血容量擴充藥

1、第一節(jié) 概 述,定義:是一類由高分子化合物構(gòu)成的膠體溶液或被制成乳劑，適當濃度時具有近似或高于生理值的膠體滲透壓，輸入血管后在一定時間內(nèi)維持乃至增加血容量,故稱為血容量擴充藥。包括：血液制品、晶體液、膠體液三類。,全血、血漿、清蛋白等血液制品擴溶持久，但價格昂貴，來源有限、不易久貯，且可引起輸血反應，傳染疾病等不良后果。葡萄糖、氯化鈉等晶體液雖能補充血容量，但維持時間短暫，且易引起組織水腫。膠體液則無上述缺點，且可改善微循

2、環(huán)，但除氟碳化合物外均不能栽氧、遞氧，也無營養(yǎng)、免疫等功能，不能完全代替血液。,膠體液主要為人工合成品，目前有羥乙基淀粉、右旋糖酐、明膠和氟碳化合物四類。其發(fā)展歷史如下：,理想條件,①無毒性、無抗原性、無熱原質(zhì)；②輸注后能在血管內(nèi)適度存留，起到有效血容量替代作用；③較易排出體外或被機體代謝，不在體內(nèi)過分持久蓄積；④在有效劑量范圍內(nèi)，對血液有形成分和凝血系統(tǒng)無明顯干擾，對主要臟器無明顯的損害，對機體內(nèi)環(huán)境平衡無明顯的不良影響；⑤性

3、質(zhì)穩(wěn)定，在不同的溫度下可長期保存。目前尚沒有一種制劑完全符合上述要求。,血容量擴充藥為非均勻體系，由分子量大小不等的成分組成，每種制劑的分子量為平均分子量（MW）。平均分子量的大小和分子量的分布影響生物學效應。分子量較大者不易從腎排出，在血中存留時間較長，擴容作用較持久；分子量較小者擴容作用較短暫，改善微循環(huán)作用較強。,,不良反應,血漿容量擴充藥一般共有的不良反應1.類變態(tài)反應 分子量均較大，具有一定的抗原性。 有些未

4、能找出抗原-抗體的證據(jù)，故稱類變態(tài)反應。2.降低機體抵抗力 對機體來說均為異物，進入血液后迅速被單核巨噬細胞和粒細胞吞噬→吞噬功能↓→細胞免疫、體液免疫↓→抵抗力↓→誘發(fā)或加重感染和休克。,3.凝血障礙 用量較大時→稀釋血液→血小板、凝血因子濃度↓ 藥物本身也影響凝血機制。 臨床使用應適當劑量，以免創(chuàng)面滲血不止或出現(xiàn)自發(fā)性出血。4.熱原反應 與制劑質(zhì)量有關。 引起發(fā)冷、寒戰(zhàn)、體溫↑ 隨著工藝德改進、質(zhì)量↑

5、→此反應已逐漸減少,5.肝功能損害 常用的血容量擴充藥對肝臟無明顯毒性，但均可引起轉(zhuǎn)氨酶↑，一般短期內(nèi)完全恢復。6.其他： 水電解質(zhì)紊亂、干擾實驗室檢查。,第二節(jié) 常用藥物,羥乙基淀粉（hydroxyethyl starch或hetastarch，HES）于20世紀70年代面世。原料：玉米。將高分子量支鏈淀粉降解，在堿性條件下以環(huán)氧乙烷進行羥基化，并經(jīng)進一步加工處理后制成。,第一代：高分子量、高取代級的羥乙基淀粉第二代：

6、中分子量、中取代級的羥乙基淀粉第三代：中分子量、低取代級的羥乙基淀粉,體內(nèi)過程,進入體內(nèi)后，由血清α-淀粉酶不斷降解，平均分子量不斷下降，溶液中高分子量顆粒不斷降解，補充中分子量顆粒。中分子量顆粒有效發(fā)揮膠體滲透活性，維持膠體滲透壓。顆粒分子量<50000時，很快經(jīng)腎小球濾過排出；少量經(jīng)糞便排出；極少量參與代謝，產(chǎn)生CO2由肺呼出。,HES從循環(huán)中消失可分為三個時相： 18％快速排出，半衰期2h；17％中速排出，半衰

7、期8.5h；30%慢速排出，半衰期67h。HES具有擴充血容量的作用正常輸注1000ml后10min，血容量較輸注前平均增加900ml，至6h減至415ml，至24h還保持285ml。,作用機制,HES的效應取決于其平均分子量和取代級（MS）平均分子量：關系到擴容效果取代級：與在血液循環(huán)中停留時間有關。 MS：支鏈淀粉上羥乙基與糖基結(jié)合的比值，由于淀粉經(jīng)羥乙基化后獲得抗淀粉酶的能力而減慢降解速度，它決定了HES的半衰期。,按

8、分子量： 低分子量（40 000～70 000）　　中分子量（130 000～200 000）　　高分子量（400 000～700 000）按取代級： 高取代級（MS>0.6）——半衰期長 低取代級（MS<0.5）——半衰期短,幾種制劑,706代血漿（國產(chǎn)）：含0.9%氯化鈉的6%羥乙基淀粉注射液，平均分子量：25000～45 000，MS：0.77～0.99，屬低分子量高取代級HES，功效與低

9、分子右旋糖酐類似。由于其在降解法制作后未經(jīng)提取——存在高過敏原問題；同時，用量稍大→凝血機制↓，故劑量應控制在每日1000ml內(nèi)，加之擴容效力較低，臨床難以廣泛應用。,目前常用的是6%HES制劑，屬中分子低取代級輸入體內(nèi)后其峰值血漿擴容效力為100%，此后維持4h左右，6h后仍有72%的擴容效力，若應用10% HES則效力更強。HES可顯著增加病人的心臟指數(shù)和組織氧供，降低全身血管阻力。其提高滲透壓突出，強度及維持時間長，對滲透壓下

10、降引起的血管內(nèi)容量不足和組織水腫療效好。,萬汶—新一代HES，平均分子量130 000，取代級0.38～0.45（中分子量低取代級），濃度6%。初始擴容作用可持續(xù)4h，血管內(nèi)半衰期3h，長期應用無蓄積，對腎功無影響，更安全，可用于嬰幼兒的容量替代治療。,臨床應用,預防和治療各種原因的低血容量休克血栓性疾病體外循環(huán)時的預充液紅細胞的保存液預防急性腎衰竭,不良反應,類過敏反應 機制不清楚?？乖院苋?，血清抗體滴度很低或無。

11、可能系羥乙基淀粉被代謝成不同大小分子，其中高分子量顆粒直接激活補體或激肽等而誘發(fā)變態(tài)反應,凝血功能改變 與分子量和取代級有關。 大劑量應用，高分子量高取代級（HES450/0.7）引起纖維蛋白原、凝血酶變化，血小板明顯減少，功能受抑。 臨床應限量使用，且輸入期間應嚴密監(jiān)測凝血功能。 中分子量低取代級（HES200/0.5）對凝血機制無影響，為防止擴容導致過度血液稀釋，也應控制劑量（〈50ml·kg-1）,明膠制

12、劑（gelatins）,是以精制動物皮膠或骨膠為原料，經(jīng)化學合成的血漿容量擴充藥。1915年由Hagan應用于臨床，初期的明膠制品擴容作用弱且不良反應率高而被淘汰。 目前應用的：尿素交聯(lián)明膠 變性液體明膠,,尿素交聯(lián)明膠（多肽）：由牛骨明膠蛋白經(jīng)過熱降解后生成明膠水解蛋白，再通過尿素橋聯(lián)而成。產(chǎn)品：血代、菲克血濃（國產(chǎn)）,變性液體明膠：用琥珀酸酐作反應劑，與明膠分子的堿性基團結(jié)合而增加酸性的羧基。如血安

13、定是降解的琥珀?；髂z聚合物，與血漿等滲，各項指標與人體血液相似，對人體內(nèi)環(huán)境影響輕微，大劑量使用對凝血功能無明顯影響，生物半衰期4h。,體內(nèi)過程,分子量相對較小，血管內(nèi)存留時間較短，維持血容量的有效時間3-4h，易被腎排泄，對凝血功能影響輕，沒有明顯劑量限制。制劑含有大小不同分子，靜輸后30%的小分子迅速離開循環(huán)，70%的大分子較長時間停留在循環(huán)。80%腎小球濾過，48h內(nèi)排出；10%經(jīng)糞便排出；1%以CO2形式從呼出氣排出。,臨

14、床應用,防治低血容量性休克體外循環(huán)預充血漿置換預防和糾正硬膜外、腰麻的低血壓創(chuàng)傷急救節(jié)約用血和血液保護必不可少的藥物,不良反應,變態(tài)反應發(fā)生率0.066-0.146%不是免疫過程的結(jié)果是明膠類直接作用于肥大細胞和嗜堿性粒細胞釋放化學介質(zhì)所致。一些風濕患者有抗膠原抗體，與明膠過敏樣反應有關。需慎用。預先給H1受體阻斷藥可減少變態(tài)反應發(fā)生。,右旋糖酐（dextran）,于20世紀40年代應用于臨床，具有擴容時間長，改善微循

15、環(huán)等優(yōu)點，曾用作休克初步治療的首選膠體溶液。但隨著HES、變性明膠的出現(xiàn)，加上右旋糖酐對凝血功能有明顯影響，又有右旋糖酐-半抗體的潛在變態(tài)反應，需預先注射大劑量的單價半抗原-右旋糖酐以防發(fā)生致命的變態(tài)反應。因此，右旋糖酐的臨床應用在很大程度上受到限制。,右旋糖酐又名葡聚糖，是以蔗糖為原料，由腸膜狀明串珠菌產(chǎn)生的右旋糖酐蔗糖酶合成，再經(jīng)人工處理而生成的葡萄糖聚合物。用于臨床上的產(chǎn)品有兩種： ①中分子右旋糖酐，平均分子量（M）約為70

16、000，稱為dextran-70； ②低分子右旋糖酐，其M約為40 000，稱為dextran-40。,體內(nèi)過程,右旋糖酐的腎閾值為分子量55 000，其體內(nèi)過程主要取決于分子量的大小。低分子較中分子更多被腎小球濾過，有效半衰期約為6h；中分子有效半衰期為12h。50％一70％的右旋糖酐隨尿排出，其余部分經(jīng)肝代謝，降解為CO2和H2O。部分大分子量的可被單核細胞攝取，在單核巨噬系統(tǒng)內(nèi)蓄積。,藥理作用,1.擴容： 1g右旋糖酐

17、可增加血容量18ml，維持時間隨分子量大小而變化。 2.影響凝血功能 也與分子量及用量有關。 大劑量抑制血小板聚集 右旋糖酐覆于血小板膜和血管內(nèi)皮上，加速纖維蛋白溶解，并與體內(nèi)肝素產(chǎn)生協(xié)同作用。,3.改善微循環(huán) 低分子：抑制血小板和紅細胞聚集 降低血粘度 抑制凝血酶,臨床應用,作為擴容的制劑是6％的中分子右旋糖酐，含0.9％氯化鈉。主要適應證：防治低血容量性休克。推薦劑

18、量為1g／kg，最大劑量不超過1.5g／kg為宜，以免血液過度稀釋致凝血功能障礙。,低分子右旋糖酐主要用于低血容量性休克、預防急性腎衰竭、脂肪栓塞；有時作為人工心肺機部分預充液、血管造影劑毒性反應的預防藥臨床所用濃度為10％，溶于5％的葡萄糖制劑中。由于其分子量小，相同劑量時滲透壓較中分子為高，因此，血容量增加作用明顯，但持續(xù)時間短。為此最好在手術前、手術中和手術后連續(xù)應用。24h用量為10～15ml／kg，經(jīng)6～12h輸入，每天1

19、次，連續(xù)3～5天，必要時每隔1天輸1次，直至無血栓形成的危險為止。,不良反應,1.類變態(tài)反應，為右旋糖酐的主要不良反應如皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，一般發(fā)生率為0.032％，停止給藥即可消失。嚴重的過敏反應（發(fā)生率0.008％）與輸注右旋糖酐前病人血清中已存在的右旋糖酐反應抗體（dextran-reacting antibodies，DRA）有關。,2.腎功能衰竭 當腎灌注已減少時容易發(fā)生，可能系小分子右旋糖酐迅速濾過后堵塞腎小

20、管所致，故在腎功能受損時應避免使用。3.凝血障礙 禁用于血小板減少癥及出血疾病。由于擴充血容量，心功能不全病人應慎用。,全氟碳化合物（perfluorocarbons，PFC）,具有廣泛生物醫(yī)學用途的大家族。1966年Clark和Gollan實驗證明：自主呼吸的小鼠可以淹沒在常壓下全氟液體中而存活——全氟碳化合物可作為呼吸氣體載體的生物醫(yī)學研究。,體內(nèi)過程,PFC是將碳氫化合物中的氫原子全部由氟原子替代而產(chǎn)生的一種類環(huán)狀或直鏈

21、狀有機化合物。這些化合物直徑在0.2μm以下，是不溶于水的惰性物質(zhì)，除溶解一些氣體和極少數(shù)物質(zhì)外，對蛋白質(zhì)、脂類、糖類、無機鹽和氫原子完全不溶，與血液也不相混合。,化學性質(zhì)非常穩(wěn)定，無毒，在體內(nèi)不發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化。PFC大部分在失去表面活性后由肺排出，幾乎不由腎排出，糞便僅排出微量。另一部分進入肺、脾等被巨噬細胞吞噬。輸注后96h內(nèi)對單核吞噬細胞吞噬有一定抑制，很快恢復。,藥理作用,PFC必須制成不溶于水的乳劑，否則易造成栓塞。PF

22、C平均分子量4.5萬左右，——擴容好,藥理作用,目前應用的氟碳乳劑：兩種⑴Fluosol-DA（20%），由三種溶液組成①是含全氟萘烷、全氟三丙胺、卵磷脂及甘油的原液；②是含氯化鈉及碳酸氫鈉的附加溶液C；③是含電解質(zhì)及羥乙基淀粉的附加溶液H。原液應保存在-5～-30℃，附加溶液保存在4-10℃。使用前以附加溶液溶解原液，15～20min即全部溶解，應于24h輸完。⑵Fluosol-43,藥理作用,與其他血漿容量擴充藥不同之處：

23、PFC具有載氧能力PFC載氧能力——主要來自物理性溶解，遵循亨利定律：氧分壓與氧含量呈直線關系。隨著氧分壓的改變，氟碳化合物可以溶解或釋放出氧。不像血紅蛋白與氧可逆性化學結(jié)合。PFC的載氧能力不強，必須使用高濃度氧吸入才能發(fā)揮最好作用。,在急性出血性休克，輸注PFC→血氧含量↑，心排出量↑，BP↑，心率↓抗休克作用優(yōu)于羥乙基淀粉。,臨床應用,失血性休克找不到合適血型的手術代替輸血一氧化碳中毒器官或斷肢的灌注保存作為人

24、工心肺機的預充液拒絕輸血者,輸注前無須做配型和交叉試驗，不影響血液的氧離解過程不影響骨髓造血對大鼠胚胎無毒性和致畸作用,禁忌癥,明顯肺功能不全肝或腎功能嚴重障礙網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)功能亢進過敏體質(zhì)慢性貧血妊娠早期Coomb試驗陽性,不良反應,組織纖維化誘發(fā)粒細胞聚集的自限性急性反應一過性BP↓（有些人）輸注前應先靜脈注射1ml試驗劑量，密切觀察10min，無反應再給全量。輸注前給糖皮質(zhì)激素可減輕反應的發(fā)生除非緊急，