藥物流行病學(xué)在藥源性疾病研究中的應(yīng)用

1、藥物流行病學(xué)研究在藥品安全性評(píng)價(jià)中的應(yīng)用,北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系詹思延,上市前臨床試驗(yàn)的局限性,觀察對(duì)象樣本量有限觀察時(shí)間短病種單一多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見(jiàn)的不良反應(yīng)、遲發(fā)反應(yīng)和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應(yīng)難以發(fā)現(xiàn)，需要開(kāi)展藥物上市后監(jiān)測(cè)和藥物流行病學(xué)研究,藥物流行病學(xué)pharmacoepidemiology,Pharmacology: 研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和

2、機(jī)理，主要任務(wù)是評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的安全有效性。Epidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門(mén)科學(xué)，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。應(yīng)用流行病學(xué)知識(shí)、方法和推理研究人群中藥物的應(yīng)用及效果?藥物流行病學(xué)(Porta & Hartzema，1987).,主要用途（1）,1. 補(bǔ)充上市前研究中未獲得的信息——量化已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率(1)精確度更高；(2)了解藥物對(duì)特殊

3、的人群組的作用；(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響； (4)比較并評(píng)價(jià)新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。,主要用途（2）,2. 獲得上市前研究不可能得到的新信息(1)發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的或遲發(fā)的不良反應(yīng)，并用流行病 學(xué)的方法和推理加以驗(yàn)證；(2)了解人群中藥物利用的情況；(3)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。3. 總體貢獻(xiàn) (1)確保用藥安全 (2)履行倫理和法律的義務(wù),進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究的理由 （Strom),

4、進(jìn)行藥物流行病學(xué)研究的理由（Strom),是否開(kāi)展研究還取決于對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的耐受性,影響風(fēng)險(xiǎn)可接受性的因素,一些災(zāi)禍的年度死亡風(fēng)險(xiǎn)（Strom),對(duì)于藥物安全性的判斷是個(gè)人和/或社會(huì)對(duì)某種風(fēng)險(xiǎn)可接受性的價(jià)值判斷,常用研究方法,病例報(bào)告,藥物上市后引起罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，甚至藥源性疾?。―ID）的初次報(bào)道多來(lái)自醫(yī)生的病例報(bào)告。病例報(bào)告的作用有多大？,BMJ 2006;332:335-9.,Flow chart of selection of re

5、ports and assessment of outcomes,52/6383%缺乏進(jìn)一步的證實(shí),,BMJ 2006;332:335-9.,該研究的結(jié)論,病例報(bào)告價(jià)值有限，因?yàn)榭梢傻姆磻?yīng)極少得到證實(shí)性的調(diào)查。病例報(bào)告提示的警告信號(hào)未被系統(tǒng)納入通常使用的藥物信息資源。,BMJ 2006;332:335-9.,不同意見(jiàn):Case reports were dismissed too quicklyCase reports gene

6、rate signals efficiently,病例報(bào)告,病例報(bào)告沒(méi)有對(duì)照組，不能進(jìn)行因果關(guān)系的確定；一旦對(duì)某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過(guò)度報(bào)告，導(dǎo)致偏性結(jié)論；對(duì)藥物與常見(jiàn)或遲發(fā)的ADR或DID的聯(lián)系，在個(gè)體水平很難探測(cè)，因此病例報(bào)告的作用較小。,Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from s

7、pontaneous reporting systems?,Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory action in 1998

8、 （De Bruin, M. L， 2002）,生態(tài)學(xué)研究,是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進(jìn)行暴露與疾病關(guān)系的研究。ADR調(diào)查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時(shí)間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類(lèi)群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關(guān)，為進(jìn)一步確定不良反應(yīng)的原因提供研究線索。,,生態(tài)學(xué)研究,生態(tài)學(xué)謬誤,生態(tài)學(xué)研究中，我們并不知道每個(gè)個(gè)體的暴露與疾病狀況，也無(wú)法控制可

9、能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結(jié)果解說(shuō)時(shí)必須慎重。生態(tài)學(xué)上某疾病與因素分布一致，可能是該因素與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個(gè)體水平二者毫無(wú)聯(lián)系，此即所謂的生態(tài)學(xué)謬誤(ecological fallacy)。,橫斷面研究,是研究在特定時(shí)間與特定范圍人群中的有關(guān)因素與疾病或健康狀況的關(guān)系。研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應(yīng)的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類(lèi)藥物濫用情況調(diào)查。了解某人群藥物使用的特點(diǎn)，如二周用藥調(diào)

10、查。,橫斷面研究,ADR監(jiān)測(cè)方法,自愿報(bào)告制度（spontaneous reporting system; SRS）義務(wù)性監(jiān)測(cè)（mandatory or compulsory monitoring）重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)（intensive hospital monitoring）重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)（intensive medicines monitoring）速報(bào)制度（expedited reporting）藥物流行病學(xué)研究方法（pharm

11、acoepidemiology）,病例對(duì)照研究(case-control study),在研究ADR時(shí)，可將研究對(duì)象按ADR的有無(wú)分成病例和對(duì)照兩組，調(diào)查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應(yīng)有無(wú)關(guān)聯(lián)以及關(guān)聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學(xué)研究設(shè)計(jì)中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：孕婦服用反應(yīng)停與嬰兒短肢畸形早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道

12、腺癌,第一節(jié) 基 本 原 理,研究示意圖,反應(yīng)停與短肢畸形的病例對(duì)照研究,服用反應(yīng)停 病例組母親 對(duì)照組母親 有 12（a） 2（b） 無(wú) 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d）OR=13.9,,,,母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌,,

13、(Ralph I. Horwitz, Lawrence M. Brass, Walter N. Kernan, Catherine M. Viscol, 2000),苯丙醇胺(PPA)與出血性中風(fēng)的相關(guān)性出血性中風(fēng)項(xiàng)目(HSP)最終報(bào)告,隊(duì)列研究(cohort study),隊(duì)列研究主要用于檢驗(yàn)病因假設(shè)。在藥物流行病學(xué)研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應(yīng))的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應(yīng)之間的關(guān)聯(lián).如反應(yīng)

14、停與短肢畸形，左旋咪唑與腦炎綜合征等的關(guān)聯(lián)就是通過(guò)隊(duì)列研究確證的.,N,目標(biāo)人群,代表性樣本,Y,E,ē,,時(shí)間順序,暴露,結(jié)局,,,,,,,,,,,,Y,N,,,,,時(shí)間順序,過(guò)去,現(xiàn)在,將來(lái),,,,歷史性隊(duì)列,雙向性隊(duì)列,前瞻性隊(duì)列,回顧性收集已有的歷史資料,繼續(xù)前瞻性收集資料,前瞻性收集資料,研究類(lèi)型,BMJ 2007;334;242,通過(guò)英國(guó)全科醫(yī)生數(shù)據(jù)庫(kù)確定1995-2005年間18-89歲的 219 088名處方venla

15、faxine, citalopram, fluoxetine或 dothiepin的患者。結(jié)果：Venlafaxine使用者本身就有較高的自殺危險(xiǎn)負(fù)荷。 未調(diào)整混雜因素時(shí)，venlafaxine與其它3種藥物相比，自殺風(fēng)險(xiǎn)增加，但調(diào)整混雜后，風(fēng)險(xiǎn)降低，95%CI均包含1。尚不能確定因果關(guān)系。,,,嵌入式病例對(duì)照研究,臨床試驗(yàn)（clinical trial）,隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial, RC

16、T)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(Randomized Clinical Trial, RCT)常用于對(duì)某種藥物或治療方法的效果進(jìn)行檢驗(yàn)。其設(shè)計(jì)模式為,設(shè)計(jì)：由ＷＨＩ組織實(shí)施隨機(jī)對(duì)照初級(jí)預(yù)防實(shí)驗(yàn)，計(jì)劃隨訪期８.５年,在1993-1998年間,共有16608名由40家臨床醫(yī)療中心收集的50-79歲健康絕經(jīng)婦女進(jìn)入實(shí)驗(yàn)干預(yù)措施：對(duì)實(shí)驗(yàn)組（８５０６人）給予每日一片的組合片劑，其中含equine estrogens 0.625mg/d, medrox

17、y progesterone acetate 2.5mg/d，而對(duì)照組（８１０２人）給予安慰劑,Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 2002),主要觀察結(jié)局冠心病(CHD)侵入性乳腺癌腦卒中肺栓塞(PE)子宮內(nèi)膜癌結(jié)腸直腸癌髖部骨折其它原因所致死亡 全結(jié)局指標(biāo),Women Health Initiative (Jacques E et al, JAMA 20

18、02),臨床結(jié)局,藥學(xué)雜志發(fā)表的RCT質(zhì)量,某藥學(xué)雜志1996～2000年有關(guān)藥物臨床試驗(yàn)論文110篇存在問(wèn)題的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)44篇,占入選文獻(xiàn)的40％。診斷標(biāo)準(zhǔn)：未交代、無(wú)來(lái)源、不完整；研究對(duì)象：無(wú)對(duì)照組或未隨機(jī)分組；試驗(yàn)方法：試驗(yàn)藥和對(duì)照藥未用雙盲或未交代合并治療；觀察指標(biāo)：觀察遠(yuǎn)期指標(biāo)和經(jīng)濟(jì)指標(biāo)的文獻(xiàn)較少；統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：統(tǒng)計(jì)方法與統(tǒng)計(jì)資料不相稱(chēng)。

19、 （劉振威. 蔡映云，2001）,針灸治療中風(fēng)的49個(gè)試驗(yàn)的漏斗圖分析（Tang TL, Zhan SY, BMJ. 1999, 319: 160-161）,針對(duì)某個(gè)主題進(jìn)行的二次研究，在復(fù)習(xí)、分析、整理和綜合原始文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行綜合大量類(lèi)似研究，是循證決策的良好依據(jù)綜述過(guò)程依照一定的標(biāo)準(zhǔn)化方法,,,NEJM,2007;356,2007年7月30日美國(guó)FDA組織專(zhuān)家投票表決，認(rèn)為效益>風(fēng)險(xiǎn)。20

20、07年10月18日，歐洲藥品管理局（EMEA）在利弊評(píng)估后，認(rèn)為這些抗糖尿病藥物在其適應(yīng)癥范圍內(nèi)仍然效益大于風(fēng)險(xiǎn)。但建議修改羅格列酮產(chǎn)品信息，并建議采取措施進(jìn)一步提高對(duì)羅格列酮和吡格列酮安全性的認(rèn)識(shí)。,,meta分析應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)異質(zhì)性的分析和處理,,藥物流行病學(xué)可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調(diào)查中可以靈活運(yùn)用多種流行病學(xué)研究方法確定藥物與不良反應(yīng)的關(guān)系。,《SARS期間預(yù)防用藥及其問(wèn)題研究》,系統(tǒng)性綜述 

21、 藥物不良事件監(jiān)測(cè)資料分析  定性研究  橫斷面調(diào)查 病例對(duì)照研究  衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià),《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)研究》,,,,,,,常見(jiàn)不良反應(yīng),肝損害,過(guò)敏反應(yīng),聽(tīng)神經(jīng)損害,視神經(jīng)損害,血液系統(tǒng)損害,腎損害,關(guān)節(jié)痛,,,中樞末梢神經(jīng)損害,胃腸反應(yīng),文獻(xiàn)報(bào)道的各類(lèi)型不良反應(yīng)發(fā)生率,（夏音音，詹思延，2007）,研究方案——目標(biāo)、內(nèi)容,研究目標(biāo)：

22、了解抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率及對(duì)病人安全性的危害；評(píng)價(jià)抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)對(duì)中國(guó)結(jié)核病控制的影響程度；探討抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的原因（危險(xiǎn)因素/相關(guān)因素）；對(duì)抗結(jié)核病藥品不良反應(yīng)的危害及其處理進(jìn)行衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估；制定中國(guó)抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)報(bào)告規(guī)范和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；,研究方案——目標(biāo)、內(nèi)容,研究?jī)?nèi)容：?jiǎn)柧碚{(diào)查/報(bào)告內(nèi)容：包括基線調(diào)查和結(jié)局調(diào)查；實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)內(nèi)容：肝腎功能、血尿常規(guī)以及乙肝病毒表面抗原;ADR監(jiān)測(cè)報(bào)告分析內(nèi)容；

23、文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容；,研究方案－－研究方法,技術(shù)路線,藥物流行病學(xué)設(shè)計(jì)原則,明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；根據(jù)研究目的選擇正確的研究方法；在研究設(shè)計(jì)過(guò)程中要始終堅(jiān)持四項(xiàng)原則代表性可靠性可比性顯著性,藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題,明確定義藥物暴露 對(duì)所研究的藥物必須按服用時(shí)間、劑量和療程給予明確的規(guī)定;應(yīng)當(dāng)盡量使用客觀和定量的指標(biāo)加以描述;出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;必要時(shí)通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查確定藥物暴露的程度。,藥物

24、流行病學(xué)特殊問(wèn)題,明確定義異常結(jié)局 疾病發(fā)生的時(shí)間要明確定義研究對(duì)象中要排除明顯由其他原因引起的病例；還要考慮疾病的嚴(yán)重程度。,藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題,注意控制混雜因素 藥物暴露與不良反應(yīng)之間的關(guān)系經(jīng)常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時(shí)甚至歪曲了真實(shí)的關(guān)系，因此藥物流行病學(xué)調(diào)查研究中必須對(duì)這類(lèi)混雜因素進(jìn)行分析和控制。,藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題,正確使用統(tǒng)計(jì)分析方法 各種統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)數(shù)據(jù)均有一定的要求，如果選用

25、的統(tǒng)計(jì)方法不恰當(dāng)或?qū)ψ兞康亩x、分組不正確，可能得出錯(cuò)誤的結(jié)論。,藥物流行病學(xué)特殊問(wèn)題,謹(jǐn)慎地解說(shuō)研究結(jié)果 藥物流行病學(xué)研究，尤其是觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此這些研究中發(fā)現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說(shuō)，以免引起公眾不必要的混亂。,展望,研究?jī)?nèi)容日益拓展藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)藥物對(duì)生命質(zhì)量影響的評(píng)價(jià)循證評(píng)價(jià)研究領(lǐng)域日趨縱深A(yù)DR監(jiān)測(cè)從群體水平深入到分子水平研究設(shè)計(jì)逐漸完善病例交叉