細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物的合理應(yīng)用

1、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染病科李旭,細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策,,抗菌藥物發(fā)展簡史,1929 Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)青霉素,Howard Florey 和 Ernst Chain分離獲得青霉素，用于動(dòng)物試驗(yàn)。,青霉素首次用于救治戰(zhàn)傷患者，拯救了 許多人的生命,1950’s 大量抗生素用于臨床。,A poster from World War II, dramatically showing the virt

2、ues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war.,Discovery of Antibacterial Agents,CycloserineErythromycinEthionamideIsoniazidMetroni

3、dazolePyrazinamideRifamycinTrimethoprimVancomycinVirginiamycin,Imipenem,,,,,,,,,,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990,2000,PenicillinProntosil,Cephalosporin C,EthambutolFusidic acidMupirocinNalidixic acid,Oxazoli

4、dinonesCecropin,Fluoroquinolones,Newer aminoglycosides,Semi-synthetic penicillins & cephalosporins,Newer carbapenems,Trinems,,Synthetic approaches,Empiric screening,Newer macrolides & ketolides,Rifampicin,Rifap

5、entine,Semi-synthetic glycopeptidesSemi-synthetic streptogramins,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NeomycinPolymixinStreptomycinThiacetazone,,Chlortetracycline,Glycylcyclines,Minocycline,,,Chloramphenicol,,抗菌藥物的開發(fā),臨床應(yīng)用時(shí)間

6、 開發(fā) 臨床應(yīng)用 抗生素 發(fā)現(xiàn)年代 臨床應(yīng)用年代 青霉素 1940年 1943年 鏈霉素 1944年 1947年 四環(huán)素 1948年 1952年

7、 慶大霉素 1963年 1970年 紅霉素 1952年 1955年 萬古霉素 1956年 1972年 喹諾酮類 1962年 1980s年 頭孢菌素 1962年 1962年 恩唑烷酮

8、 1962年 2000年 （利奈唑胺）,“Close the book on infectious disease”,“Infectious disease will be with us for the foreseeable future”,US Surgeon General William Stewart, 1969,Harvard Medical School

9、Mary Wilson, 1998,抗生素時(shí)代感染仍是人類健康的主要“殺手”,在臨床應(yīng)用抗菌藥物不久也伴隨著耐藥菌的產(chǎn)生. 開發(fā) 臨床應(yīng)用 耐藥性發(fā)生 抗生素 發(fā)現(xiàn)年代 臨床應(yīng)用年代 發(fā)現(xiàn)耐藥年代 青霉素 1940年 1943年 1940年 鏈霉素 1944年 1947年

10、 1947年 四環(huán)素 1948年 1952年 1956年 紅霉素 1952年 1955年 1956年 慶大霉素 1963年 1970年 1972年 萬古霉素 1956年 1972年 1987年 喹諾酮類 1962年 1980

11、s年 1987年 頭孢菌素 1962年 1962年 1963年 恩唑烷酮 1962年 2000年 2001年 （利奈唑胺）,新耐藥菌株的發(fā)現(xiàn) 年代 耐藥菌1961年 耐甲氧西林金葡菌（MRSA）1967年 耐青霉素肺炎球菌（PRSP）1982年 產(chǎn)ESBLs菌1986年

12、 耐氨基糖肽類腸球菌（GRE） 耐萬古霉素腸球菌（VRE），1990年 耐氨芐西林流感嗜血桿菌（BLNAR）1992年 耐多藥結(jié)核桿菌（MDR-TB）1997年 耐糖肽金葡菌（GISA）1997年 多重耐藥肺炎球菌（PRSP）1997年 耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（VRSA）1998年 耐藥的產(chǎn)超廣譜酶（ESBLs）的革蘭陰性菌2001年 耐恩

13、唑烷酮（利奈唑胺）金葡菌和腸球菌2010年 新型超級(jí)病菌 (新德里金屬酰胺酶 New Delthi Metallo-bata –Lactamase，也稱NDM-1）,過去近70年細(xì)菌耐藥性的三個(gè)變化趨勢(shì),1940－1960,青霉素時(shí)代：解決了鏈球菌和葡萄球菌感染，但逐漸出現(xiàn)葡萄球菌耐藥70年代——頭孢菌素時(shí)代：革蘭陰性菌，包括銅綠假單胞菌的耐藥90年代——萬古霉素時(shí)代：革蘭陽性菌耐藥問題的再次出現(xiàn)，MRSA、腸球菌感染增

14、加，靜脈導(dǎo)管的使用也使凝固酶陰性葡萄球菌的感染增加,在大量濫用抗菌藥物的今日，一些過去很容易治療的細(xì)菌感染發(fā)生了巨大的變化，原來有效的抗菌藥物已經(jīng)不能有效控制這些細(xì)菌的感染。致病細(xì)菌對(duì)抗菌藥物產(chǎn)生的耐藥性不斷在醫(yī)院和社區(qū)范圍發(fā)生和傳播。,我國：醫(yī)院里抗菌藥物的使用占總量的30-50％，基層醫(yī)院可能高達(dá)50％。歐美發(fā)達(dá)國家：抗菌藥物的使用量大致占到所有藥品的10％左右 。抗菌藥物濫用是我們不可回避的問題 。,我國抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀,住院

15、病人抗生素使用情況國內(nèi)調(diào)查,2005年中華醫(yī)院感染管理專業(yè)委員會(huì)調(diào)查資料,一級(jí)醫(yī)院 90% 二級(jí)醫(yī)院 80% 三級(jí)醫(yī)院 70%,1.醫(yī)院不合理用藥現(xiàn)象嚴(yán)重。 表現(xiàn)為： （1）過度使用抗菌藥物，用量過大或用藥時(shí)間過長，以及注射劑的過度使用。如我國醫(yī)院抗菌藥物的使用率在三級(jí)醫(yī)院是70%以上，二級(jí)醫(yī)院80%以上，一級(jí)醫(yī)院達(dá)90%以上。歐美發(fā)達(dá)國家：抗生素的使用量大致占到所有藥品的10％左右 。,（2）適應(yīng)

16、癥過寬或失控。將抗菌藥物當(dāng)作“萬能藥”、“保險(xiǎn)藥”，對(duì)病毒性上呼吸道感染用抗菌藥物治療。無菌手術(shù)不合理的預(yù)防性用抗菌藥物非常普遍，而且用藥“規(guī)格”高、劑量大、療程長。 （3）經(jīng)驗(yàn)性或臆斷性用藥過多。我國用抗菌藥物的病人中僅十分之一的病人在用藥前做菌培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)。,（4）用藥方法不當(dāng)，不正確的聯(lián)合用藥；種類過多，劑量過大或過小；療程過長或過短，更換頻繁等。 （5）不根據(jù)藥代學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)、感染部位及病原菌特征選擇抗菌

17、藥物，用藥隨意和盲目。,2、對(duì)抗菌藥物監(jiān)管失控。 普通人群對(duì)抗菌藥物濫用的危害性認(rèn)識(shí)不足，自行服用或主動(dòng)要求用抗菌藥物，而且因監(jiān)管無力致使抗菌藥物隨處可得，商家又起著推波助瀾的作用等原因，促使抗菌藥物應(yīng)用失控。,3、養(yǎng)殖業(yè)濫用抗菌藥物不容忽視 目前國內(nèi)外的養(yǎng)殖業(yè)均將抗菌藥物作為防病和家畜（禽類、漁類）的促生長藥物，無節(jié)制使用。其誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥菌已成為人類耐藥菌感染的或耐藥基因庫的重要

18、來源。已發(fā)現(xiàn)因養(yǎng)殖業(yè)給動(dòng)物添加抗菌藥物而誘導(dǎo)的動(dòng)物耐藥菌引起人類感染的病例。應(yīng)引起高度關(guān)注。,中國是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問題尤為突出。臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位。但人們普遍對(duì)其危害性知之甚少。由于開發(fā)新型抗生素的速度遠(yuǎn)沒有耐藥細(xì)菌產(chǎn)生的速度快，照此下去，有專家估計(jì)，中國人將可能自食惡果，率先進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，亦即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的黑暗時(shí)代，那絕對(duì)是一場(chǎng)重大災(zāi)難。,中國致

19、病細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀,住院病人抗菌藥物使用情況國際調(diào)查,美國使用率 20%WHO調(diào)查使用率 30%,,,,Drugs as a Percentage of Healthcare Costs 2000,,U.S. U.K. France Italy Germany Japan PRC,,,,,,,,8% 11% 17% 18% 22% 24% 53%,OECD 2000,抗菌藥物濫用的宏觀原因,?

20、國家制藥工業(yè)宏觀政策落后：低水平重復(fù)生產(chǎn)：西藥99％是仿制藥，而且其中60％還處于專利保護(hù)期。2005年SFDA批準(zhǔn)新藥和仿制藥達(dá)10000余個(gè)，其中真真的新藥近不足30個(gè)，創(chuàng)新藥極少。僧多粥少，劑型、規(guī)格泛濫，“商品名”過多、過濫。國內(nèi)2005年4月底有2800家藥品生產(chǎn)企業(yè)通過GMP認(rèn)證，中國特色GMP。,抗菌藥物濫用的宏觀原因,? 國家醫(yī)療衛(wèi)生體制導(dǎo)致以藥養(yǎng)醫(yī)；? 醫(yī)院經(jīng)濟(jì)效益與社會(huì)效益的沖突；? 國家在臨床應(yīng)用上缺

21、少宏觀制約措施，僅限于醫(yī)院自行約束；? 處方藥制度尚未完善，患者隨意購藥、盲目用藥；? 醫(yī)生及病人的用“藥”觀念錯(cuò)誤：對(duì)藥品的基本認(rèn)識(shí)模糊，新藥知識(shí)欠缺；? 醫(yī)患矛盾的影響，抗菌藥物成了保險(xiǎn)。,不正確使用或?yàn)E用抗菌藥物 與醫(yī)生用藥意識(shí)及業(yè)務(wù)水平相關(guān),1. 未能嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，不適當(dāng)預(yù)防用藥；2. 病原學(xué)診斷不明或估計(jì)不準(zhǔn)確，錯(cuò)誤選用藥物、廣泛使用廣譜藥物及不適當(dāng)?shù)穆?lián)合用藥；3. 不了解抗菌譜和抗

22、菌特點(diǎn)，選藥不當(dāng)；4. 劑量及其分配、療程、給藥途徑不當(dāng)；5. 過分依賴抗菌藥物，忽視引流、營養(yǎng)支持等措施；6. 市場(chǎng)誤導(dǎo)，不必要地使用高檔、價(jià)高藥物。,濫用誤區(qū),＊ 抗菌藥＝消炎退熱藥＊ 抗菌藥預(yù)防所有感染＊ 以廣譜抗菌藥對(duì)付常見感染＊ 新、貴品種的療效優(yōu)于老、廉品種＊ 個(gè)人老經(jīng)驗(yàn)就是真理,濫用抗菌藥物導(dǎo)致的后果 1、誘導(dǎo)和選擇耐藥細(xì)菌生長，濫用抗菌藥物是引起耐藥的首要原因。 2、導(dǎo)致醫(yī)院內(nèi)感染且難以控制。近年

23、來以耐藥菌和條件致病菌導(dǎo)致醫(yī)院感染的問題日趨嚴(yán)重，已造成的嚴(yán)重后果。因醫(yī)院感染而增加住院病人的死亡率、額外的住院費(fèi)用和延長住院時(shí)間。 3、抗菌藥物濫用導(dǎo)致嚴(yán)重的二重感染，尤其是機(jī)會(huì)致病菌感染、真菌感染等，而且使病情復(fù)雜化。,新出現(xiàn)或“再出現(xiàn)”的感染性疾病 emerging and re-emerging infectious diseases,新病原體不斷出現(xiàn)-HIV/AIDS、Ebola、Hantavirus 新

24、型肝炎、新型克－雅?。ǒ偱２。┠c桿菌O157、霍亂O139 環(huán)孢子菌病、隱孢子菌病、人類Ehrlichosis…老病卷土重來-肺結(jié)核、瘧疾、鼠疫、霍亂、黃熱病、登革熱 和登革出血熱…免疫缺陷人群不斷增加-機(jī)會(huì)性真菌和呼吸道病毒性肺炎…細(xì)菌耐藥愈演愈烈－PRSP、MRSP、MRSA/MRSE、VRE、VISA/VERA… －ESBL、ampC、SSBL、金屬酶….

25、 －MDR結(jié)核菌… 美國每年因細(xì)菌耐藥增加醫(yī)療費(fèi)用超過40億美元!!,臨床關(guān)注的細(xì)菌耐藥問題Resistances of Clinical Concerns,革蘭陽性細(xì)菌金葡菌– MRSA, VISA, VRSAVRE (地理上差別)肺炎鏈球菌 –青霉素和喹諾酮耐藥 革蘭陰性細(xì)菌腸桿菌科－ESBLs喹諾酮,頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類碳青霉烯類非發(fā)酵菌(假單孢菌+/-不動(dòng)桿菌)喹諾酮,

26、頭孢菌素,青霉素類,氨基糖苷類,碳青霉烯類,抗菌藥物耐藥導(dǎo)致的臨床問題,抗菌藥物耐藥導(dǎo)致的臨床問題 革蘭陰性桿菌,,抗菌藥物耐藥的基本規(guī)律PRINCIPLES OF ANTIBIOTIC RESISTANCE,只要足夠時(shí)間和應(yīng)用足夠多都會(huì)出現(xiàn)耐藥耐藥呈進(jìn)行性-低水平、中水平到高水平耐一種抗菌藥物的細(xì)菌容易對(duì)其它藥物耐藥一旦出現(xiàn)耐藥，則下降和消失很慢,,(Levy SB. NEJM, 1998),抗菌藥物壓力是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的主

27、要源動(dòng)力。 1985年，著名學(xué)者M(jìn)cGowan指出了與醫(yī)院內(nèi)細(xì)菌耐藥性的出現(xiàn)相關(guān)的7個(gè)方面：（1）引起醫(yī)院感染的微生物的耐藥性比引起社會(huì)感染的微生物的耐藥性更多見；（2）醫(yī)院中耐藥菌株感染者使用的抗菌藥物比敏感株感染或定植者使用的抗菌藥物多；,（3）抗菌藥物使用情況的變化會(huì)引起細(xì)菌耐藥情況的變化，如投入或停用某種抗菌藥物常與其耐藥性的消長有關(guān)；（4）抗菌藥物使用愈多的區(qū)域耐藥菌分布愈多；（5）抗菌藥物應(yīng)用時(shí)間越長

28、耐藥菌定植的可能性越大；（6）抗菌藥物劑量越大耐藥菌定植或感染的機(jī)會(huì)更多；（7）抗菌藥物對(duì)自身菌群有影響并有利于耐藥菌生長。,,Antibiotic resistance: genetic events,Susceptible bacteria,,,Selection for Antimicrobial-Resistant Strains,抗生素選擇壓力,耐藥菌的播散,細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性機(jī)制,細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶靶位結(jié)構(gòu)或親和力改變細(xì)菌細(xì)

29、胞膜通透性改變細(xì)胞膜主動(dòng)外排系統(tǒng)細(xì)菌生物被膜(BBF)耐藥屏蔽,細(xì)菌耐藥機(jī)制,,4,4,2,2,1,3,細(xì)胞膜通透性改變：如銅綠假單胞菌特異性孔蛋白OprD2缺失導(dǎo)致碳青霉烯類抗生素耐藥產(chǎn)生各種酶：如β-內(nèi)酰胺酶等泵出機(jī)制：如銅綠假單胞菌的MexAB-OprM系統(tǒng)的主動(dòng)外排作用導(dǎo)致銅綠假單胞菌的多重耐藥性抗生素結(jié)合靶位改變:如青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)的改變導(dǎo)致β—內(nèi)酰胺類抗生素耐藥,,,(一) 產(chǎn)生滅活酶,?-內(nèi)酰胺酶氨基

30、糖甙類鈍化酶: 包括磷酸轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶其它：磷霉素 紅霉素 林可霉素、克林霉素,,(二)靶位改變,,（三）攝入減少,主要是由于外膜的通透性下降，認(rèn)為與孔蛋白（Porin）的組成或數(shù)量的減少有關(guān)。,（四）主動(dòng)外運(yùn),有些抗菌藥物（常見的如四環(huán)素類及喹諾酮類）能誘導(dǎo)細(xì)菌的主動(dòng)外運(yùn)，抗菌藥物難以在細(xì)菌內(nèi)積累到有效濃度，造成對(duì)抗菌藥物耐藥程度的普遍提高。,外排機(jī)制,(五)

31、細(xì)菌產(chǎn)生生物被膜,細(xì)菌生物被膜(bacterialbiofilm，BBF)是細(xì)菌為適應(yīng)自然環(huán)境，在生長過程中附著于固體表面而形成的特殊存在形式，是由多細(xì)菌組成的膜狀結(jié)構(gòu)，而并非單一細(xì)菌的膜成分。細(xì)菌生物被膜廣泛存在于自然環(huán)境中，臨床上細(xì)菌生物被膜可形成于各種生物置入材料表面及體內(nèi)黏膜表面，具有極強(qiáng)的耐藥性及免疫逃避性，是造成臨床慢性感染的主要原因之一。,細(xì)菌生物被膜(BBF)，國內(nèi)也有學(xué)者譯為生物膜，是指附著于生命或無生命物體表面被細(xì)菌

32、胞外大分子包裹的有機(jī)組織的細(xì)胞群體。,細(xì)菌耐藥機(jī)制——形成生物被膜,生物被膜是細(xì)菌在自然界存在的主要形式。美國CDC的研究結(jié)果表明，約65％的感染性疾病與細(xì)菌生物被膜有關(guān)。隨著各種侵入性醫(yī)療器械的廣泛應(yīng)用，由細(xì)菌生物被膜造成的難治性感染已被臨床廣泛關(guān)注。,成熟生物被膜的特點(diǎn),高度有組織的結(jié)構(gòu)，具有不均質(zhì)性由塔狀或蘑菇狀微菌落組成，其余空間被網(wǎng)狀分布的胞外多聚基質(zhì)所占據(jù)。較浮游狀態(tài)細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性降低10－1000倍。,,,細(xì)

33、菌菌膜結(jié)構(gòu)示意圖,細(xì)菌菌膜結(jié)構(gòu)示意圖,,細(xì)菌形成菌膜的電鏡照片,,,,銅綠假單胞菌形成菌膜(A)和浮生細(xì)菌從菌膜中游離(B)的過程,細(xì)菌生物被膜中水分可高達(dá)97%，除了水和細(xì)菌外，細(xì)菌生物被膜還含有細(xì)菌分泌的大分子多聚物、吸附營養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物及細(xì)菌裂解產(chǎn)物等。因此，細(xì)菌生物被膜中存在各種主要的生物大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物質(zhì)。,細(xì)菌起始黏附 細(xì)菌生物被膜多細(xì)胞結(jié)構(gòu)的

34、形成是一個(gè)動(dòng)態(tài)過程。細(xì)菌起始黏附是第一步，主要是細(xì)菌表面特定的黏附素蛋白識(shí)別宿主表面受體的結(jié)果，其具有選擇性和特異性。細(xì)菌黏附于表面可免于被流體帶到不利于其生長的環(huán)境。在細(xì)菌黏附階段，由于缺乏成熟的細(xì)菌生物被膜的結(jié)構(gòu)保護(hù)，抗生素藥物的效果相對(duì)較好。,細(xì)菌生物被膜的發(fā)展   細(xì)菌黏附到表面后，在生長繁殖的同時(shí)分泌大量的胞外多糖。胞外多糖可黏結(jié)單個(gè)細(xì)菌形成細(xì)菌團(tuán)塊，即微菌落(microcolony)

35、，大量微菌落使細(xì)菌生物被膜加厚。此階段，細(xì)菌對(duì)抗生素、紫外線抗性增加,這些變化是細(xì)菌為適應(yīng)自然環(huán)境而采取的生存策略。,細(xì)菌生物被膜的成熟 成熟的細(xì)菌生物被膜形成高度有組織的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)具有不均質(zhì)性，它是由類似蘑菇形狀的微菌落組成，在這些微菌落之間圍繞著輸水通道，可以運(yùn)送養(yǎng)料、酶、代謝產(chǎn)物和排除廢物等。當(dāng)細(xì)菌增殖時(shí)可因菌種營養(yǎng)附著的表面和環(huán)境的不同，形成疏松或致密以及厚薄不等的細(xì)菌生物被膜結(jié)構(gòu)。,細(xì)菌生物被膜

36、形成具有以下一些特性,1）細(xì)菌生物被膜容易在惰性表面或是壞死組織以及體內(nèi)醫(yī)療裝置如子宮內(nèi)避孕器等上形成；2）細(xì)菌生物被膜也能在活組織上形成如心內(nèi)膜炎；3）細(xì)菌生物被膜形成速度緩慢，因而由細(xì)菌生物被膜引起的感染其出現(xiàn)明顯癥狀的時(shí)間較長，但一當(dāng)包裹在細(xì)菌生物被膜內(nèi)的細(xì)菌大量釋放，則可以引起急性感染，這時(shí)的細(xì)菌生物被膜可以認(rèn)為是急性感染的病灶；4）形成細(xì)菌生物被膜的細(xì)胞能夠釋放抗原刺激產(chǎn)生抗體，但這些抗體不僅不能殺滅包裹在細(xì)菌生物被膜內(nèi)

37、的細(xì)菌，反而可能引起周圍免疫系統(tǒng)的破壞。,體內(nèi)形成細(xì)菌生物被膜后的一系列反應(yīng),(a)：浮生細(xì)胞可以被抗體、吞噬細(xì)胞清除，并對(duì)抗菌藥物敏感；(b)：黏附的細(xì)菌細(xì)胞優(yōu)先在惰性表面形成菌膜，這些黏附細(xì)胞群體對(duì)抗體、吞噬細(xì)胞和抗菌藥物產(chǎn)生抗性；(c)：巨噬細(xì)胞吸附在細(xì)菌菌膜上后不能產(chǎn)生吞噬作用，但吞噬細(xì)胞酶被釋放；(d)：吞噬細(xì)胞酶破壞菌膜周圍的組織；浮生細(xì)菌從菌膜中釋放。釋放出的細(xì)菌可能引起擴(kuò)散，進(jìn)而急性感染鄰近的組織。,細(xì)菌生物被膜引

38、起耐藥性,1）阻滯抗菌藥物的滲透 2）被膜下細(xì)菌代謝低下，而抗菌藥物往往對(duì)處于代謝旺盛期的細(xì)菌是敏感的； 3）吸附抗菌藥物滅活酶,降解抗菌藥物。 4 ） 阻滯機(jī)體免疫系統(tǒng)清除細(xì)菌,產(chǎn)生免疫逃逸現(xiàn)象.,細(xì)菌對(duì)各種不同抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性機(jī)制的概括,1 藥物傳遞 2 藥物轉(zhuǎn)入 3 藥物流出 4 藥物活化 5藥物去毒 6 藥物鈍化 7 被破壞的靶位 8 靶位 9 靶位功能受抑 10 藥物 11 修復(fù)效應(yīng) 12 細(xì)胞

39、周期效應(yīng) 13 保護(hù)性修飾 14 靶位擴(kuò)增 15 無功能的靶位 16 被修飾的靶位 17 靶位數(shù)量增加（以此維持活性）,－尋找新的抗感染藥物 -新藥越來越少－限制人以外(畜牧業(yè))使用 -減少對(duì)人類的影響－合理使用抗感染藥物 －優(yōu)化抗感染治療和管理策略－加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理 -分級(jí)和分線－加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制 -減少耐藥菌株院內(nèi)傳播,細(xì)菌耐藥的臨床對(duì)策

40、 -Measures to Resistance,,-減少抗生素選擇性壓力,Infectious Diseases Expert Resources,,Infectious Diseases Specialists,Optimal Patient Care,Infection Control Professionals,Healthcare Epidemiologists,,,,ClinicalPharma

41、cists,Clinical Pharmacologists,,,Surgical InfectionExperts,,,ClinicalMicrobiologists,Infectious Diseases Expert Resources,,Infectious Diseases Specialists,Optimal Patient Care,Infection Control Professionals,Health

42、care Epidemiologists,,,,ClinicalPharmacists,Clinical Pharmacologists,,,Surgical InfectionExperts,,,ClinicalMicrobiologists,合理應(yīng)用抗菌藥物,抗菌藥物的出現(xiàn)具有劃時(shí)代的意義 。在抗菌藥物治愈并挽救了許多患者生命的同時(shí)，也出現(xiàn)了由于抗菌藥物不合理應(yīng)用導(dǎo)致的不良后果正確合理應(yīng)用抗菌藥物是提高療效、減少或減緩細(xì)

43、菌耐藥發(fā)生的關(guān)鍵,應(yīng)用抗菌藥物的條件,診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥物根據(jù)患者的癥狀、體征及血、尿常規(guī)等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者以及經(jīng)病原檢查確診為細(xì)菌性感染者缺乏細(xì)菌感染的證據(jù)，診斷不能成立者均無應(yīng)用抗菌藥物的指征,選擇抗菌藥物需參照的依據(jù),相應(yīng)學(xué)科制定的指南指南是根據(jù)大量的循證醫(yī)學(xué)研究結(jié)果提出的治療建議參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn)不同地區(qū)、城市及醫(yī)院，甚至科室間的流行病學(xué)特點(diǎn)及耐藥情況存在差異，應(yīng)參照當(dāng)?shù)亓餍?/p>

44、病學(xué)特點(diǎn)選擇抗菌藥物選擇合理的治療方案藥物的抗菌譜，抗菌活性，藥代動(dòng)力學(xué)，適應(yīng)癥及安全性等特點(diǎn),相應(yīng)學(xué)科制定的指南,選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之一,遵循指南推薦用藥原則國外相應(yīng)學(xué)科的指南國內(nèi)相應(yīng)學(xué)科的指南,遵循指南推薦用藥原則,各學(xué)科專家在大量的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合疾病特點(diǎn)制訂出的治療建議，旨在幫助臨床醫(yī)生制定更為合理的治療策略及治療方案根據(jù)致病菌流行病學(xué)及大型耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)定期更新，保持指南推薦藥物的合理性及有效性,國外最新指

45、南推薦意見,*既往3月使用過抗菌藥物,參照細(xì)菌流行病學(xué)特點(diǎn),選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之二,關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢(shì)治療方案應(yīng)參照流行病學(xué)及藥敏數(shù)據(jù),關(guān)注流行病學(xué)變遷趨勢(shì),我國地域?qū)拸V，各地致病菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)并不相同，同時(shí)細(xì)菌對(duì)抗菌藥物的耐藥性也不盡相同選擇抗菌藥物應(yīng)綜合考慮當(dāng)前流行病學(xué)資料，選擇耐藥性低的抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療時(shí)顯得尤為重要,,經(jīng)驗(yàn)性治療/目標(biāo)性治療時(shí)抗菌藥物的選擇,經(jīng)驗(yàn)性治療：根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及其他證據(jù)，參考既往經(jīng)

46、驗(yàn)及本區(qū)域細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，選用合適的抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療目標(biāo)性治療：獲取病原學(xué)證據(jù)后，根據(jù)藥敏選擇抗菌藥物進(jìn)行抗感染治療,,經(jīng)驗(yàn)性治療,目標(biāo)性治療,患者入院后,根據(jù)流行病學(xué)特點(diǎn)根據(jù)臨床表現(xiàn)及其他輔助檢查等結(jié)果作出判斷收集標(biāo)本送檢,,培養(yǎng)或藥敏結(jié)果,,,,選擇抗菌藥物,根據(jù)培養(yǎng)或藥敏結(jié)果判斷，考慮繼續(xù)現(xiàn)有方案或換用抗菌藥物,,住院的危重患者需經(jīng)驗(yàn)性治療,危重患者在未獲知病原菌及藥敏結(jié)果前，可推斷最可能的病原菌，

47、并結(jié)合當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥狀況先給予抗菌藥物經(jīng)驗(yàn)治療,,大腸桿菌 (28%),銅綠假單胞菌 (18.3%),肺炎克雷伯菌 (14.1%),,本年度共收集臨床分離108137株細(xì)菌的藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，其中：革蘭陽性菌33278株，占30.8%革蘭陰性菌74859株，占69.2%,2006-2007年度衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)(Mohnarin)報(bào)告。2007年8月,鮑曼不動(dòng)桿菌 (10.2%),大腸埃希菌銅綠假單胞菌肺炎克雷伯菌鮑曼不動(dòng)桿菌,院內(nèi)

48、最常見的革蘭陰性桿菌,,,轉(zhuǎn)化為目標(biāo)性治療的時(shí)機(jī),一旦獲知細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后，對(duì)療效不佳的患者調(diào)整給藥方案,抗菌藥物的特點(diǎn),選擇抗菌藥物需參照的依據(jù)之三,抗菌譜抗菌活性藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)適應(yīng)癥安全性,不同類別抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性,臨床常用的各類抗菌藥物抗菌譜及抗菌活性,桑福德。熱病。第37版,+: 具有良好的抗菌活性；O：對(duì)大部分菌株抗菌活性良好，部分較差；－：無抗菌活性,結(jié)合藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),20 世紀(jì)70 年代以來藥物代謝動(dòng)

49、力學(xué)的發(fā)展使這門學(xué)科更趨完善，對(duì)臨床合理應(yīng)用抗菌藥起了重要指導(dǎo)作用抗菌藥的臨床藥理學(xué)已用于給藥方案的制訂、新藥臨床評(píng)價(jià)以及篩選制劑時(shí)生物利用度的測(cè)定；也用于治療藥物濃度監(jiān)測(cè)，制訂個(gè)體化的給藥方案等近年來，藥代動(dòng)力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)兩者相結(jié)合(PK/PD)參數(shù)的應(yīng)用，對(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥也具重要意義,汪復(fù)等。抗菌藥物臨床應(yīng)用原則。2004年,藥代動(dòng)力學(xué)PK,藥效學(xué) PD,藥動(dòng)/藥效PK/PD,AUC、 Cmax、T1/2,MI

50、C,AUC/MIC T>MIC,,,,,選擇安全性好的抗菌藥物,抗菌藥物在治療中可引起許多不良反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)致殘或致死，使病人承受極大的痛苦了解和掌握抗感染藥物的特性，避免或減少不良反應(yīng)的發(fā)生極為重要藥物的不良反應(yīng)包括毒性反應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、后遺反應(yīng)和致畸作用，以及抗感染藥物引起的二重感染等不良反應(yīng)的發(fā)生與所用藥物的劑量及時(shí)間均密切相關(guān)不良反應(yīng)的程度可分為輕、中或重度,汪復(fù)等?？咕幬锱R床應(yīng)用原則。2004年,

51、預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物*易感因素多－加強(qiáng)術(shù)前矯正*手術(shù)創(chuàng)傷大，時(shí)間長－充分評(píng)價(jià)*術(shù)中污染重－根據(jù)切口分類,★病人術(shù)前已有≥3 種危險(xiǎn)因素★污染或污穢的手術(shù)切口★手術(shù)持續(xù)時(shí)間超過該類手術(shù)的特定時(shí)間（T）（或一般手術(shù)>2 h),,,抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則－內(nèi)科和兒科預(yù)防用藥,《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》,有明確應(yīng)用預(yù)防指征者僅限于少數(shù)情況原則只能預(yù)防一或二種特定病原體只能一段時(shí)間內(nèi)，不能長期使用不用于原發(fā)疾病不

52、能治愈或緩解者不用于病毒、昏迷、休克、中毒、心衰、腫瘤不用于病毒性疾病:普通感冒、麻疹、水痘等不用于應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素,預(yù)防對(duì)象　　　　　　　　　　　　　　　 抗菌藥物　　風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)　　　　　　　　　　芐星青霉素或紅霉素（青霉素過敏者 流行性腦脊髓膜炎　　　　　　　SD、環(huán)丙沙星（成人）或頭孢曲松 結(jié)核?。ㄅc排菌者密切接觸兒童） 異煙肼 瘧疾（

53、進(jìn)入疫區(qū)者）　　　　　　　　　　 青篙素、氯喹 新生兒眼炎　　　　　　　　　　　　　　 四環(huán)素、紅霉素或硝酸銀 實(shí)驗(yàn)中不慎直接接觸布魯菌菌、鼠疫桿菌等 四環(huán)素＋鏈霉素 菌尿癥（孕婦、嬰幼兒、老人等）　　　　 SMZ Co、喹諾酮、阿莫西林,,,,抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則－內(nèi)科和兒科預(yù)防用藥,,內(nèi)科抗菌藥物預(yù)防用藥指征,Relative Distribution of Bacteria

54、 From Superficial to Deep Infections,,,,,StaphylococcusStreptococcus,Gram-negativeBacilli,Anaerobes,Superficial infection,Deep infection,,Nichols RL, et al. Clin Infect Dis. 2001;33(suppl 2):S84-S93.,Ⅰ類清潔手術(shù)，時(shí)間長、創(chuàng)傷大

55、、涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染后果嚴(yán)重者（如開顱、心臟和大血管、眼內(nèi)手術(shù)、骨關(guān)節(jié)、門脈高壓癥手術(shù)）Ⅰ類清潔手術(shù)病人有感染高危因素（糖尿病，營養(yǎng)不良、免疫低下，高齡）Ⅰ類清潔手術(shù)使用人工材料或人工裝置的手術(shù),預(yù)防性應(yīng)用抗菌藥物的適應(yīng)證,Ⅰ類切口手術(shù)時(shí)間較短者盡量不用抗菌藥物。,◆嚴(yán)重污染的Ⅲ類切口及Ⅳ類切口，應(yīng)治療性使用抗菌藥物，不屬于預(yù)防,Ⅱ類（清潔-污染）切口及部分Ⅲ類（污染）切口手術(shù)，主要是進(jìn)入胃腸道、呼吸道、女性生殖道的手術(shù),抗

56、菌藥物給藥時(shí)機(jī)與手術(shù)感染率的關(guān)系,抗菌藥物應(yīng)該在皮膚切開前半小時(shí)或麻醉誘導(dǎo)開始時(shí)使用,2847例選擇性清潔或清潔污染切口 Classen DC, et al. NEJM 1992;326(5):281~286,圍術(shù)期抗菌藥物選藥的原則,? 臨床圍術(shù)期選藥結(jié)合手術(shù)部位常見的正常菌叢與致病微生物，一般選擇針對(duì)性強(qiáng)、療效肯定、安全、使用方便及價(jià)格相對(duì)較低廉的一線品種? 頭孢菌素類為首選? 一般不用喹諾酮類藥物,首劑用藥時(shí)機(jī)極為關(guān)鍵

57、應(yīng)在手術(shù)開始前20～30 min開始給藥，保證在發(fā)生污染前血清及組織中藥物已達(dá)到有效濃度(>MIC90)在手術(shù)室給藥而不是在病房給藥應(yīng)靜脈給藥，20～30 min滴完常用?-內(nèi)酰胺類抗菌藥物半衰期為1～2 h，若手術(shù)超過３～４h，應(yīng)給第２個(gè)劑量，必要時(shí)還可用第３次,圍術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用方法,圍術(shù)期抗菌藥物應(yīng)用方法,抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24小時(shí)，個(gè)別情況可延長至48

58、小時(shí)。手術(shù)時(shí)間較短(<2小時(shí))的清潔手術(shù)，術(shù)前用藥一次即可。接受清潔-污染手術(shù)者的手術(shù)時(shí)預(yù)防用藥時(shí)間亦為24小時(shí)，必要時(shí)延長至48小時(shí)。污染手術(shù)可依據(jù)患者情況酌量延長，原則上最多不超過72小時(shí)，延長用藥并不能進(jìn)一步提高預(yù)防效果。 結(jié)直腸手術(shù)前用抗菌藥物準(zhǔn)備腸道，應(yīng)有手術(shù)前1天給，不宜連用3天,手術(shù)類型、 SSI常見病原菌及預(yù)防用藥選擇,,靜脈使用－口服吸收可能不可靠有效劑量應(yīng)參照病人體重:如頭孢唑林/≤70kg:1g；≥7

59、0kg:2 g,如果需要，術(shù)中加用:手術(shù)時(shí)間過長(> 2-3 h) 失血量大(心臟,肝臟手術(shù)）,最大程度減少術(shù)后給藥：多數(shù)手術(shù)－0 次恰當(dāng) 某些手術(shù)－用到48h,預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物－怎么用？,預(yù)防性應(yīng)用抗感染藥物－用幾次？,抗感染藥物的臨床應(yīng)用,治療性應(yīng)用－經(jīng)驗(yàn)治療 ：

60、因無法確定感染的微生物，推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療或單一廣譜抗生素,治療性應(yīng)用－目標(biāo)治療： 確定了病原體，選用窄譜、低毒性的抗生素,預(yù)防性應(yīng)用：,慢性咳嗽和黃痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后氣道高反應(yīng)性胃酸返流吸煙相關(guān)的慢性支氣管炎支氣管擴(kuò)張癥彌漫性泛細(xì)支氣管炎肺泡蛋白沉積癥,急性發(fā)熱 －WBC不高（無感染灶）－病毒！ －WBC增高（核左移）

61、 －可能細(xì)菌！ －部位/病原體？ －原發(fā)性菌血癥？慢性發(fā)熱 －IE、布病、慢性感染灶？結(jié)核??？ －非感染性發(fā)熱 藥物熱、風(fēng)濕病、惡性腫瘤,,正確診斷是正確治療的前提,合理的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇 considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,選擇哪種抗菌藥物(which antibiotic?) 感染部位的常見病原學(xué)(

62、possible pathogens on site of infection) 能夠覆蓋病原體的抗感染藥物(antibiotics requirement) －抗菌譜coverage)/組織穿透性(tissue penetration) /耐藥性(resistance pattern) /安全性(safety)/費(fèi)用(cost)優(yōu)化藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(optimizing PK/PD)考慮病人生理和病理

63、生理狀態(tài)( physiologic and pathophysiology) 高齡/兒童/孕婦/哺乳(advanced age/children/pregnant women/breast feeding) 腎功能不全/肝功能不全/肝腎功能聯(lián)合不全(renal/heptic dysfunction/combined)其它因素(other considerations) 殺菌和抑菌/單藥和聯(lián)合/靜脈和口服/療程,培養(yǎng)

64、結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物 choosing Abx before culture result感染部位和可能病原體的關(guān)系 association of pathogen with site of infectionGram染色結(jié)果-與上述病原體是否符合？ Gram stain-in accordance with suspected pathogen?某些病原體易于造成某些部位的感染 Some pathogen

65、 easily cause some site of infection,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇-considerations in choosing antibiotic for empiric therapy,－不同感染部位的常見感染性病原體Possible pathogens on site of infection,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇－Bacteria by Site of Infection,抗菌譜(cover

66、age)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissue penetration) －抗菌藥物的特性（antibiotic itself） －脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) －組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tissue itself-blood supply and inflammation) －急性感染/慢性感染(acute vs chronic infecti

67、on) －細(xì)胞內(nèi)病原體(intra vs extracellullar pathogen) －體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance, specifically local resistance) －參考代表性資料/依靠當(dāng)?shù)刭Y料安全性(safety profile) -藥物本身/制劑/工藝/雜質(zhì)費(fèi)用/效益(cost/effecti

68、veness) －失敗或副作用致再治療費(fèi)用更高,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療－藥物選擇－能夠覆蓋可能病原體的抗菌藥物（Abx requirements）,抗菌譜(coverage)－通讀藥物說明書和相關(guān)資料組織穿透性(tissue penetration) －抗菌藥物的特性（antibiotic itself） －脂溶性(lipid solubility)/分子量(MW) －組織特性（血運(yùn)/炎癥）(tis

69、sue itself-blood supply and inflammation) －急性感染/慢性感染(acute vs chronic infection) －細(xì)胞內(nèi)病原體(intra vs extracellullar pathogen) －體內(nèi)特殊生理屏障(physiologic barriers)-血腦屏障、血胰屏障、胎盤屏障等耐藥性(resistance, specifically local resi