精神疾病藥物治療三

1、睡眠生理學(xué),人類(lèi)睡眠生理于1929年因腦電波的應(yīng)用才漸漸揭開(kāi)。正常生理性睡眠可分為非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eye movement sleep，NREMS）和快動(dòng)眼睡眠（rapid-eye movement sleep，REMS）二個(gè)時(shí)相。而非快動(dòng)眼睡眠又分四階段，其中第三、四階段又可合稱(chēng)為慢波睡眠（slow wave sleep，SWS）。,NREMS第一階段是由清醒進(jìn)入睡眠的過(guò)渡期，之后漸漸進(jìn)入第二、三階段，再進(jìn)入深眠

2、的第四階段，深眠一段時(shí)間后再進(jìn)入REMS，之后又進(jìn)入NREMS（1-4階段），這樣周而復(fù)始。 NREMS 的深睡狀態(tài)，隨年紀(jì)增大而減少。尤其到了五十歲后NREMS 的深睡階段減少，到了七十歲，幾乎消失，但REMS則不變，故較難入睡，所以老年人睡眠障礙也增加了。,夢(mèng)境多發(fā)生在REMS時(shí)相中，而夜驚或夜游癥常發(fā)生在SWS時(shí)相內(nèi)。鎮(zhèn)靜催眠藥可縮短REMS睡眠時(shí)相的時(shí)間，停藥后則可導(dǎo)致該時(shí)相反跳性的延長(zhǎng)，產(chǎn)生多夢(mèng)、焦慮等副作用。,常用鎮(zhèn)靜催

3、眠藥分類(lèi)及代表藥一、苯二氮卓類(lèi)：地西泮、氟西泮、三唑侖、 艾司唑侖二、巴比妥類(lèi)：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥三、其他類(lèi)：水合氯醛、甲丙氨酯、甲喹酮、 H1-受體阻斷藥（苯海拉明，異丙嗪）,卓,艸,第一節(jié)        苯二氮卓類(lèi) 60年代用于臨床，現(xiàn)臨床常用有20多個(gè)品種，是目前抗焦慮、鎮(zhèn)靜催眠的首選

4、藥。除此外還具有抗驚厥、抗癲癇、中樞性骨骼肌松馳等廣泛的用途，屬中樞特異性藥。,長(zhǎng)效類(lèi)：地西泮、氟西泮、氟胺西泮中效類(lèi)：氯氮卓、硝西泮、奧沙西泮短效類(lèi)：三唑侖,地西泮（安定）[藥理作用及用途]1、抗焦慮 小于鎮(zhèn)靜量時(shí)即有良好抗焦慮作用（首選）無(wú)論是焦慮狀態(tài)或焦慮癥均為首選。作用部位：邊緣系統(tǒng)。2、鎮(zhèn)靜催眠（首選） 特點(diǎn)：①作用迅速，誘導(dǎo)入睡和延長(zhǎng)睡眠時(shí)間；②對(duì)REMS影響小，不導(dǎo)致停藥

5、困難；③產(chǎn)生耐受性、依賴(lài)性慢；④安全范圍大。臨床除鎮(zhèn)靜催眠藥，還用于麻醉前給藥（包括內(nèi)鏡前給藥）。,3、抗驚厥、抗癲癇 苯二氮卓類(lèi)具有抗驚厥作用，地西泮、三唑侖尤為顯著，iv給藥臨床用于破傷風(fēng)、小兒高燒驚厥、藥物中毒驚厥。抑制癲癇病灶異常放電的擴(kuò)散，地西泮是癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥； 4、中樞性骨骼肌松馳 地西泮有較強(qiáng)的肌肉松馳作用，可緩解動(dòng)物去大腦僵直，也可減輕人大腦損傷所致的肌肉僵直，臨床可用于腦血管

6、意外，脊髓損傷，腰肌勞損所致肌僵直。,卓,艸,[作用機(jī)制] 主要是通過(guò)增強(qiáng)中樞γ-氨基丁酸（GABA的抑制性作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。,Cl-,Cl-通道,GABAA受體-Cl-通道復(fù)合物示意圖,BZ + BZ受體（結(jié)合）,GABA+GABAA受體（結(jié)合）,Cl-通道開(kāi)放（頻率增加，Cl-內(nèi)流）,超極化（中樞抑制）,,,,作用機(jī)制,BZ類(lèi)的中樞作用與藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)。,GABAA是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-

7、門(mén)控性氯通道。,作用機(jī)制,在Cl-通道周?chē)?個(gè)結(jié)合位點(diǎn)：,γ-氨基丁酸（GABA）、BZ類(lèi)、巴比妥類(lèi)（barbiturates）印防己毒素（picrotoxin）乙醇（ethanol）,,GABAA受體含有14個(gè)不同的亞單位,作用機(jī)制,GABA作用于GABAA受體，使細(xì)胞膜對(duì)Cl-通透性增加，Cl-大量進(jìn)入細(xì)胞膜內(nèi)引起膜超級(jí)化，使神經(jīng)元興奮性降低。,BZ類(lèi)與GABAA受體結(jié)合，可以誘導(dǎo)受體發(fā)生構(gòu)象變化，促進(jìn)GABA與GABA

8、A受體結(jié)合，增加Cl-通道開(kāi)放的頻率而顯示中樞抑制效應(yīng)。,,[體內(nèi)過(guò)程] 脂溶性高，口服吸收快而完全，易進(jìn)入腦組織，肌注吸收慢且不規(guī)則，靜注能迅速進(jìn)入腦組織，血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99%。 很多中間代謝產(chǎn)物都具藥理活性（如圖所示） 連續(xù)用藥注意蓄積，代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排泄。本品可通過(guò)乳汁排泄,注意哺乳兒安全。 [不良反應(yīng)] 苯二氮

9、類(lèi)安全范圍大，毒性低；短期應(yīng)用無(wú)明顯不良反應(yīng)。 濫用或長(zhǎng)期應(yīng)用可產(chǎn)生耐受性，甚至產(chǎn)生停藥戒斷現(xiàn)象，表現(xiàn)興奮、焦慮、失眠等。 飲酒及其他中樞抑制藥合用（嗎啡、抗驚厥藥）可增強(qiáng)本品毒性。,,艸,卓,苯二氮 類(lèi)的代謝（*=活性代謝物）S：t1/224小時(shí),艸,卓,[常用制劑及特點(diǎn)] 地西泮（diazepam,安定） 口服吸收快，半衰期較長(zhǎng)，其代謝物仍有活性

10、，故作用持久。 艾司唑侖（estazolam，舒樂(lè)安定） 口服吸收快，入睡迅速，維持5-8h，副作用少，臨床使用較多。 氟西泮（flurazepam，氟安定） 起效快，作用強(qiáng)而持久，反復(fù)應(yīng)用可有蓄積， 主要用于短期催眠，嚴(yán)重抑郁癥，肝腎疾患 不宜用。 三唑侖（triazolam，三唑安定） 作用快、強(qiáng)、短；催眠時(shí)后遺作用少， 但易有反跳性失眠等。,第二節(jié) 巴比妥類(lèi)

11、 屬較古老傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜催眠藥，中樞非特異性藥。 隨著苯二氮卓類(lèi)在臨床應(yīng)用（其優(yōu)點(diǎn)：速效、高效、安全）在鎮(zhèn)靜催眠藥中取而代之。 常用制劑： 苯巴比妥（phenobarbital, Luminal魯米那） 長(zhǎng)、慢效類(lèi) 異戊巴比妥（amobarbital，Amytal阿米妥） 中效類(lèi) 司可巴比妥（secobarbital，Seconal速可眠） 短效、快效

12、類(lèi) 硫噴妥（thiopental） 超短效，起效快（靜脈麻醉藥）,卓,艸,作用特點(diǎn)：1、隨著劑量增加，中樞抑制加強(qiáng)（鎮(zhèn)靜，催眠，抗驚厥麻醉，麻痹死亡）2、明顯抑制REMs 停藥反跳（困難）3、肝藥酶誘導(dǎo) 與其他藥物相互作用4、安全范圍小 久用可成癮作用機(jī)理： 抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng) 增強(qiáng)中樞GABA功能（延長(zhǎng)Cl-通道開(kāi)放時(shí)間 增加Cl-內(nèi)流）

13、 臨床用途 ： 1、抗驚厥；2、抗癲癇（苯巴比妥）； 3、與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，增加鎮(zhèn)痛效果（ 如去痛片、APC片等）。,第三節(jié) 其他類(lèi) 水合氯醛(chloral hydrate) 15分鐘起效，維持6-8h 醒后無(wú)后遺作用對(duì)胃有刺激性，小兒高燒驚厥（冰水保留灌腸）甲丙氨酯（meprobamate,眠爾通） （少用）甲喹酮（methagualone)、格魯米