諶劍飛卒中后抑郁腦損傷部位與神經遞質、激素的變化

1、卒中后抑郁腦損傷部位與神經遞質、激素的變化,廣東省珠海市中西結合醫(yī)院/珠海市第二人民醫(yī)院（519020） 諶劍飛,盡管卒中后抑郁（PSD）發(fā)病機制至今未明，但現(xiàn)代大量研究認為它與中樞神經組織損傷部位關系密切[1-3]。近年來籍助腦CT、核磁共振（MRI）和單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）技術發(fā)現(xiàn)卒中病灶與PSD的發(fā)生顯著相關[4，5]。但也有研究認為兩者之間并非存在因果關系[6，7]。人的情感活動與腦組織關系眾所周知，特別

2、大腦皮質及其皮質下腦結構、間腦、中腦、橋腦、延腦、脊髓、各部位在人的情感活動作用中，擔負著極其復雜的特異角色。,1. 卒中后抑郁與腦損傷部位的關系研究,1.1 大腦半球病損與PSD的關系 現(xiàn)認為左側半球卒中比右側半球及腦干部位卒中更易發(fā)生抑郁，而左半球又以鄰近的額極和基底部卒中損害發(fā)生PSD最高[8]。新近許多研究顯示，PSD發(fā)生的腦定位損害依次為大腦前動脈支配的前部腦葉、顳葉；大腦中動脈支配的中部腦葉、枕葉、豆狀核、外囊、丘腦、

3、腦橋基底部、髓質，而主要的是額葉、顳葉、基底部、腦干腹側這一環(huán)路[9]。,1.1.1 額葉病損與PSD的關系 額葉皮質有自身軀體感覺、視聽感覺的功能，將各種感覺進行意識性整合功能和產生情感體驗與情感反應的功能。PSD的權威學者Robinson指出，大腦損害的部位是決定卒中者是否發(fā)生抑郁的至關要素，額葉、左基底節(jié)、顳葉，尤其是病灶近額極者PSD發(fā)生率更高[10]。Starkstein 等發(fā)現(xiàn)，病側在大腦半球前部的卒中者較病灶在后部

4、卒中者抑郁程度更重[11]。,,病變部位與抑郁的關系可隨時間推移而改變，即卒中后急性期大腦半球左前部損傷的重度抑郁發(fā)生率是左后部損傷的3倍，是右側大腦半球損傷的10倍，3個月后，這種差別不明顯[12]。根據(jù)MRI研究結果表明，病灶影響前額葉皮質下環(huán)路時，易產生PSD，且以左側為著。PET報告也指出，抑郁癥狀的嚴重程度與前額葉的代謝低下有關，額葉對精神的啟動和整合起重要作用，該部位的代謝降低可能是抑郁癥情緒低落、思維阻滯、注意力不集中

5、的病理基礎[13]。,1.1.2 顳葉病損與PSD的關系 顳葉與情緒之間的關系目前仍是現(xiàn)代心理研究的難題，值得注意的是顳極具有評價、解釋人自我情緒體驗和變化反應的功能。當顳葉前部皮質（內嗅區(qū)、顳極、鉤回）受到刺激，如損傷（包括卒中等）則可出現(xiàn)憂郁、悲傷、孤獨、恐懼、憤怒、興奮等情感障礙，還可產生思維、記憶、錯覺等認知障礙，這些卒中后改變是產生抑郁狀態(tài)的解剖和精神基礎[14]。,,1.1.3 基底節(jié)病損與PSD的關系 基底節(jié)的腦器質

6、性病變者，常易發(fā)生抑郁癥。國外學者研究表明，尾狀核受損代謝率降低是導致抑郁的重要原因之一，尾狀核腦卒中者約90%患抑郁癥。Herrmann等發(fā)現(xiàn)，左基底節(jié)附近的損害對急性期重度抑郁可能起決定作用，認為紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質回路的功能障礙是其主要因素，這種損害對額葉、背外側額葉和前扣帶通路也深受影響[15]。發(fā)生在左基底節(jié)區(qū)的卒中與左額葉皮質一樣，均為重度抑郁的高發(fā)區(qū)域。還有研究指出，基底節(jié)的損害可導致眶額通路和前額葉的5-羥色胺

7、（5-HT）分泌功能紊亂，也可能影響腦干上行回路的單胺類神經遞質纖維，尤其是去甲腎上腺素（NE）能和5-HT能神經通路，使兩種神經遞質水平低下產生抑郁。,1.2 下丘腦病損與PSD的關系 下丘腦損害可能直接影響情緒表達、垂體激素分泌等，引起調節(jié)愉快反應和快感行為的減退或喪失，應激激素分泌障礙又可導致淡薄、抑郁、呆滯等情感的表達。有學者報告，卒中后如果損害了腦干藍斑等結構及向左側丘腦和左額葉投射的NE能和5-HT能神經元及傳導通路

8、，致使NE和5-HT含量下降，進而發(fā)生抑郁[16]。,1.3 腦干病損與PSD的關系 中腦為膽堿神經元儲存處，它的末稍釋放乙酰膽堿（Ach）神經遞質，其與抑郁關系密切。同時，中腦的黑質也是多巴胺（DA）能神經元所在地，可釋放多巴胺神經遞質，兩者現(xiàn)均被認為與抑郁癥的發(fā)生有關[17]。此外，邊緣系統(tǒng)中腦回路還參與下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）及下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT軸）對情感行為心理及生理作出反應。一旦卒中累及中腦，則可導

9、致抑郁狀態(tài)的發(fā)生與發(fā)展。,,腦橋、延髓中有與情感活動密切相關的5-HT能神經元胞體及NE能神經元胞體，其末稍各自分泌5-HT和NE。5-HT能神經元有9個核群，位于腦干正中縫及附近。腦橋、延髓中有6個NE能神經元核團，這些神經組織現(xiàn)被認為是引發(fā)抑郁癥的解剖基礎。作為PSD的內源性抑郁學說的另一重要實質方面，卒中后的神經遞質、肽類、內分泌激素分泌失調同樣決定著PSD的發(fā)生、發(fā)展與嚴重程度。,2. PSD與神經遞質、激素的關系研究,2.

10、1 PSD與兒茶酚胺的關系 卒中后的兒茶酚胺（Catecholamine，CA）釋放異常，研究甚少。然抑郁癥的發(fā)生與腦中NE不足和Schildkraut等提出的CA學說現(xiàn)被認為可能是其主要病機之一。研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥病人NE釋放減少與突觸前后受體超敏關系密切。,認為抑郁癥的發(fā)病機理是突觸后β受體超敏，反饋使突觸前α2受體超敏引起NE的生成和釋放、突觸間隙NE數(shù)量下降發(fā)生抑郁[18]。Jouvet等發(fā)現(xiàn)雙側藍斑核2/3區(qū)域如遭

11、受損壞（如腦血管?。?，則腦內NE含量明顯下降，快波睡眠喪失，易醒早醒，出現(xiàn)抑郁狀態(tài)。,2.2 PSD與5-羥色胺的關系 抑郁癥的發(fā)生另一重要機制則認為是中樞神經系統(tǒng)中5-HT釋放減少，突觸間含量下降缺乏所致。研究表明，抑郁癥的發(fā)生與5-HT能的7種受體有關，具有代表性的有突觸前膜5-HT1A受體超敏上調和突觸后膜5-HT1A受體低敏下調可能有關[19]。部分文獻提出的觀點則認為5-HT增多也可引起抑郁癥，機理是腦中突觸前神經元

12、對5-HT再攝取降低，突觸間隙中5-HT含量升高，作用其受體部位導致發(fā)生抑郁癥。,動物實驗表明，中腦被蓋內側區(qū)損壞，前腦5-HT含量下降78%，甚易促發(fā)抑郁癥產生。Steven等報告抑郁癥與腦中突觸前膜上攝取5-HT時的特異蛋白質轉運體缺乏關系密切。有人使用123I-ADAM對5-HT轉運體進行標記顯影，結果發(fā)現(xiàn)抑郁癥中腦5-HT轉運體明顯減少，且與HAMD抑郁表評分顯著相關[5]。,2．3 PSD與乙酰膽堿的關系 Janow

13、sky等認為乙酰膽堿（Ach）能功能亢進和腎上腺素能功能低下兩者失衡是導致抑郁癥的發(fā)病機制之一。中樞Ach細胞內含量增多，通過其M受體對中樞神經起抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，無論是動物還是人類若中樞突然受到強烈刺激時，如腦卒中等，腦內Ach在特定條件下水平可急劇增加，結果會表現(xiàn)出興奮性下降，活動減少及呆滯等抑郁癥狀[20]。,Ach、NE、5-HT、DA之間關系密切。Ach能作用N和M受體促進或抑制NE釋放；當Ach神經元活動增強時，5-H

14、T釋放減少，腦內中縫核頭部5-HT神經元的興奮受到抑制；NE含量下降時，則其對中縫核的抑制消除，5-HT增多，反過來又對NE發(fā)生拮抗使NE水平減低，發(fā)生與情緒、行為、睡眠、飲食、性功能、內分泌、血壓和體溫等抑郁表現(xiàn)。,,2．4 PSD與HPA軸激素的關系 HPA軸激素參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展已為公認，而其又與神經遞質功能失調有關，至今仍確信中樞邊緣系統(tǒng)與下丘腦之間的神經傳遞障礙是抑郁癥的重要發(fā)病機制之一[21]。有研究證實，強烈

15、的外界刺激，如腦出血、腦梗死等可引起下丘腦釋放促腎上腺皮質激素釋放因子（CRF）及神經肽激素，此過程受到NE神經遞質的抑制性調節(jié)和5-HT、Ach的興奮性調節(jié)[22]。,,而在部分嚴重HPA軸反饋抑制功能受損的患者可產生抑郁狀態(tài)。腦脊液中CRF濃度升高，自殺死亡者腦組織中CRF受體減少可能是下丘腦功能脫抑制的重要指標。文獻報告，抑郁癥時尿中糖皮質激素含量升高，且晝夜節(jié)律被破壞。在內源性抑郁癥病人觀察中有45%病人地塞米松抑制試驗陽性。

16、以后的研究又發(fā)現(xiàn)在繼發(fā)性抑郁癥如庫欣病伴抑郁者和卒中后伴抑郁者，上述試驗也呈陽性[23]。,,2．5 PSD與HPT軸激素的關系 卒中后HPT軸激素分泌出現(xiàn)紊亂性改變，可因腦內損害的部位不同各異。現(xiàn)已明了，除卒中后本身的HPT軸水平變化外，中樞NE和5-HT的含量異常也是引發(fā)抑郁的重要因素[24]。,當NE或DA含量下降時，下丘腦促甲狀腺激素釋放激素TRH分泌下降，使垂體促甲狀腺激素（TSH）及甲狀腺分泌甲狀腺素減少，部分患者

17、將因此發(fā)生甲狀腺機能減退，引發(fā)抑郁狀態(tài)。有研究指出，腦脊液中TRH水平持續(xù)升高，表明下丘腦或皮層因損害刺激持續(xù)釋放TRH，是導致垂體，甲狀腺功能改變的重要原因[25]。,2.6 PSD與HPG軸激素的關系 卒中后下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）激素的變化研究不多，對絕經后卒中病人性激素觀察發(fā)現(xiàn)，尾狀核病灶者促黃體生成素（LH）及促卵泡刺激素（FSH）均明顯降低。對男性急性腦梗死的研究結果顯示，睪酮（T）水平顯著下降，雌二醇則升

18、高，表明雄性激素分泌受到抑制，其原因可能是卒中病理嚴重影響了下丘腦的性腺軸各級功能所致[26]。國外報告與發(fā)病前比較，卒中后57%的病人性欲明顯減退，此與抑郁狀態(tài)相關，性意識減弱、害怕陽萎和性功能喪失是其癥結[27]。,另一組腦梗死結果發(fā)現(xiàn)，在男性中孕酮（P）和泌乳素（PRL）明顯升高，而高泌乳素血癥易造成性功能減退，是導致抑郁癥的重要激素[28]。現(xiàn)認為抑郁病人PRL基礎水平高是由于體內存在素質樣多巴胺功能低下所致。垂體卒中的患

19、者常并發(fā)垂體前葉機能減退癥，引起腎上腺皮質機能減退，甲狀腺機能減退及性腺功能減退，是誘發(fā)該病卒中后抑郁的主要原因。,2．7 PSD與其他神經肽的關系 卒中后病人發(fā)生“睡眠倒錯”現(xiàn)象臨床并不少見，其中與松果體內（促黑激素）分泌失調有關[29]。研究表明，此物質可抑制5-HT的含量，出現(xiàn)情緒抑郁。同時作用于下丘腦垂體系統(tǒng)，減少促性激素釋放產生性功能減退加重抑郁[30]。有報告對抑郁癥患者生物鐘內的加壓素能神經元進行了研究，發(fā)現(xiàn)這種神經

20、肽基因表達量下降，但細胞內加壓素卻升高，以至引起情緒晝夜節(jié)律異常及系列抑郁癥狀。,對全腦缺血卒中研究發(fā)現(xiàn)，血漿生長抑素（Somatostatim,ss）水平顯著降低，模型組大鼠額葉、頂葉、海馬和紋狀體四腦區(qū)的SS含量對照組下降79%~86%，在多發(fā)性梗死癡呆病人腦脊液中也明顯降低。SS有抑制ACTH及促進CRH分泌作用,結果導致HPA軸異常,引發(fā)抑郁癥,不過是暫時性及可逆性的功能障礙[31]。,卒中后的生長激素（GH）變化受下丘腦生

21、長激素釋放激素（GHRH）的直接影響，現(xiàn)將其作為一種檢測抑郁病人垂體GH病理生理學功能的探針，中樞與外周GH軸功能調節(jié)障礙被認為是抑郁癥的病機之一[32]。神經肽Y（neuropeptide Y,NPY）能起控制情緒作用，在抑郁癥病人腦脊液中NPY明顯降低。但卒中病人血中的NPY較正常人組顯著升高，有報告指出NPY與抑郁本身狀態(tài)無關，其濃度與焦慮呈明顯相關[33]。此外，阿片肽如β-內啡肽等與抑郁癥也有關連，然而并非源與直接，而是對