度又分為相對耐藥(又稱中間耐藥)和絕對耐藥(又稱高度耐藥), 影響獲得耐藥性發(fā)生率的三個因素： 藥物使用的劑量 細菌耐藥的自發(fā)突變率 耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況,,,假性耐

14、藥性：體外試驗無活性而在體內(nèi)有活性,如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對氨芐/舒巴坦;銅綠假單孢菌對氨曲南可有假性耐藥性;交叉耐藥性：耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致。,細菌耐藥現(xiàn)狀,－PRSP、MRSA/MRSE、VRE… －ESBL、AMP-C、金屬酶… －MDR、TDR結(jié)核菌…,近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌,近年來發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌,臨床病癥 細菌學原因泌尿道感染 產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶

15、大腸桿菌屬呼吸道感染 耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶 嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌結(jié)核病 多重耐藥分支結(jié)核桿菌淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌屬腹瀉 多種耐藥沙門菌屬、志賀菌屬以及彎曲菌屬,,,,社會獲得性耐藥菌株,MRSA和凝固酶陰性葡萄球菌對萬古霉素敏感性降低的葡萄球菌耐萬古霉素腸球菌（VRE）多重耐藥菌：假單孢菌、克雷白桿菌屬以及腸桿菌屬,醫(yī)院獲得性耐藥菌株,機

16、 制 舉 例1.產(chǎn)生藥物失活酶 β內(nèi)酰胺酶;鈍化酶;一種細菌也可產(chǎn)多種酶2. 靶部位發(fā)生改變 PBPs改變使青霉素類耐藥;S12蛋白改變使鏈霉 素耐藥;DNA促旋酶或拓撲異構(gòu)酶Ⅳ改變使喹喏 酮類(QNs)耐藥3. 靶旁路系統(tǒng) 新建PB2`使甲氧西林對

17、金葡菌耐藥4.代謝途徑改變 如磺胺類耐藥,細菌自己合成葉酸5. 膜通透性降低 膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm)， 如亞胺培南對綠膿桿菌耐藥6. 膜泵外排 目前已知有5個家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運抗生 素的內(nèi)膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進

18、出細胞的 外膜蛋白OprM;連接膜與外排蛋白的膜連 接蛋白MexA等,臨床最有意義的是MexAB—OprM是四 環(huán)素、氯霉素、 QNs等最常見的耐藥原因,,,,耐藥性的機制,,,,,,1, 2

19、, 3, 4,為專一性耐藥，即對某一種或某一類抗菌藥耐藥，目前已成功得到控制5, 6,為非專一性耐藥，即廣譜耐藥，目前尚難以控制,耐藥性的機制,下圖所示為藥物進入細菌胞內(nèi)的途徑和細菌對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的各種可能機制。,,耐藥機制,滅活酶和鈍化酶 β內(nèi)酰胺酶 氨基糖苷鈍化酶 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶 紅霉素酯酶,藥物通透性降低革蘭陰性菌外膜蛋白減少或消失革蘭陽性菌肽聚糖層阻礙藥物進入某些細

20、菌外膜上的藥物泵出系統(tǒng),耐藥機制,藥物作用靶位的改變核糖體的改變 大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素DNA解旋酶、拓撲異構(gòu)酶的改變 喹諾酮類PBP的改變 β內(nèi)酰胺類二氫葉酸還原酶的改變 甲氧芐啶,,,,,,β內(nèi)酰胺類藥物耐藥,革蘭陽性菌中，PBPs的改變是主要原因革蘭陰性菌中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶是主要原因另外在革蘭陰性菌中外膜通透性降低(OmpF、OmpC等)和主動外排(MexAB-OprM等)也起

21、一定作用,β內(nèi)酰胺類藥物耐藥--PBPs改變,PBP改變包括獲得新的對抗生素低親和力的PBP和本身發(fā)生修飾導致對抗生素親和力下降的PBP，前者主要發(fā)生在葡萄球菌中（PBP2a)，后者主要發(fā)生在肺炎鏈球菌中(PBP1a/PBP2x/PBP2b)。糞腸球菌和屎腸球菌對低水平青霉素的固有耐藥是由于青霉素低親和力的PBP5，糞腸球菌的高水平耐藥與PBP5過量產(chǎn)生和氨基酸突變有關(guān)。,β內(nèi)酰胺類藥物耐藥--β內(nèi)酰胺酶,β內(nèi)酰胺酶與PBP在空間結(jié)構(gòu)

22、上相似，能結(jié)合并水解β內(nèi)酰胺類抗生素。目前90％以上的金黃色葡萄球菌中的β內(nèi)酰胺酶屬于Bush 2a組酶（青霉素酶），包括四個功能相似的亞型，幾十年來金黃色葡萄球菌中的β內(nèi)酰胺酶一直沒有發(fā)生進化。,β內(nèi)酰胺類藥物耐藥--β內(nèi)酰胺酶,陰性菌中的β內(nèi)酰胺酶：廣譜酶（TEM-1、TEM-2、SHV-1）ESBL（超廣譜β-內(nèi)酰胺酶）IRT(耐酶抑制劑廣譜酶)AmpC（染色體、質(zhì)粒）碳青酶烯酶,外膜通透性降低和主動外排,β內(nèi)酰胺類

23、藥物耐藥,使抗菌藥物外排，降低細菌細胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，而且是導致多重耐藥的重要機制目前研究表明主要有兩大類外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性（multidrug resistance，MDR）外排系統(tǒng)。,一般來說，兩個外排系統(tǒng)的作用都各不相同,其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物（藥物），常常是某一類的抗生素，如四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種抗菌藥或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復合

24、物。,,低耐藥性主要是指外排泵所導致的MIC的升高是有限的，這從各種對銅綠假單胞菌耐藥的研究中可以看出。Ikonomidis在研究銅綠假單胞菌對碳青霉烯類的耐藥性中發(fā)現(xiàn)，美羅培南對外排泵mexB和mexY的突變菌株的MIC只比普通菌株高4倍，顯然，這樣的耐藥性并不能給抗生素的使用帶來不能克服的困難。但是，低耐藥性是不是存在于所有外排泵導致的耐藥中，還有待于進一步研究。,痰培養(yǎng)+藥敏：銅綠假單胞菌,氨基糖苷類藥物耐藥,氨基糖苷類抗生素主要

25、作用于需氧革蘭陰性桿菌的革蘭陽性球菌，對鏈球菌和腸球菌往往無效。天然氨基糖苷類藥物耐藥主要是藥物的攝入減少，而獲得性耐藥主要是由于細菌產(chǎn)生質(zhì)粒編碼的修飾酶。此外，獲得性耐藥也可通過染色體變異引起的核蛋白體靶位改變或抗生素攝入減少產(chǎn)生。,大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素耐藥,在革蘭陰性桿菌中，細胞壁外膜對疏水性藥物的滲透性低是導致細菌對大環(huán)內(nèi)脂類和林可霉素類固有耐藥的原因。而陽性菌中獲得性耐藥多見于核糖體靶粒的改變（erm編碼的甲基化酶導致核糖體改變）

26、及抗生素的滅活（ereA和ereB編碼的酯酶I和II）。,四環(huán)素耐藥,主要為獲得外源性DNA編碼產(chǎn)生的四環(huán)素泵出系統(tǒng)，或具有核蛋白體保護作用的蛋白質(zhì)，也可以因為染色體突變導致外膜滲透性降低（OmpF減少）。,喹諾酮類耐藥,DNA解旋酶編碼基因突變（gyrA、gyrB）拓撲異構(gòu)酶IV編碼基因突變（parC、pacE）外膜滲透性降低（mar位點突變）藥物泵出系統(tǒng)（norA）,氯霉素耐藥,滅活酶（氯霉素轉(zhuǎn)乙?；福B透性降低,糖肽類

27、耐藥,革蘭陰性菌因糖肽類抗生素不能穿透細胞膜而天然耐藥。腸球菌中的獲得性耐藥基因主要為VanA、VanB,,,,,準確進行診斷正確選用抗菌藥選擇最佳給藥途徑劑量給予適當決定最佳間隔時間確定適宜療程盡量不用或少用抗菌藥,減少耐藥性的有效方法,－尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對人類的影響－加強抗感染藥物的臨床管理 -分級和分線－合理使用抗感染藥物 －

28、減少抗生素選擇性壓力－加強醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播,細菌耐藥的臨床對策,抗感染藥物的臨床應用,預防性應用：治療性應用－經(jīng)驗治療：感染（Y），病原體（N）推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素治療性應用－目標治療：感染（Y），病原體（Y）根據(jù)不同病原菌選擇不同藥物；針對同一病原菌選擇敏感度更高的抗菌藥物治療；,經(jīng)驗性治療和目標治療

29、的統(tǒng)一留取標本進行微生物學檢查開始經(jīng)驗性抗感染治療目標治療,,,,選擇哪種抗菌藥物考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài)其它因素,經(jīng)驗性治療－合理選擇藥物,獲得培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物感染部位和可能病原體的關(guān)系（不同感染部位的常見感染性病原體），選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物 -抗菌譜 -組織穿透性 -耐藥性 -安全性

30、 -費用,經(jīng)驗性治療－抗感染藥物選擇,目標治療,在第一次用藥前取標本送細菌培養(yǎng)+藥敏試驗，標本采樣時間、部位很重要得到細菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果需根據(jù)臨床實際情況決定是否更換藥品。解釋培養(yǎng)結(jié)果應考慮取樣部位及抗菌藥物應用史。,重要感染標本的采集方法,標本采集是否正確，直接關(guān)系結(jié)果的正確性。注意事項：1、采集前做好局部準備工作，標本必須直接采自病變部位。2、盡可能在合適的時間采集標本。 痰、尿液清晨含菌量多--

31、--最佳采集時間3、標本足量：成人血培養(yǎng)標本每次10ml以上。4、使用合適器械及運送容器：所有標本都應使用無菌容器。送厭氧菌培養(yǎng)，應做到在厭氧環(huán)境下運送。5、培養(yǎng)標本應盡可能在應用抗菌藥物前采集。,主要感染標本,血流感染：采樣應在給予抗菌藥物治療前多次抽取（至少3次），每次不應少于10ml 。呼吸道感染：采樣前應先用無菌生理鹽水漱口，然后取深咳出的痰液。對于干咳、痰少的病人，用霧化吸入45℃ 10%NaCl溶液濕化→再咳出痰液

32、。一份合格的痰標本：痰涂片鏡檢每低倍視野＜10個鱗狀上皮細胞，＞25個多核白細胞。,主要感染標本,尿路感染：采集清潔中段尿。由于尿液本身是良好的培養(yǎng)基，細菌可迅速繁殖，一般應在1h內(nèi)接種，如超過1h需要冰箱內(nèi)保存。室溫超過2h重取標本。胃腸道感染：糞便應注意挑取膿血、粘液部分做細菌培養(yǎng)其它無菌部位感染 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：腦脊液1-2ml 其它腔體：心包液 1-5ml,主要感染標本,傷口感染和膿腫：一般以細菌

33、感染為主。棉拭子不足以從傷口取到足夠的標本作鏡檢和培養(yǎng)，最好用注射器針頭抽取膿液。靜脈留置導管：拔管前先對插管口皮膚嚴格消毒，再將拔出導管頭部剪下，置無菌容器送至實驗室。,細菌培養(yǎng)和藥敏試驗試驗步驟,1.細菌涂片——大致判斷細菌類別和菌量2.細菌培養(yǎng)及鑒定——明確致病菌種，37℃培養(yǎng)3.藥敏試驗——測定抗菌藥物在體外對病原微生物有無抑制作用,體外抗菌藥物敏感試驗方法,K-B紙片瓊脂擴散法：根據(jù)抑菌圈直徑大小判斷測試菌對測定藥物的敏

34、感性，參照CLSI標準判讀結(jié)果結(jié)果分耐藥(R) 、中介(I)、敏感(S)。 MIC稀釋法：測得的抗菌藥物能抑制待測菌肉眼可見生長的最低藥物濃度稱為最小抑菌濃度MIC，參照NCCLS標準判讀結(jié)果，分耐藥(R)和敏感(S) 。,藥敏結(jié)果判斷標準及臨床意義,高度敏感（S）：當一種細菌引起的感染，用某種藥物常規(guī)劑量治療有效，這種細菌對該藥高度敏感,藥敏結(jié)果判斷標準及臨床意義,中度敏感（I）：當細菌引起的感染僅在應用高劑量抗菌藥物時才

35、有效，或者細菌處于體內(nèi)抗菌藥物濃縮的部位或體液中才被抑制，這種細菌對該藥僅呈中度敏感。,藥敏結(jié)果判斷標準及臨床意義,耐藥（R）： 細菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，則不論MIC值大小如何，仍應判定為耐藥。,依據(jù)藥敏結(jié)果判斷細菌耐藥性合理選擇使用抗菌藥物,表1 革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式—葡萄球菌,表2 革蘭氏陽性球菌常見的藥敏模式—腸球菌,表3 腸桿菌科菌常見的藥敏模式—大腸埃希/肺克,表4 腸桿菌科菌常見的藥敏模式—陰溝

36、腸桿菌,表5 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式—銅綠假單胞菌,表6 非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式—鮑曼不動/嗜麥芽,,,,,趙靜, 李輝,等. 河南地區(qū)首次發(fā)現(xiàn)存在OXA-58 型β內(nèi)酰胺酶的鮑曼不動桿菌.中華實用診斷與治療雜志，2011 ，25 （9）：912-913􀀁,痰培養(yǎng) 肺炎克雷伯菌,藥敏報告的判讀---分析可能的耐藥機制,銅綠假單胞菌，亞胺培南耐藥，美羅培南敏感, 可能機制？結(jié)構(gòu)上無關(guān)的多重抗生素耐藥，

37、但是對氨基糖苷類敏感,選擇哪種抗菌藥物考慮藥代動力學/藥效動力學(PK/PD)考慮病人生理和病理生理狀態(tài) 高齡/兒童/孕婦/哺乳 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全其它因素 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,抗菌藥物目標治療,適當治療:1.根據(jù)臨床須知指南或用藥經(jīng)驗選擇藥物;2.病原微生物對所選藥物敏感;3.患者對所選藥物不過敏;4.患者對所選藥物以前無嚴重不良反應。,抗菌藥使用原則,充分治

38、療:1.給藥劑量必須滿足藥代學和藥效學原則;2.對QNs而言, Cmax/MIC比值應>12; AUIC對G+應>30,對G-應>125。,抗菌藥使用原則,最佳治療1.所選抗菌藥必須能迅速清除病原菌,對G+ AUIC應>175,對G-應>2502.所選抗菌藥不會促進耐藥菌的發(fā)生3.所選抗菌藥不會引致或受到其他藥物或食物相互作用的不良影響4.所選抗菌藥具有良好的性/價比,抗菌藥使用原則,根據(jù)199

39、1年抗感染藥理學國際學會(ISAP)定義將抗菌藥分兩類：濃度依賴性抗菌藥時間依賴性抗菌藥,1.抗菌作用為濃度依賴性和長PAE: 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑等，強調(diào)最大藥物濃度。2.抗菌作用為時間依賴性和短（無）PAE： 青霉素類、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、單環(huán)類、碳青霉烯類、克林霉素等,強調(diào)最大接觸時間。3.抗菌作用為時間依賴性和長PEA： 阿奇霉素、四環(huán)素類、萬古霉素,強調(diào)每天最大劑量。,抗菌藥的藥效學特性

40、,抗菌藥的殺菌作用特性與PK/PD參數(shù),抑制細菌突變的藥物濃度,又稱防耐藥突變濃度（Mutant Prevention Concentration, MPC）： 表示在治療過程中,為防止選擇性耐藥菌的突變所需抗菌藥物的濃度,如果抗菌藥濃度超過MPC,即可同時殺滅敏感菌和耐藥菌。不同細菌的MPC不同。MPC與MIC之間就是防突變窗(MSW),如果藥物濃度僅僅大于MIC,容易選擇出耐藥菌,在臨床選擇藥物時,應選擇藥物濃度既高于MIC

41、,又高于MPC藥物,這樣就關(guān)閉了MSW,既能有效殺菌叉能防止細菌耐藥。,,一,莫西沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d),加替沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(400mg/d),左氧氟沙星血藥濃度與肺炎鏈球菌MPC的關(guān)系(500mg/d),濃度依賴型殺菌劑： 如喹諾酮類、氨基糖苷類、阿奇霉素。達到方法是大劑量每日1次給藥。 重要參數(shù)為：Cmax/MIC比值>8～10,或AUC/MIC之比>50～1

42、00時有效率>90% 。即濃度越高殺菌力越強，1991年又提出抑制曲線下面積( Area under the inhibitory curve,AUIC),即AUC(濃度超過致病菌MIC)與MIC的比值或AUC24/MIC,一,如何根據(jù)藥效學制定給藥方案,時間依賴性抗菌藥 主要用于預測β內(nèi)酰胺類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、達托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/達福斯汀以及惡唑烷酮類抗菌藥的療

43、效。 其重要參數(shù)是Time>MIC,也可寫成Tc>MIC或T >MIC , ISAP給Time>MIC 定義是在24h中,藥物濃度維持在MIC以上累積的時間百分率。(如時間周期不是24h,應加說明) 。。具體言之，在感染部位藥物濃度超過MIC的持續(xù)時間，即T>MIC，通常大于2次間隔給藥時間的50％～60%時，殺菌率最高，不同菌種要求占給藥間隔的百分比不同。為此需要高效、長效的藥物，或每日多次給藥

44、，或持續(xù)滴注，以維持間隔時間的50-60%內(nèi)藥物濃度在MIC2-4倍,即使再增加濃度殺菌作用亦不增強。,實例1：青霉素和頭孢菌素治療肺炎球菌感染動物，當血藥濃度T>MIC不超過給藥間隔的20%時，死亡率為100%，如達到40-50%或更高時，細菌學清除率可達90-100%。實例2：用頭孢呋肟和頭孢克洛治療中耳炎和鼻竇炎，前者療效優(yōu)于后者，原因是頭孢呋肟的T>MIC可達給藥間隔的35%,而頭孢克洛僅為20%。,革蘭陰性菌

45、 革蘭陽性菌最低殺菌 125 30防耐藥菌 > 100 > 200迅速起效 >250 >175,,,,氟喹諾酮類的最佳的AUIC,1.給藥劑量應達到MPC濃度之上,安全濃度以下最為理想,既可殺滅敏感菌株,又不產(chǎn)生耐藥菌;

46、2.抗菌藥在MSW內(nèi)的時間越長,越可能選擇出耐藥菌株,因此所選抗菌藥的MIC一定要維持6~12h以上;3.如果AUIC>100,幾乎很少在治療后發(fā)生耐藥菌;如<100,治療2周后,有80%細菌在治療后可產(chǎn)生耐藥性;4.如果要迅速殺菌,AUIC必須超過150,<125時只有60%的細菌被清除。,如何根據(jù)藥效學制定給藥方案,ESBL特點1.主要來自肺炎桿菌，其次大腸桿菌，占腸桿菌的40%-45%2.可水解一、二、

47、三代頭孢菌素和單環(huán)類抗生素3.由質(zhì)粒介導，常呈多重耐藥（包括AGs、QNs、SNs）4.易引起院內(nèi)感染5.大多數(shù)產(chǎn)ESBLs菌株對復合三代頭孢（如舒普深）敏感，幾乎所有ESBLs菌株對碳青霉烯類敏感 經(jīng)驗治療：選用碳青霉烯類或含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復合制劑，也可選用QNS、AGS和復方新諾明 預防：選用超廣譜頭孢菌素，防止交叉感染,常見耐藥菌的特點及藥物選擇,耐酶抑制劑廣譜酶（IRT，IRBLs，18種）,水

48、解氨芐西林、羧芐西林，對哌拉西林和頭孢類仍敏感 克拉維酸、舒巴坦的抑制效果不好，舒巴坦對IRT差 他唑巴坦仍有抑制作用 ，哌拉西林/他唑巴坦復方仍有活性作用,染色體或質(zhì)粒介導的AmpC酶,產(chǎn)生機制 ：染色體上的Amp（通常處于被抑制狀態(tài)）突變，去阻遏，活化編碼產(chǎn)生AmpC酶。近來還發(fā)現(xiàn)質(zhì)粒介導的AmpC酶特點：１、AmpC酶（Bush1型酶）可引起GNB對三代頭孢菌素和單酰胺類抗生素的耐藥，對抑制劑不敏感，對IMP敏感。

49、2、AmpC酶具有一定的誘導性。3、AmpC酶不僅可由染色體且可由質(zhì)粒介導。4、AmpC表達的調(diào)控機制未明，據(jù)認為與ampR、ampD、ampE、ampG有關(guān)。5、往往在抗生素治療過程中誘導產(chǎn)生，并有可能選擇出持續(xù)、大量產(chǎn)酶的耐藥菌株（去阻遏突變株）治療：碳青霉烯類 四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅,PRSP 治療：超廣譜頭孢菌素、萬古霉素、碳青霉烯類、利福平、克林霉素等 預防：*23價疫苗，尤適用于≥65歲老人和≥2的小

50、兒 * 防止交叉感染,常見耐藥菌的特點及藥物選擇,肺炎球菌,注意青霉素耐藥問題(國內(nèi)約5%) （1）青霉素MIC測定 敏感            中介(低耐)用   耐藥 MIC≤0.06mg/L   0.12∽1mg/L  

51、 ≥2mg/L(2)耐藥機理: 未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶菌株， 耐藥是由于靶位改變即PBP2b,2x親和力下降; (3)治療：大劑量青霉素 高劑量阿莫西林 頭孢噻肟 頭孢曲松 萬古(去甲萬古) 利福平,耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）,定 義：耐甲氧西林、耐苯唑西林且多重耐藥的葡萄球菌。 耐藥機理：MecA編碼PBP2a及PBPs改變。 意義：對目前所有的β-內(nèi)酰胺類耐藥，通常對氨基甙類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素和四環(huán)素多重耐藥。

52、 治療：1.MRS輕度感染：利福平 ,SMZ- TMP,環(huán)丙沙星; 2.MRS嚴重全身感染：首選萬古霉素,腸球菌,注意是否對慶大霉素高耐藥？是否耐萬古霉素？(1)慶大高耐：慶大MIC≥1000mg/L 萬古耐藥：萬古MIC≥4mg/L 萬古耐藥方式：VanA(萬古、替考拉寧R)；VanB (萬古R，替考拉寧S) (2)治療： 基本治療方式是青霉素或氨芐西林＋慶大霉素。 慶大高耐：需用萬古或

53、去甲萬古，有時加用利福平。 萬古耐藥：替考拉寧或利奈唑胺。,VRE治療：替考拉寧、QNS、氯霉素、四環(huán)素、利福平、新滅喜得（喹奴普丁/達福普?。┑阮A防：萬古霉素；防止交叉感染,常見耐藥菌的特點及藥物選擇,VanA：青R，非氨基甙高R 頭孢曲松＋慶大，環(huán)丙沙星＋慶大 VanB:非氨基甙高R 替考拉寧＋慶大霉素, 氨基甙高R 替考拉寧＋氟喹諾酮 腸球菌對頭孢菌素、氨基甙類、克林霉素和TMP/SMZ可在體外顯示活性但

54、臨床無效。因此上述藥物在此禁止使用。,銅綠假單胞菌,膜通透性低，生物被膜形成，產(chǎn)生各種滅活酶及主動外排系統(tǒng)，對許多抗菌藥物自然耐藥，僅下列藥物可供選擇： 哌拉西林、特美汀、他唑西林、頭孢哌銅、舒普深、頭孢他啶、氨曲能、泰能、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、奈替米星、阿米卡、妥布霉素。 可單用或聯(lián)合應用上述藥物。從國內(nèi)外耐藥調(diào)查資料看，對綠膿桿菌作用最強的是泰能與頭孢他啶，且泰能與其它抗銅綠假單胞菌藥物間一般不會出現(xiàn)交叉耐藥。銅綠假單胞菌對泰能的耐

55、藥主要是碳青霉烯類的特異通道(47KD的D2微孔蛋白)的關(guān)閉和金屬酶的產(chǎn)生。,大腸桿菌和肺克,產(chǎn)各種β－內(nèi)酰胺酶比例幾乎為100％，對β－內(nèi)酰胺抗生素不同程度耐藥。1)產(chǎn)青霉素酶：分解阿莫西林或青霉素等，用復合青霉素等。2)產(chǎn)頭孢菌素酶：主要分解的是一、二代頭孢，一、二代頭孢大多耐藥，加酶抑制劑能逆轉(zhuǎn)，三代頭孢、頭霉素敏感。 3)廣譜酶(TEM－1，2，SHV－1)：分解青霉素類、二代頭孢，能被酶抑制逆轉(zhuǎn) 4)ESBL(超廣譜酶

56、)：能分解青霉素類、頭孢菌素類及氨曲南，一旦確定為產(chǎn)ESBL，青霉素類、頭孢類及氨曲南均報耐藥，主要出現(xiàn)在院內(nèi)感染菌株。,高發(fā)的交叉耐藥性是這種細菌難易治療的原因之一。 在1993年，耐頭孢他啶的克雷伯菌中，73%的菌株耐慶大霉素或妥布霉素，而超過半數(shù)的菌株耐喹諾酮類。相反，在對頭孢他啶敏感的克雷伯菌中，同時兩個藥的耐藥率都很低。,嗜麥芽窄食單孢菌,對泰能天然耐藥 可供選擇的有：SMZco,阿米卡星，特美丁，喹諾酮類。,不動

57、桿菌,對一、二代頭孢，半合成廣譜青霉素，慶大霉素耐藥率達70-80%，對三代頭孢菌素耐藥率可達50%。但這是條件致病菌，一般出現(xiàn)于院內(nèi)感染，主要是三代頭孢選擇壓力產(chǎn)生。 治療：至少選用復合三代頭孢，但以亞胺培南、阿米卡星、環(huán)丙沙星敏感率較高，結(jié)合藥敏結(jié)果選藥。,腸桿菌屬及其它腸桿菌科細菌,對氨芐西林耐藥率55-94%;氨芐西林+舒巴坦耐藥率為12.6-73%;腸桿菌科細菌對頭孢唑啉耐藥率為36-48%;摩根菌屬、枸櫞酸菌屬、普通

58、變形桿菌耐藥率高達80-100%;對頭孢呋辛耐藥率為30-50%;腸桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬幾乎100%耐藥。治療：需選碳青霉烯類（如：亞胺培南）、氨基糖甙類、 氟喹諾酮等。,,1. 多重耐藥G+感染在增加，尤其是耐萬古霉素菌株的出現(xiàn)和比例的上升是面臨的嚴峻問題。 2.多重耐藥G-正在醫(yī)院、特別是危重病人增加，給臨床治療造成困難。 3.這種情況的出現(xiàn)主要是由于抗G-桿菌藥物，尤其是三代頭孢菌素及其它抗菌藥物的濫用造成的。

59、4.多重耐藥G+感染的最有效藥物仍是萬古霉素，多重耐藥G-桿菌的最有效藥物是碳青霉烯類。,必須提高認識,醫(yī)藥人員不僅肩負著治療患者的責任即個體責任;還負有不可推卸的、盡可能維持細菌對抗菌藥敏感性的社會責任或社會義務;最有效的抗菌藥并非一定是那些價格昂貴的廣譜抗菌藥,英國著名微生物學家Sefton在論述抗菌藥的耐藥機制時，述及新千年(New Millennium)臨床相關(guān)問題，提醒我們：要警惕“人類因為濫用抗菌藥而使其全部失效，從而回