流行病學(xué)在治療甲亢相關(guān)研究中的應(yīng)用

1、流行病學(xué)在131I治療甲亢相關(guān)研究中的應(yīng)用,中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系 盧次勇,1989年一項(xiàng)震驚整個(gè)醫(yī)學(xué)界的研究,Of 226 maneuvers in obstetrics & childbirth (在產(chǎn)科使用的226種方法中, 臨床試驗(yàn)或系統(tǒng)綜述證明): 20% were benefic

2、ial (有效: 療效大于副作用) 30% were harmful or of doubtful value (有害或療效可疑) 50% had no RCT evidence available (缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證據(jù)) 伊恩 . 查默斯 (Iain Chalmers) Iain Chalmers et al.

3、 Effective Care in Pregnancy and Childbirth.Oxford: Oxford University Press, 1989,臨床流行病學(xué)---第一實(shí)干家,創(chuàng)立牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)與流行病學(xué)研究中心大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)的構(gòu)思個(gè)體病人的meta分析一個(gè)一億兩千萬(wàn)元的臨床試驗(yàn)培養(yǎng)了英國(guó)最搶手的博士1990-2000: Mr Professor FRS

4、 Sir十年間：從先生　　教授　　英國(guó)皇家科學(xué)院院士　　爵士,甲亢治療中可能存在的問(wèn)題,1、甲亢的類型、發(fā)病率、患病率、易感人群？2、甲亢治療的現(xiàn)狀？（治療比例、治療延誤、方法、效果、副作用、影響因素）3、甲亢治療各方法的適應(yīng)癥？（原因）4、治療效果的綜合評(píng)估及治療方案的制訂？（證據(jù)）5、 131I治療甲亢的研究現(xiàn)狀及綜合評(píng)估？（證據(jù)）,流行病學(xué)研究方法,現(xiàn)況研究

5、 描述性研究 常規(guī)資料分析 生態(tài)學(xué)研究 觀察性研究 病例對(duì)照研究流行病 分析性研究學(xué)

6、方法 隊(duì)列研究 臨床實(shí)驗(yàn) 實(shí)驗(yàn)性研究 現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn) 社區(qū)實(shí)驗(yàn) 類實(shí)驗(yàn),,,,,,描述流行病學(xué)方法,分析性流行病學(xué)

7、方法,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)方法,描述性研究,描述性研究(descriptive study)：通過(guò)在特定人群中收集、歸納、整理資料及數(shù)據(jù)處理等客觀地描述疾病、健康或有關(guān)衛(wèi)生事件在時(shí)間、地點(diǎn)和人群方面的分布信息，向公共衛(wèi)生管理人員和流行病學(xué)家提供最基本的數(shù)據(jù)資料。,,描述流行病學(xué)的研究類型　　過(guò)去 　　 現(xiàn)在 　　　 將來(lái)　　　　　　　　　　　 現(xiàn)況研究　　　　　　　　　　?。枋黾膊∨c研究因素在　

8、　　　　　　　　　　　　一個(gè)時(shí)點(diǎn)上的相互關(guān)系）　歷史回顧法　　　　　　　　　　　　　　　隨訪研究（描述既往疾病與研究　　　　　　　　　　　　　　　?。枋鰧?lái)疾病與研 究因素的相互關(guān)系）　　　　　　　　　　　　　　 　　究因素的相互關(guān)系）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 縱向研究,,（一）

9、現(xiàn)況研究,現(xiàn)況研究（prevalence study ）亦稱橫斷面研究（cross-sectional study），是指在特定時(shí)間內(nèi)，對(duì)某人群疾病、健康及相關(guān)特征的存在情況進(jìn)行和相互關(guān)系描述研究。,由于所收集的有關(guān)因素與疾病或健康之間的資料，既不是過(guò)去的情況，又不是追蹤所獲得的結(jié)果，而是調(diào)查時(shí)的實(shí)際存在，因所用的指標(biāo)主要是患病率，故又稱它為現(xiàn)患研究或患病率調(diào)查(Prevalence Study)。 進(jìn)行現(xiàn)況研

10、究時(shí)，疾病或健康狀況與發(fā)現(xiàn)的某些因素或特征是在一次調(diào)查中得到的，即因與果是并存的，因而在病因分析時(shí)只能對(duì)病因提出初步線索，不能得出有關(guān)病因因果關(guān)系的結(jié)論。,現(xiàn)況研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,應(yīng)用：1、現(xiàn)況調(diào)查研究甲亢的三間分布（時(shí)間、地區(qū)、人群）；2、找出高危人群、地區(qū)；3、提供病因線索；（家族聚集性、地區(qū)聚集性、因素和疾病的相關(guān)性）4、治療的概況（比例、主要的治療方案，療效等）；,現(xiàn)況調(diào)查時(shí)注意問(wèn)題,1、只能獲得患病率指標(biāo)；

11、2、調(diào)查人群的選取、樣本量；社區(qū)診斷時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)、方案；3、篩查后病例的后續(xù)治療問(wèn)題；4、依從性；5、選擇、信息偏倚的避免；6、如有家族聚集性注意收集背景資料及生物學(xué)樣本。,（二）常規(guī)資料分析,對(duì)已有的登記報(bào)告的資料（臨床病例）或疾病監(jiān)測(cè)的資料的分析和總結(jié)。,常規(guī)資料分析在131I治療甲亢中的應(yīng)用,（病例資料的挖掘）應(yīng)用：1、登記發(fā)病率的變化趨勢(shì)、疾病相關(guān)構(gòu)成指標(biāo)特點(diǎn)、療效的回顧性分析及可能存在的問(wèn)題；2、在登記資料較完整的情

12、況下結(jié)合分析性流行病學(xué)研究方法進(jìn)行病因探索分析、療效影響因素分析；,常規(guī)資料分析時(shí)注意問(wèn)題,1、分母數(shù)據(jù)的來(lái)源和分子的篩選；2、亞臨床期病人的遺漏；3、不同地區(qū)比較時(shí)應(yīng)注意人口的標(biāo)化；4、登記資料的完整性。,（三）生態(tài)學(xué)研究,又稱對(duì)比調(diào)查研究，在群體水平上研究因素與疾病之間的關(guān)系，即以群體為觀察、分析單位，通過(guò)描述不同人群中某因素的暴露情況與疾病的頻率，分析該因素與疾病的關(guān)系。,生態(tài)學(xué)研究的方法,1、生態(tài)比較研究：比較不同人群中某

13、疾病或健康狀態(tài)，它們的疾病率或死亡率的差別，以了解某疾病或健康狀態(tài)在不同人群中分布有無(wú)異同點(diǎn)。2、生態(tài)趨勢(shì)研究：連續(xù)觀察不同人群中某疾病或健康狀態(tài)的發(fā)生率或死亡率，了解其變動(dòng)趨勢(shì)。,生態(tài)學(xué)研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,應(yīng)用：1、探索病因；2、初步驗(yàn)證相關(guān)因素對(duì)疾病的影響；注意問(wèn)題： 生態(tài)學(xué)謬誤。,分析性流行病學(xué)研究方法,一、病例對(duì)照研究,（一）原理 以現(xiàn)在確診患有某特定疾病的病人

14、作為病例，以不患有該病的人作為對(duì)照，收集既往某個(gè)或某些危險(xiǎn)因素的暴露情況，并比較兩組調(diào)查對(duì)象各因素的暴露比例是否有差異。 經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，若兩組差別有意義，則可認(rèn)為因素與疾病之間存在著統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)。,回顧性收集暴露史 比較碘過(guò)量(a) 肺癌病例

15、不過(guò)量(b) （a+b) [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 ?碘過(guò)量(c) 對(duì) 照不過(guò)量(d) （c+d) 甲亢與碘攝入過(guò)量關(guān)系的病例對(duì)照研究示意圖,,,,,,,,,在評(píng)估了各種偏倚對(duì)研究

16、影響后，再借助病因推斷技術(shù)，推斷出某個(gè)或某些暴露因素是疾病的危險(xiǎn)因素，而達(dá)到探索和檢驗(yàn)疾病病因假說(shuō)的目的。 這是一種回顧性，從果查因的研究方法，是在疾病發(fā)生之后去追溯假定的病因因素。  病例對(duì)照研究是從某種要研究的疾病出發(fā)，去探討可能的病因，從時(shí)間上是回顧性的，所以又稱為回顧性研究（Retrospective study）。,1、在疾病發(fā)生后進(jìn)行，已經(jīng)有一批可供選擇的病例；2、研究對(duì)象按發(fā)病與否分

17、組；3、研究的暴露情況由研究對(duì)象從現(xiàn)在對(duì)過(guò)去進(jìn)行回顧；4、由果到因開(kāi)展研究；5、通過(guò)比較兩組暴露率或暴露水平的比較分析暴露與疾病的關(guān)系。,（二）病例對(duì)照研究的特點(diǎn),（三）病例對(duì)照研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,1、甲亢發(fā)病影響因素的探索及驗(yàn)證；（遺傳、生活習(xí)慣、外環(huán)境）2、甲亢治療效果的評(píng)估。,回顧性收集暴露史影響因素 比較

18、 有(a) 甲亢病例 無(wú)(b) （a+b) [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 ? 有(c) 對(duì)照 無(wú)(d)

19、 （c+d) 甲亢發(fā)病影響因素的病例對(duì)照研究示意圖,,,,,,,,,回顧性收集暴露史影響因素 比較 有(a) 療效好 無(wú)(b) （a+b)

20、 [a/(a+b)]/[c(c+d)]>1 ? 有(c) 療效差 無(wú)(d) （c+d) 甲亢治療效果評(píng)估的病例對(duì)照研究示意圖,,,,,,,,,1)病例對(duì)照研究資料整理表,2)利用X2（卡方）檢驗(yàn)，檢驗(yàn)病例組與對(duì)照組 兩組的暴露率有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異。X2=(ad-bc)2n

21、/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)3)計(jì)算暴露與疾病的聯(lián)系強(qiáng)度OR。OR＝ad／bc 4）OR的可信區(qū)間（confidence interval，C.I.）：,（四）應(yīng)注意的問(wèn)題,1、方法的選?。ㄆヅ涞念愋停?；2、病例的選取（定義、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）；3、對(duì)照的選?。ǘx、納入、排除標(biāo)準(zhǔn)）；4、對(duì)照除了應(yīng)具有和病例一致的某些特征而與病例有可比性之外，同時(shí)還應(yīng)注意對(duì)照不患有與所研究的疾病有共同已知病因的疾病；5

22、、樣本量的估計(jì)；6、研究功效；7、注意多因素分析應(yīng)用以控制混雜因素的影響。,二、隊(duì)列研究,（一）原理 將研究對(duì)象按是否暴露于某因素分成暴露組與非暴露組（對(duì)照組），隨訪適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，比較兩組之間所研究疾病的發(fā)病率或死亡率差異，以研究暴露因素與研究疾病之間的關(guān)系。,,,,,時(shí)間順序,過(guò)去,現(xiàn)在,將來(lái),,,,,歷史性隊(duì)列,雙向性隊(duì)列,前瞻性隊(duì)列,回顧性收集已有的歷史資料,回顧性收集已有的歷史資料,繼續(xù)前瞻性收集資料,前

23、瞻性收集資料,隊(duì)列研究類型示意圖,（二）隊(duì)列研究的特點(diǎn),1、觀察法 2、設(shè)立對(duì)照 3、由因到果，符合時(shí)間順序 4、確證暴露和結(jié)局因果關(guān)系,（三）隊(duì)列研究資料整理及分析指標(biāo),資料整理表,暴露組發(fā)病率=a/(a+b)對(duì)照組發(fā)病率=c/(c+d)如果二者差異顯著，并且無(wú)明顯偏倚，則暴露因素與疾病之間有可能存在因果關(guān)系,效應(yīng)估計(jì)指標(biāo),相對(duì)危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度歸因危險(xiǎn)度百分比人群歸因危險(xiǎn)度人群歸因危險(xiǎn)度百分比劑量反應(yīng)關(guān)系,（

24、三）隊(duì)列研究在131I治療甲亢中的應(yīng)用,應(yīng)用：主要用于驗(yàn)證疾病的相關(guān)影響因素；用于疾病預(yù)后研究。注意問(wèn)題：1、暴露測(cè)量；2、暴露分組；3、非暴露因素的可比性；4、依從性。,實(shí)驗(yàn)流行病學(xué),臨床流行病學(xué)的發(fā)展---隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)隨機(jī)分組以最美麗最簡(jiǎn)單的方式解決了混雜的問(wèn)題安慰劑和盲法協(xié)助控制選擇偏倚和信息偏倚是在人群中建立因果關(guān)系最可靠的方式, 因而成了評(píng)估醫(yī)學(xué)干預(yù)效果的金標(biāo)準(zhǔn),前瞻性研究示意圖,,,,,,,,Better

25、,Worse,,,,,,隨機(jī)分組,Treated,Control,隨機(jī)分組: 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)與前瞻性研究的分水嶺,Target population,Better,Worse,臨床療效研究,臨床療效研究是用流行病學(xué)研究方法對(duì)藥物或治療方案的療效進(jìn)行科學(xué)的評(píng)價(jià)，從而幫助臨床醫(yī)生科學(xué)地選擇治療方案，給患者有效的治療措施，提高疾病的治愈率。,（一）評(píng)價(jià)的內(nèi)容,藥物 手術(shù) 預(yù)防措施 治療方案（如131I治療) 特定形式的治療單元的評(píng)價(jià)（

26、如冠心病監(jiān)護(hù)病房的作用),,對(duì)照的原則 去除非研究因素的干擾作用隨機(jī)化的原則 隨機(jī)抽樣：每個(gè)研究對(duì)象從總體中被抽中的機(jī)會(huì)是相等的 隨機(jī)分組：樣本中每個(gè)研究對(duì)象都有完全均等的機(jī)會(huì)被分到其中一組盲法的原則 減少或避免因主觀心理因素對(duì)實(shí)驗(yàn)造成的誤差，得到客觀真實(shí)的結(jié)果重復(fù)的原則 在相同的條件下重復(fù)實(shí)驗(yàn)，消除非處理因素影響,（二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)掌握的原則,（三）臨床療效研究的方法,隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized cont

27、rolled trial）非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial）又稱類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment）,隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial）,概念：將研究人群隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，隨訪而比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。,隨機(jī)對(duì)照研究設(shè)計(jì)（RCT),隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),特點(diǎn)：隨機(jī)化原則：實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組來(lái)自同一個(gè)總體，隨機(jī)

28、分配到兩組中必須設(shè)立對(duì)照，做可比性檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方向是隨著實(shí)驗(yàn)的開(kāi)始向前進(jìn)行的使用盲法控制人為主觀心理因素對(duì)結(jié)果的影響,隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)步驟,明確研究目的明確研究對(duì)象的具體要求和來(lái)源：使用統(tǒng)一的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，注意研究對(duì)象的可比性明確規(guī)定研究因素和觀察指標(biāo)確定觀察時(shí)間及如何進(jìn)行資料的收集，做好記錄說(shuō)明要采用的統(tǒng)計(jì)分析方法,1、制訂實(shí)驗(yàn)計(jì)劃,研究人群指符合研究要求的人群，包括試驗(yàn)組和對(duì)照組被選的對(duì)象應(yīng)該確能從實(shí)驗(yàn)中受益盡可能選擇癥狀

29、和體征明顯的對(duì)象盡可能不用孕婦作為研究對(duì)象盡量選擇依從性好的人作研究對(duì)象,2、確定研究人群（study population）,決定樣本量大小的因素反映藥物療效的指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率P（治愈率、有效率、緩解率），P越小，所需樣本量越大。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組要比較的數(shù)值差異d：d越小，N越大。檢驗(yàn)的水準(zhǔn)α和檢驗(yàn)效能1－β： α和β越小，N越大單側(cè)或雙側(cè)檢驗(yàn)：?jiǎn)蝹?cè)檢驗(yàn)所需樣本量小，雙側(cè)檢驗(yàn)所需樣本量大,3、樣本含量的估計(jì),樣本量大小

30、的計(jì)算公式,計(jì)數(shù)資料計(jì)量資料,目的：消除非實(shí)驗(yàn)因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚有的疾病自然恢復(fù)時(shí)，若沒(méi)有設(shè)立陰性對(duì)照，則易誤認(rèn)為是某藥的治療結(jié)果有助于確定治療的副作用或疾病本身產(chǎn)生的并發(fā)癥,4.設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照,隨機(jī)將研究對(duì)象分到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，使兩組具有可比性，提高研究結(jié)果的正確性，減少偏倚。 原則：每個(gè)研究對(duì)象被分到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的機(jī)會(huì)均等，不受研究者或受試者主觀愿望或客觀原因的影響，不是隨便。 三種方法：簡(jiǎn)單隨

31、機(jī)化（simple randomization） 區(qū)組隨機(jī)化（block randomization） 分層隨機(jī)化（stratified randomization）,5.隨機(jī)分組,目的：去除人的主觀心理因素對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的某些干擾作用 單盲（single blind） 雙盲（double blind） 三盲

32、（triple blind）,6.盲法的應(yīng)用,1）設(shè)計(jì)調(diào)查表，訪問(wèn)法、信訪法或電話訪問(wèn)法收集資料2）仔細(xì)核對(duì)資料，刪除不合格的調(diào)查表，分類整理，防止誤差、偏倚和混雜發(fā)生3）確定評(píng)價(jià)指標(biāo)：有效率、治愈率、病死率、 n年生存率4）主要分析方法 計(jì)量資料：t檢驗(yàn)或方差分析，大樣本正態(tài)資料可用U檢驗(yàn) 計(jì)數(shù)資料：?2 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)（秩和檢驗(yàn)）,7.資料的收集與分析,生存分析（survival analysis）,生存分析

33、是預(yù)后研究常用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。研究結(jié)局可以是死亡、痊愈、完全緩解等。為計(jì)算時(shí)間生存率，每個(gè)研究病例均需要登記隨訪的時(shí)間。 運(yùn)算過(guò)程主要是借助于計(jì)算機(jī)軟件，作為臨床醫(yī)生，關(guān)鍵在于清楚哪類型的研究用哪一種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，如何使你的研究資料滿足該統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的要求，以及明白計(jì)算機(jī)運(yùn)算結(jié)果(output)各參數(shù)的意義。最好初步掌握一種常用的統(tǒng)計(jì)軟件，臨床醫(yī)生學(xué)習(xí)統(tǒng)計(jì)學(xué)，在滿足臨床研究需要的同時(shí)，以簡(jiǎn)單實(shí)用為主。一般來(lái)說(shuō)，SPSS已經(jīng)足夠，對(duì)于大多

34、數(shù)臨床醫(yī)生而言，沒(méi)有必要去啃SAS統(tǒng)計(jì)軟件包。,生存分析的適用范圍,遠(yuǎn)期臨床療效的評(píng)價(jià)：腫瘤治療后生存期，器官移植后生存時(shí)間人群衛(wèi)生保健措施的效果評(píng)價(jià)：健康教育的效果、對(duì)疾病危險(xiǎn)因素采取預(yù)防干預(yù)措施的效果,生存分析的步驟,1.規(guī)定隨訪時(shí)間：按設(shè)計(jì)類型決定診斷日、治療開(kāi)始日或出院日為隨訪開(kāi)始時(shí)間短時(shí)期可出現(xiàn)結(jié)局的疾病，不規(guī)定統(tǒng)一的終止時(shí)間，將觀察到的全部研究對(duì)象的結(jié)局作為終止隨訪時(shí)間；病程較長(zhǎng)規(guī)定統(tǒng)一的隨訪時(shí)間2.規(guī)定隨訪的方式和

35、減少失訪的措施3.收集資料：規(guī)定統(tǒng)一的調(diào)查表，按表做好記錄4.資料分析：運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算病后不同時(shí)間患者的生存率，以判斷疾病的預(yù)后，即生存分析,生存分析的方法,直接計(jì)算法（粗生存率法）間接法:也稱壽命表（life table）法：應(yīng)用定群壽命表法的基本原理，先求出病人經(jīng)治療后不同的生存概率，然后根據(jù)概率乘法定理將逐年生存概率相乘，即求出不同年限的生存率。,生存分析圍繞著這樣一個(gè)精神，有多種計(jì)算方法，如壽命表法等可以計(jì)算生存率，并

36、可畫(huà)出生存曲線，一目了然地估計(jì)不同時(shí)間的生存率。 除了計(jì)算生存率，臨床研究更重要的是比較各組間的差異，生存分析在此有獨(dú)到之處。國(guó)內(nèi)許多臨床研究論文只運(yùn)用t檢驗(yàn)或X2檢驗(yàn)比較前后或某個(gè)點(diǎn)上兩組間的區(qū)別。對(duì)于隨訪資料，這顯然是不科學(xué)的。生存分析可以比較兩條或多條生存曲線間的區(qū)別，如采用Log-rank檢驗(yàn)等。,非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)又稱類實(shí)驗(yàn)（quasi-experiment),是一類有對(duì)照組但沒(méi)有隨機(jī)分配或完全沒(méi)有對(duì)照組的實(shí)

37、驗(yàn)方法。缺點(diǎn)：受控條件較差，所得研究結(jié)果不如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可靠。,研究中應(yīng)注意問(wèn)題：,一、被研究對(duì)象是否都處于疾病的早期或處于疾病的 同一階段 觀察疾病的預(yù)后是否都采用統(tǒng)一的起始點(diǎn)或零點(diǎn)時(shí)間，亦即被研究對(duì)象是否都處于起始隊(duì)列。,二、研究對(duì)象的來(lái)源是否作了詳細(xì)敘述,在病例來(lái)源上，常有四種偏倚發(fā)生： ☆集中性偏倚(centripetal bias) ☆傾向性偏倚(pop

38、ularity bias) ☆轉(zhuǎn)診偏倚(referral filter bias) ☆診斷條件偏倚(diagnostic access bias),三、是否隨訪了全部納入的病例四、是否采用客觀的評(píng)價(jià)指標(biāo)五、判斷結(jié)局是否采用了盲法 ?疑診偏倚(diagnostic—suspicious bias) ?預(yù)期偏倚(expectation bias)六、是否校正過(guò)影響