餐后血糖控制的重要性素材

1、餐后血糖控制的重要作用,糖耐量異常高血糖的最早期階段,,,,,,,,,,,,,,,0,40,80,120,160,240,-60,0,60,120,180,240,300,時間 (分),葡萄糖 (mg/dL),,200,,IGTNGT,,,糖尿病診斷和分類專家委員會: 糖尿病診斷和分類新標準。 Diabetes Care. 1997;20:1183-1197.,心血管疾病死亡的相對危險度：DECODE,,相對危險度,DECODE

2、研究組Lancet 1999; 354: 617-621,樣本量,2小時血漿葡萄糖 (mmol/L),,DECODE: 死亡率變化,,,,,,,,,,,,0.58,0.52,0.56,0.59,0.82,0.47,0.50,0.54,0.66,0.84,0.92,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,<5.25,5.25-,6.24,6.25-,7.79,7.80-,10.25,10.26-,11.09,?11.

3、10,已知,糖尿病,?7.00,6.10-,6.99,5.75-,6.09,4.75-,5.74,<4.75,危險比 (95% CI),,2小時血糖 (mmol/L),,空腹血糖 (mmol/L),,,1.00,所有原因導致的死亡率在餐后2小時血糖水平升高的無癥狀人群中和接受治療的患者中是同樣高的。,高糖誘導的線粒體超氧化物過量生成的可能機制– 導致高糖損傷的活化機制,Brownlee, Nature 2001; 414: 8

4、13-820,美國在糖尿病疾病控制方面的成果Fran Kaufman, May 3, 2006, USA Today,美國糖尿病健康趨勢報告是基于Quest診斷實驗室從2001年至2005年所做的143,000,000份HbA1C檢測結果而得到的，醫(yī)生們依據(jù)特定診斷(ICD-9)編碼將這些糖尿病患者進行分類 檢測結果顯示糖尿病得到了很好的控制，即從2001年初的36％上升至2005年底的56％. . .HbA1C平均檢測結果從20

5、01年1月的7.8％下降至2005年12月的7.2％. . .,Quest Diagnostics. May 3, 2006. Accessed 10/26/2006 at http://www.questdiagnostics.com/brand/business/healthtrends/diabetes/diabetesreport.html,HbA1C越接近目標值餐后血糖的影響越大,Monnier L, et al. D

6、iabetes Care. 2003;26:881-885.,,,,,,,,,,,,,,,,,,30%,40%,45%,50%,70%,70%,60%,55%,50%,30%,>10.2,10.2-9.3,9.2-8.5,8.4-7.3,<7.3,,FPG,,PPG,Contribution (%),A1c Range (%),*FPG = 空腹血漿葡萄糖 PPG = 餐后血漿葡萄糖,餐后高血糖治療的爭論,目的 餐

7、后血糖通常維持在一較窄范圍內(nèi) 一天中的大部分時間處于餐后狀態(tài)生化特性 餐后高血糖是推動糖尿病并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要因素流行病學餐后高血糖是糖尿病最早出現(xiàn)的血糖異常餐后高血糖與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關臨床觀察 糖化血紅蛋白A1C是餐后高血糖最佳的預測指標 在妊娠糖尿病患者中,餐后血糖達標能改善預后 在2型糖尿病患者中, 餐后血糖達標能有效降低糖化血紅蛋白A1C,Buse JB, Hroscikoski M. J F

8、am Pract. 1998;47(suppl):S29-S36.,,,,,,,,,,,,6,0,6,0,5,0,5,0,4,0,4,0,3,0,3,0,2,0,2,0,1,0,1,0,0,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4,0,-,1,1,4,,m,g,/,d,L,4,0,-,1,1,4,,m,g,/,d,L,1,1,5,-,1,3,3,,m,g,/,d,L,1,1,5,-,1,3,3,,m,g,/,d,L,1,3

9、,4,-,1,5,6,,m,g,/,d,L,1,3,4,-,1,5,6,,m,g,/,d,L,1,5,7,-,1,8,9,,m,g,/,d,L,1,5,7,-,1,8,9,,m,g,/,d,L,1,9,0,-,5,3,2,,m,g,/,d,L,1,9,0,-,5,3,2,,m,g,/,d,L,,冠心病與血糖峰值水平,50克糖負荷后1小時血糖水平,冠心病,致命性冠心病,所有冠心病,,心血管事件與餐后血糖控制不理想密切相關,*P<0.

10、001; ?P<0.005CVD = 心血管疾病; IHD = 缺血性心臟病OR = 比值比; HR = 危險比; RR = 相對危險度Adapted from Home P. Curr Med Res Opin 2005;21:989-998.,Bedford Study,Honolulu HeartProgram,Islington Diabetes Survey,Chicago Heart Association D

11、etection Project in Industry Study,Whitehall, Paris Prospective & Helsinki Policemen Study,HoornStudy,Funagata Diabetes Study,DECODA meta analysis,,,,,,,,,,,內(nèi)皮細胞損傷,Colwell J. Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2):5

12、19-524.Sowers Jr, Epstein M, Frohlich ED. Hypertension. 2001;37:1053-1059.,糖尿病并發(fā)癥使細胞內(nèi)葡萄糖轉運不能下調,Colwell J. Pathogenesis of Vascular Disease. Diab Obesity Metabol. 2000;2(suppl 2);519-524.,糖尿病患者腎小球細胞受損,,正常,糖尿病,24 20 16

13、12 8 4 0,DCCT中常規(guī)和強化治療組中視網(wǎng)膜病變發(fā)生的危險,Adapted from Diabetes 44:968-983, 1995,Time During Study (Years),我們是否曲解了DCCT??,隨著糖尿病進展A1c不能反映血糖的波動,Riddle MC. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,相同A1C值情況下的血糖過度波動,,,100,200,300,400,1

14、2:00 AM,4:00 AM,8:00 AM,12:00 PM,4:00 PM,8:00 PM,12:00 AM,葡萄糖濃度 (mg/dL),,,,,,,,,,,,,,,0,Mean A1C = 6.7%,HbA1c 是一個早期指標,,,,,,,,,,,,在糖耐量異常和糖尿病早期階段，HbA1c 處于正常范圍的上限或已有輕度升高 (5.5-6.5%),Peters, A et al, JAMA, 276, 1246-52, 1996

15、,空腹,餐前和睡前,目標值 (One Touch, J&J): 空腹血糖 60–90 mg/dL 餐前血糖 60–105 mg/dL 餐后血糖<140 mg/dL,血糖監(jiān)測和達標決定妊娠糖尿病的預后,De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239.,De Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.,

16、A1c,血糖監(jiān)測和達標決定妊娠糖尿病的預后,CPD = 頭盆不稱DeVeciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1239-1241.,%,血糖監(jiān)測和達標決定妊娠糖尿病的預后,比較兩種不同瑞格列奈劑量調整方案,假設:瑞格列奈的生物活性應當使餐后血糖檢測成為劑量調整的依據(jù)385名新用藥患者被隨機分配到自我血糖檢測（SMBG)目標組中:空腹血糖 80-110 mg/dl2-h 餐后血糖 80

17、-144 mg/dl,A1c,其它終點事件: 空腹血糖 餐后血糖血糖達標 57% 86%平均劑量1.9 mg/dose 1.4 mg/dose血糖變異范圍 少 多低血糖發(fā)生率

18、 相同,Kolendorf K, et al. EASD Poster #762, September 2002,餐后具有細胞毒性作用的代謝產(chǎn)物,葡萄糖與其直接代謝產(chǎn)物? -二羰基化物（?-Dicarbonyls）氧化應激產(chǎn)物（Oxidative products）脂質和脂質過氧化產(chǎn)物（Lipid and lipoxidative products）膳食糖毒素,葡萄糖

19、,,,直接與蛋白分子和脂質膜相互作用,,糖尿病并發(fā)癥,糖代謝產(chǎn)物,氧化應激,與蛋白分子和脂質膜相互作用,,,直接,間接,晚期糖基化終末產(chǎn)物 (AGEs)氧化應激產(chǎn)物,,葡萄糖對細胞產(chǎn)生直接和間接毒性作用,賴氨酸果糖 (Amadori 產(chǎn)物),,,,AGEs,,,賴氨酸葡萄糖 (Schiff 堿),,,糖尿病并發(fā)癥,K (快),K (慢),葡萄糖直接毒性作用: Amadori 產(chǎn)物的生成,,糖化血紅蛋白 A1C,間接作用: 葡萄糖

20、轉化生成?-二羰基化物,?-二羰基化物的毒性作用,毒性代謝物質甲基乙二醛, 3-脫氧葡糖醛酮，乙二醛化學活性是葡萄糖的15,000倍抑制DNA合成，導致突變 蛋白交聯(lián)和碎片形成促使AGE生成MG 血管生成素-21 引起細胞死亡Yao, D et al, Cell, 124, 1-12, 2006,糖尿病患者餐后甲基乙二醛和3-脫氧葡萄糖醛酮（3DG）水平升高,Beisswenger, et al. Diabete

21、s Care. 2001;24:726-732.,,降低餐后血糖水平對?-二羰基化物的影響,是否降低餐后血糖波動能減少甲基乙二醛和 3－脫氧葡糖醛酮的生成? 一項對1型糖尿病患者進行的為期超過2月的隨機交叉對照研究用速效胰島素(LisPro)和常規(guī)胰島素對比證實了這一觀點,研究中整體餐后血糖波動,Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,胰島素治療組中HbA1c水平,B

22、eisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,餐后血糖和甲基乙二醛波動,Beisswenger, et al. Diabetes Care. 2001;24:726-732.,* 與基線狀態(tài)相比,那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖減少?-二羰基化物水平,* Following a Sustacal meal,Baynes, J and S Thorpe, Diabetes, 48,

23、 1-9, 1999*Thornalley, PJ et al,Biochem. J, 375, 581-592, 2003,早期糖基化產(chǎn)物促使特異性糖基化終產(chǎn)物 (AGEs) *生成,,,* 我們現(xiàn)在用LC-MS/MS可以精確測量這些產(chǎn)物!,,,糖尿病患者中游離Adduct MG-HI 濃度 #,,,,,Ahmed, N, Babaei-Jadidi, R, Howell, SH, Beisswenger, PJ, and Tho

24、rnalley, PJ, Diabetologia, 48, 1590-1603, 2005,# 離心12,000轉/分篩選獲得,結 論,餐后血糖升高與活性糖基化產(chǎn)物增加 密切相關降低餐后血糖能減少早期糖基化產(chǎn)物及其相關的 AGEsHbA1C不能反映這些變化,氧化應激產(chǎn)物,糖尿病相關的組織損傷與氧化應激的關系,自身氧化糖基化和脂質過氧化能產(chǎn)生大量的活性氧自由基 (ROS)過氧化物超氧化自由基高活性羥自由基微量金屬

25、元素增加反應性線粒體電子傳遞鏈同樣能產(chǎn)生超氧化物,非糖尿病對照 (+, n=78), 有并發(fā)癥的糖尿病 ( , n=35) 和沒有并發(fā)癥的糖尿病 ( , n=59). 隨糖尿病進程符號體積相應增加,Non-diabetic, Diabetic with complications Diabetic w/o complications,,,,,皮膚膠原中

26、的甲硫氨酸亞砜,Yu, Y, et al, Diabetologia, 49, 2499-2498, 2006,,,以穩(wěn)定的生物標記物衡量氧化應激水平3-硝基酪氨酸的生成,評價餐后狀態(tài)血管毒性的功能參數(shù)?,血管功能和結構: 流速介導的擴張反應 [FMD] 和頸動脈內(nèi)膜平均厚度[CIMT] 超敏C反應蛋白(hsCRP)是一項重要的炎癥指標,心血管疾病標志物和頸動脈內(nèi)膜厚度（CIMT）的改善與餐后血糖有效控制一年以上的關系,CVD =

27、 心血管病; IL-6 =白細胞介素-6; CRP = C反應蛋白Esposito K et al. Circulation 2004;110:214-219.,,糖尿病急性餐后相關的氧化應激（OS）對血管組織有直接的毒性作用,2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平 :升高與餐后血糖升高相平行與餐后血糖（PPG)水平一致，速效胰島素治療能逆轉其水平改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能，降低動脈粥樣硬化標志物水平,1. Dando

28、na K et al. Lancet 1996;347:444–445.2. Leinonen J et al. FEBS Letters 1997;417:150–152.3. Rehman A et al. FEBS Letters 1999;448:120–122.4. Ceriello A et al. Diabetes Care 2002;25:1439–1443.,2型糖尿病患者持續(xù)24小時血糖監(jiān)測與氧化應激強度,N

29、=21, Monnier, L, et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006,,Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006,*Type 2 diabetes(N=21) with continuous monitoring,氧化應激與葡萄糖水平波動幅度密切相關,MAGE = 血糖變動的平均幅度,,,,H,b,A,1,C,平均血糖,,餐后血糖,,,平均血糖波動

30、幅度,8,-,異前列烷（8-Isoprotanes）,,0,.,0,6,0,.,2,2,0,.,5,5,*,0,.,8,6,*,*p,<0,.,0,5,傳統(tǒng)的葡萄糖生物學指標不能反映氧化應激水平,Monnier, L et al, JAMA, 295, 1681-1687, 2006,血糖控制指標,Pearson 相關系數(shù),糖尿病并發(fā)癥的Brownlee 假說,Brownlee, M, Nature, 414, 813-820,

31、 2001,影響GAPDH的因素,,,,試驗餐 *,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,LM bid +二甲雙胍,餐前胰島素 lispro 與中效胰島素預混 (MM) (50% lispro, 50% NPL) + 二甲雙胍,甘精胰島素 (qhs) + 二甲雙胍,,,,2型糖尿病患者餐后超敏C反應蛋白（hsCRP） (研究設計),,,315名患者隨機后的亞組(n=46),Tan et al, Abstract #09

32、89 , Diabetologia, 2006,,* -McDonald’s® 早餐 [脂肪 39 g,碳水化合物78g,蛋白24g, 750千卡],葡萄糖,胰島素,和hsCRP于餐后8小時過程中取樣,,,第二次試驗餐過程中葡萄糖和胰島素水平,Hrs,,以下是8小時過程中各指標的急性檢測結果,,,P值(表示各治療組與0小時比較后的變化）. Tan et al, Abstract #0989 , Diabetologia, 20

33、06,試驗餐后Hs-CRP水平,*,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1000,2000,3000,4000,5000,0,1,2,3,4,6,8,hs-CRP (ng/mL),Hrs,以下是8小時過程中急性hs-CRP檢測結果,,P值(表示各治療組與0小時比較后的變化）Tan et al, Abstract #0989, Diabetologia,

34、2006,*,*,*p<0.05,為什么阻止餐時血糖升高如此重要?,多數(shù)糖尿病患者存在餐時血糖升高餐后血糖水平升高與早期動脈粥樣硬化密切相關，并在HbA1C明顯升高之前即產(chǎn)生毒性作用 改善餐后血糖水平與改善空腹血糖一樣能降低HbA1C餐后血糖水平升高導致多種血管毒性物質的活化，繼而損害血管的結構和功能改善餐后血糖能逆轉血管毒性物質水平，并且改善血管的結構，抑制炎癥反應,1,5-脫水山梨醇的結構式（1,5-AG),B

35、use, J. et al. Diabetes Technology and Therapeutics 2003; 5:355-363.,(5-10 mg/day),(5-10 mg/day),組織,(500-1000 mg),1,5-AG 代謝動力學,血液,胃腸道,腎臟,Yamanouchi, et al. Am. J. Physiol. 1992; 236:E268-273,正常,葡萄糖主動轉運體果糖，甘露糖主動轉運體葡萄糖1

36、,5-AG,腎小管對1,5-AG的代謝,Reabsorption aturiniferous tubule,高血糖,腎小球濾過,腎小管重吸收,Tazawa, et al. Life Sci. 2005; 76:1039-50,血清1,5-AG水平,Nagai, et al. Nippon Koshu Eisei Zasshi 1993;40:205-12,1,5-AG和HbA1C的相關性,正常范圍的截點值,A1C (正常范圍 4.8-

37、5.8%),5 6 7 8 9 10 11 12 (%),15 10 5,血漿1,5-AG (µg/mL),0 4 8 12 16 20 24,20 15 10 5,血漿1,5-AG (µg/mL),

38、Yamanoucchi, et al. Diabetes 1989; 38:723-9,周,2型糖尿病患者血漿1,5-AG時間標準化曲線,1,5-AG的作用,Dungan K, et al. Diabetes Care 29:1214-9, 2006.,1,5-AG的可能作用,Dungan K, et al. Diabetes Care 29:1214-9, 2006.,1,5-AG的作用,52歲老年女性 1型糖尿病 A1C

39、7.43% 1,5-AG 12.4mcg/dL AUC-180 8mg/dL*Day PPG max 195 mg/dL,49 歲老年男性 2型糖尿病 A1C 7.27%1,5-AG 4.5mcg/dLAUC-180 22mg/dL*DayPPG max 235 mg/dL,Dungan K, et al. Diabetes Care 29:1214-9, 2006.,利用1,5-AG 和A1C調節(jié)血糖,Dun

40、gan, et al. ADA Poster 385-P, June, 2006,治療原則,,*繼續(xù)藥物加量直到達標. 可能的情況下自我調整劑量? 二甲雙胍, 格列酮.? Exenatide（GLP-1類似物）, 速效胰島素, sitagliptin（DPP-IV 抑制劑）, 那格列奈, ?-糖苷酶抑制劑, Pramlintide（Amylin長效類似物），** 磺脲類/格列奈, sitagliptin, 胰島素,GLP-