arb對降壓及靶器官保護的應用探討

1、足劑量ARB對降壓及靶器官保護的應用探討南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院,RAAS系統(tǒng)與高血壓,循環(huán)RAS血管緊張素原,轉(zhuǎn)換酶,血管緊張素 I,血管緊張素 II,腎素,小動脈平滑肌收縮,醛固酮分泌,交感神經(jīng)沖動發(fā)送,外周阻力,水鈉潴留,高血壓,RAS在心血管事件鏈中的作用,1. Adapted from Dzau, Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–1263.,心/腦血管死亡,終末期心臟病／

2、腦損害 & 癡呆,終末期腎病,,危險因素高血壓糖尿病,,,內(nèi)皮功能障礙,,,微量白蛋白尿,,充血性心衰/再發(fā)卒中,腎性蛋白尿,,,大量蛋白尿,,,心肌梗死& 卒中,動脈粥樣硬化和左室肥厚,心室擴大／充血性心衰,,,重塑,AngⅡ,,,,,,,AngII增加心血管事件的致病機制,,血壓升高 氧化應激,內(nèi)皮功能紊亂,內(nèi)皮素兒茶酚胺,? NO ? ? 局部介質(zhì),生長因子細胞因子基質(zhì),蛋白質(zhì)水

3、解 炎癥,VCAM/ICAM細胞因子,PAI-1, 血小板聚集, 組織因子,血管收縮,血栓形成,炎癥反應,斑塊破裂,血管損傷與重塑,臨床事件,2. Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052.,Ang II,AngII 是形成腎病的病理生理核心,血管緊張素 II,3. Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272,腎小球硬化,超濾過腎小球毛細血

4、管高壓,腎血管內(nèi)皮損傷氧化應激,慢性腎病,細胞、組織增生、纖維化,炎癥,,,,,,,,,,,,,,,腎單位減少,科素亞®——全球第一個RAS抑制劑,α1受體阻滯劑,,,,,,,1950,1960,1970,1980,1990,2000,利尿劑,β受體阻滯劑,利血平 (1949),卡托普利 (1981),血管緊張素II受體拮抗劑,科素亞 (1995),維拉帕米 (1963),鈣拮抗劑,硝苯地平 (1975),血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

5、抑制劑,普奈洛爾 (1965),速尿 (1964),哌唑嗪(1977),氫氯噻嗪 (1958),,RAS抑制劑全面干預心血管事件鏈,腎小球血管收縮炎癥纖維化鈉重吸收,腎臟,肥大纖維化,心臟,增生肥大炎癥氧化纖維化 血管收縮,血管,,,,反饋回路,,AT1 receptor,,,,,Renin,Ang I,Angiotensinogen,Ang II,,生物效應,,,ACE,,,,ACE = 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶; Ang =

6、 血管緊張素,ACEIs,,ARB,,4. Adapted from: Müller DN, Luft FC. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:221–8,不能完全抑制RAAS活性使得ARB的靶器官保護作用未能充分顯示,盡管ACEI和ARB治療能夠給患者帶來益處，但是仍有相當一部分患者發(fā)生腎臟疾病和死亡。有研究者推測目前ACEI和ARB腎臟保護作用受到限制的原因是由于不能夠完全地抑制RAAS的活性。

7、,5. Hou FF, Zhou QG. Nephrology 2010 ;15 :57–60.,ARB靶器官保護存在劑量依賴性,ELITE II平均劑量41 mg,OPTIMAAL平均劑量45 mg,LIFE平均劑量82 mg,RENAAL平均劑量86 mg,陽性結(jié)果,中性結(jié)果,系列研究提示：ARB類藥物的保護作用與劑量相關,HEAAL研究氯沙坦50mg vs 150mg,陽性結(jié)果,可否使用科素亞®10

8、0mg，使其降壓和保護作用最大化？,科素亞®100mg強效降壓,科素亞®100mg強效降壓,一項在單純高血壓人群中進行的氯沙坦劑量-反應研究顯示：氯沙坦降壓療效呈劑量依賴性，100mg降壓療效最大,6. Doig JK, et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology 1993;21:732-738.,一項在輕至中度高血壓伴2型糖尿病患者中展開的為期8周的研究顯示：氯

9、沙坦100mg進一步降低伴糖尿病高血壓患者血壓,科素亞®100mg強效降壓,氯沙坦 50mg(n=87)治療4周,氯沙坦 100mg(n=33)繼續(xù)治療4周,針對所有患者,針對未達標*患者,血壓自基線下降均值（mmHg）,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,P＜0.001,*治療4周后血壓>130/85mmHg；,7. Pablos-Velasco PL et al., J Hypertens 2002;

10、20(4):715-719.,科素亞®100mg強效降壓,一項在高血壓合并糖尿病，冠心病，左心室肥大，心衰和外周動脈疾病患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg為基礎的降壓治療強效降低高血壓伴糖尿病或冠心病患者的血壓,氯沙坦100mg的使用比例為45.7%,8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981-990.,SBP,DBP,血壓自基線下降均

11、值（mmHg）,科素亞®100mg強效降壓,氯沙坦50/100mg治療 加用利尿劑治療,*基線血壓：SBP 160±13mmHg;DBP 96±7mmHg*治療6個月后血壓：SBP 137±8mmHg;DBP 82±6mmHg,9. Lozan JV, et al., Nephro Dian Transplant; 2001; 16[suppl 1]: 85-89.,SBP/D

12、BP自基線下降均值(mmHg),DBP,SBP,mmHg,患者SBP/DBP達標率(＜90mmHg,%),一項在高血壓伴2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中展開的為期6個月的研究顯示：滴定至氯沙坦100mg，82%的患者DBP達標,一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦100mg與厄貝沙坦300mg降壓幅度相當,科素亞®100mg強效降壓,10. A Dang et al. Journal of Hum

13、an Hypertension. 2006; 20: 45-50,科素亞®100mg強效降蛋白尿,科素亞®100mg強效降蛋白尿,尿白蛋白排出量增加是腎臟損害的標志微量白蛋白尿證實是心血管事件的獨立預測因素,科素亞®100mg強效降蛋白尿,RENNAL研究亞洲人群亞組顯示：氯沙坦顯著降低亞洲糖尿病腎病患者的蛋白尿,,47%P=0.001,12. Chan JCN et al. Diabetes Ca

14、re 2004; 27:874–879.,科素亞®100mg強效降尿酸,尿酸是多種心血管相關死亡的危險因素高血壓、CVD、CKD的危險因素新近研究認為其可能是代謝綜合征與該類患者腎臟病變之間的紐帶血尿酸水平的降低可逆轉(zhuǎn)成人新發(fā)高血壓的發(fā)生率，并延緩已確診伴CKD高血壓患者的腎功能不全進展尿酸增高是新發(fā)糖尿病的獨立危險因素尿酸增加與卒中獨立相關,科素亞®100mg強效降尿酸,13. Adel E. Berb

15、ari. ESH Update on Hypertension Management. 2010.,科素亞®100mg強效降尿酸,一項在高血壓伴高尿酸血癥患者中展開的為期2個月的研究顯示：氯沙坦較厄貝沙坦顯著降低高血壓伴高尿酸血癥患者的血尿酸水平,依那普利20mg,氯沙坦50mg,氯沙坦100mg,厄貝沙坦150mg,厄貝沙坦300mg,P＜0.05,P＜0.05,血尿酸水平較基線改變均值（μmol/L）,14. Grego

16、ire Wurzner et al. Journal of hypertension. 2001; 19: 1855-1860,科素亞®100mg強效降尿酸,一項在輕中度高血壓的患者中展開的為期12周的研究顯示：氯沙坦較纈沙坦顯著降低輕中度高血壓患者的血尿酸水平,氯沙坦,纈沙坦,P=0.01,15. Rush et al. CLINICAL THERAPEUTICS. 2001; 23(8): 1166-1179,12周后血

17、尿酸水平較基線改變均值（mg/dl）,科素亞®100mg強效靶器官保護作用,LIFE研究：氯沙坦顯著降低心血管復合終點風險,,百分率（%）,LIFE研究顯示：氯沙坦較阿替洛爾顯著降低心血管死亡、卒中和心梗復合終點發(fā)生的風險達13%,16. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,LIFE研究中有50%的患者使用氯沙坦100mg,*排除ACEI，ARB，β-受體阻滯劑,16

18、. Dahlof. B, et al., Lancet,2002,359:995-1003.,,,RENNAL研究：氯沙坦顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險,RENNAL研究顯示：氯沙坦較氯安慰劑顯著降低糖尿病腎病患者終末期腎病(ESRD)風險達28%,,月,ESRD發(fā)生率（%）,0,12,24,36,48,0,10,20,30,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑 76271561034742 氯

19、沙坦 75171462537569,,,,,風險降低 28%P=0.002,17. Brenner BM et al N Engl J Med 2001;345(12):861–869.,RENNAL研究中有71%的患者使用氯沙坦100mg,與其他ARB相比，氯沙坦100mg降壓和保護劑量一致,根據(jù)美國說明書,19. Adv Ther 2010;27:257-84,科素亞®100mg安全性如何？,科素亞

20、74;100mg起始治療耐受性良好,一項在伴有心血管風險的原發(fā)性高血壓患者中展開的為期10-14周的研究顯示：氯沙坦100mg起始治療整體耐受性良好，無嚴重不良反應發(fā)生,,8. Bonner G, et al., Curr Med Res Opin 2009; 25(4): 981–990,大劑量氯沙坦耐受性良好,HEAAL研究顯示：氯沙坦150mg總體臨床相關不良事件發(fā)生率很低,* 隨訪時間=從分組到研究結(jié)束或首要終點出現(xiàn)**

21、包括脫落藥物,20. Konstam MA et al, Lancet 2009; 374: 1840–48,科素亞®100mg適用于哪些患者？,2010版《中國高血壓防治指南》推薦ARB適應癥,ARB可降低高血壓患者心血管事件危險；降低糖尿病或腎病患者的蛋白尿及微量白蛋白尿。尤其適用于伴左室肥厚心力衰竭心房顫動預防糖尿病腎病冠心病代謝綜合征微量白蛋白尿或蛋白尿患者不能耐受ACEI的患者,氯沙坦是高血壓合并糖

22、尿病患者的首選,氯沙坦可同時抑制RAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，降低血壓氯沙坦對糖脂代謝的作用，使高血壓合并糖尿病的患者獲益更多RASI對糖代謝的有利影響已經(jīng)得到證實，可改善胰島素抵抗，具有減少新發(fā)糖尿病的作用氯沙坦代謝產(chǎn)物EXP3179 可激活PPAR-γ，促進脂聯(lián)素分泌，進一步改善胰島素抵抗,一項納入143,153例入組時無糖尿病的患者的的薈萃分析顯示：ARB降壓治療最大幅度減低新發(fā)糖尿病的發(fā)生,,,ARB最大程度降低

23、糖尿病發(fā)生,,21. Lancet 2007; 369: 201–07,氯沙坦是高血壓合并糖尿病患者的首選,長期使用氯沙坦100mg促進PPAR-γ活性顯著增加PPAR-γ下游基因表達,一項納入15名使用氯沙坦100mg至少2月患者的前瞻性臨床試驗顯示：長期使用氯沙坦100mg促進PPAR-γ活性，顯著增加PPAR-γ下游基因表達,22. Hypertension.2009;54:738-743,氯沙坦是高血壓伴慢性腎病患者的首選,

24、改善腎臟血流動力學降低血壓，減輕腎血管阻力，增加腎血流量和腎小球濾過率抑制腎小球硬化ARB通過阻斷ANGII的致腎小球硬化作用，延緩腎臟病進展減少蛋白尿降低腎小球跨膜壓力；降低腎小球基底膜對大分子的通透性；減少足細胞血管內(nèi)皮生長因子表達改善內(nèi)環(huán)境和循環(huán)功能通過抑制ANGII提高機體對胰島素的敏感性，改善糖尿病患者代謝紊亂，同時降低血脂和血尿酸，改善心功能。,總 結(jié),科素亞® 100mg的優(yōu)勢體現(xiàn)在哪里?強效降壓