ckdmbd慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常

1、2024/3/10,慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,傳統(tǒng)用語：“腎性骨病”“腎性骨營養(yǎng)不良”不足：未能完全包括廣義的骨和礦物質(zhì)代謝紊亂，現(xiàn)將腎性骨營養(yǎng)不良定義為與CKD相關(guān)的骨骼病變,統(tǒng)一用語：“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝

2、異?！币饬x：是對患者病情的總體評價，是范圍更廣的臨床綜合征,,從KDOQI?KDIGO概念的變遷,2024/3/10,CKD-MBD的定義：由腎功能下降引起的礦物質(zhì)和骨代謝異常的系統(tǒng)性病變?？捎校?.生化改變：鈣、磷、PTH和VitD代謝異常。2.腎性骨病：骨的轉(zhuǎn)換、礦化、容量、線性生長或強度的異常。3.異位鈣化：血管或其他軟組織的鈣化。,Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-195

3、3.,2024/3/10,,,,,,,,,,,,,,,,,骨 病,生化異常,鈣 化,慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨代謝異常,臨床綜合征,鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常,骨轉(zhuǎn)化、骨礦化、骨容量、骨胳線性生長或骨強度異常,血管或其他軟組織,2024/3/10,Kidney International June 2006,CKD-MBD的分類,* L =生化指標(biāo)異常(鈣、磷、PTH、堿性磷酸酶、維生素D代 謝); B = 骨病 (骨

4、轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強度的異常); C =血管或軟組織鈣化.,2024/3/10,慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,體內(nèi)鈣磷代謝的失衡機制,,促進骨中鈣和磷釋放入血,甲狀旁腺激素(PTH),維生素D,,,,血清磷濃度持續(xù)升

5、高，鈣濃度降低,,排磷減少鈣的重吸收減少,,,,,,,,,,,鈣磷吸收減少,骨中鈣和磷釋放入血,1.Goodman WG. Med Clin North Am 2005;89:631-647.2.Levine MA. Endocr Dev 2003;6:14-33. 3.Moe S, et al.Kidney Int 2006;69:1945-1953.,活化減少,抑制減少,無應(yīng)答或應(yīng)答減少,持續(xù)刺激PTH分泌,腎調(diào)節(jié)功

6、能降低,1，25-二羥維生素D3生成減少,腎功能損傷,,,,CKD-MBD發(fā)病機制,這種疾病的病理生理機制復(fù)雜，涉及一系列在腎、骨、腸道和脈管系統(tǒng)之間的反饋回路。主要目的是維持鈣磷平衡，并且經(jīng)常需要以系統(tǒng)的其他成分異常為代價。,2024/3/10,概述,磷酸鹽潴留和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是CKD-MBD特征性生化異常的基礎(chǔ)。,2024/3/10,CKD鈣磷代謝紊亂及甲旁亢,——從CKD第3期即需監(jiān)測iPTH及血清鈣、磷變化,K/DOQI

7、 Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002,,,,2024/3/10,CKD-MBD生物化學(xué)改變之一磷代謝,2024/3/10,正常磷代謝,正常成人體內(nèi)磷儲備為400-800g85%在骨骼中以羥磷灰石的形式存在14%在細(xì)胞內(nèi)存在1%存在于細(xì)胞外血磷正常值范圍，（0.97-1.61 mmol/L)。嬰兒磷水平最高，年齡增長血磷

8、水平逐漸下降，至成年后穩(wěn)定。血液中磷 200mg左右,2024/3/10,磷的攝入,磷幾乎存在于所有食物中。以美國飲食為例，平均每日飲食中含有磷酸鹽1000 ~ 1400mg食物當(dāng)中只有60%~70%的磷被吸收，每日800mg左右，即每周約有5000mg的磷進入到細(xì)胞外液中。,2024/3/10,磷的排泄,幾乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由糞便排出。絕大多數(shù)無機磷能夠自由被腎小球濾過，約80~95%會被近曲小管重吸收，

9、這里是腎臟磷排泄的最基本的調(diào)節(jié)點，其余5~15%在遠(yuǎn)曲小管重吸收。當(dāng)腎臟排磷減少時糞便排磷就會增加。,2024/3/10,,葡萄糖、氨基酸,H,2024/3/10,慢性腎臟病磷代謝異常,當(dāng)腎小球濾過率下降至50~60ml/min/1.73m2時，腎臟對磷的清除功能開始下降,PTH濃度增加最先變得明顯。當(dāng)GFR 在50和30ml/min/1.73m2之間維持血磷水平正常（盡管可能在上升過程中）是以持續(xù)增高的PTH水平為代價的。,202

10、4/3/10,,高磷血癥及其調(diào)節(jié),GFR下降,,血鈣降低,,,軟組織鈣化危險增加,,PTH,進行性腎功能障礙導(dǎo)致骨化三醇降低和高磷血癥，這兩者都導(dǎo)致低鈣血癥。這些異常通過不同的機制直接導(dǎo)致PTH濃度升高。,,,,,2024/3/10,,根據(jù)GFR的降低情況相應(yīng)的限制磷酸鹽攝入來預(yù)防磷酸鹽潴留，可以預(yù)防血漿PTH濃度的增加。,2024/3/10,CKD-MBD生物化學(xué)改變之二 甲狀旁腺素,2

11、024/3/10,,繼發(fā)性甲狀旁腺亢進及其調(diào)節(jié),,,胃腸對鈣和磷的吸收增加,從遠(yuǎn)期來說，甲狀旁腺功能亢進是適應(yīng)不良的，PTH對磷酸鹽平衡的作用也會隨著GFR的下降而改變，最終加重高磷血癥。,2024/3/10,CKD-MBD生物化學(xué)改變之三鈣代謝,2024/3/10,正常鈣代謝,成年人體內(nèi)鈣主要存在于骨骼（99%）、軟組織（0.6%）及細(xì)胞外液中（0.1%）正常人血清鈣包括 結(jié)合鈣，蛋白結(jié)合鈣，占40~45%

12、 離子鈣，占40-50%，生理學(xué)活性部分， 正常人離子鈣濃度1.25~1.5mmol/L 絡(luò)合鈣，如碳酸鈣、磷酸鈣、枸櫞酸鈣 等，占5~10%,2024/3/10,慢性腎臟病鈣代謝異常,與磷相似，在整個CKD過程至GFR降到30ml/ min/1.73m2時，血鈣水平一般維持在正常水平(總鈣是2.25-2.58mmol/L,離子鈣1.

13、10-1.34mmol/L）但是代價是甲狀旁腺亢進。在CKD期，活性維生素D水平不足以維持腸道對鈣的吸收，即鈣吸收減少。此時，多數(shù)CKD3-4期的患者，腎小管會最大程度重吸收鈣，尿鈣排出量很低。,2024/3/10,鈣離子是PTH分泌的主要調(diào)節(jié)因子。特異的膜受體CaSR可感知血清鈣離子的輕微變化該受體高度表達(dá)于甲狀旁腺主細(xì)胞表面。PTH分泌隨血清鈣濃度的變化受CaSR的嚴(yán)格調(diào)節(jié)。,在CKD中，CaSR數(shù)量在肥大的甲狀旁腺中，尤

14、其是結(jié)節(jié)樣肥大區(qū)域中可能減少。受體數(shù)量的改變可導(dǎo)致鈣離子對PTH分泌的抑制不充分，導(dǎo)致在正常或高鈣濃度的情況下，PTH仍為高水平。CaSR在調(diào)節(jié)甲狀旁腺功能中的作用有著直接的治療意義。給予擬鈣劑可以增加受體對胞外鈣離子的敏感性，并可以降低甲狀旁腺的PTH分泌。,CKD-MBD生物化學(xué)改變之四維生素D代謝,2024/3/10,腎臟病與維生素D代謝,概念 前體及活性維生素D來源 皮膚 食物VitD 1,25(OH)2D

15、 活性維生素D類似物1-a羥化酶主要由腎臟近曲小管產(chǎn)生，因此慢性腎臟病患者會出現(xiàn)1-a羥化酶的缺乏，進而導(dǎo)致活性維生素D的缺乏,2024/3/10,活性維生素D降低原因,最初晚期CKD,,FGF-23升高,,骨化三醇濃度降低,,功能性腎實質(zhì)丟失,,,,功能性腎實質(zhì)丟失,FGF-23升高,高磷血癥,,骨化三醇濃度降低,2024/3/10,,活性維生素D異常及其調(diào)節(jié),,,,減少甲狀旁腺細(xì)胞上的VDR受體數(shù)量。骨化三醇和VDR的

16、雙雙降低直接促進甲狀旁腺細(xì)胞增殖，,,,,骨化三醇通過作用于甲狀旁腺中的VDR來抑制PTH轉(zhuǎn)錄合成，低骨化三醇濃度可以通過間接和直接機制來增加PTH的分泌。,2024/3/10,目標(biāo)范圍,根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平,* 血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn) 矯正鈣＝血清總Ca ＋0.8×(0.4-白蛋白濃度g/dl)** CKD5期患者 血Ca. P.

17、濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積： Ca×P<55mg2/dL2 (4.52mmol2/L2),2024/3/10,生物化學(xué)異常結(jié)果的復(fù)合表現(xiàn),臨床上，CKD-MBD各生化參數(shù)的關(guān)系非常復(fù)雜，死亡率相對危險性最大的屬于鈣磷水平都增高而全段PTH水平減低的情況。 相反，相對危險性最低的情況是鈣磷水平正常而全段PTH升高?？偟膩碚f，生化指標(biāo)互相影響，互相關(guān)聯(lián)對死亡率的影響最大。因此，對某個患者綜合評估

18、其異常生化結(jié)果是非常重要的，可遺憾的是，制定一個簡單的定式和法則卻不容易。,2024/3/10,甲狀旁腺素—檢測意義,PTH水平與腎性骨病狀態(tài)十分相關(guān)PTH水平極高預(yù)示高轉(zhuǎn)換骨病 （透析病人PTH>450pg/ml）PTH水平中度升高預(yù)示正常轉(zhuǎn)換骨病PTH低于目標(biāo)值預(yù)示低轉(zhuǎn)換骨病 （透析病人PTH<65pg/ml）,2024/3

19、/10,監(jiān)測頻率更合理化、更具體化,對于接受針對CKD-MBD治療或已經(jīng)出現(xiàn)血清生化檢查異常的CKD患者，可以合理地增加檢測頻率，從而監(jiān)測病情變化趨勢、療效以及藥物副作用（證據(jù)未分級）。,不建議使用血清鈣磷乘積,建議對CKD3-5D期患者分別獨立分析血清鈣、磷測定結(jié)果，共同指導(dǎo)臨床實踐。不建議使用鈣-磷乘積（Ca×P）（2D）,血清磷的波動要高于血鈣，因此鈣磷乘積這一數(shù)學(xué)模型主要取決于血磷，其臨床實用性不大。,2024/3/

20、10,慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,腎性骨營養(yǎng)不良的定義,“腎性骨營養(yǎng)不良”（renal steodystrophy） 是經(jīng)骨活檢即骨組織形態(tài)學(xué)檢查，在測定骨轉(zhuǎn)換（T） 、骨礦化（ M）及骨容量（V）指標(biāo)基礎(chǔ)上，對慢性腎臟病骨病

21、變進行的病理診斷TWV分類系統(tǒng)旨在強調(diào)骨礦化、骨量和骨轉(zhuǎn)換對骨質(zhì)量的影響，,2024/3/10,腎性骨營養(yǎng)不良的分類,,一：高轉(zhuǎn)化性骨病（纖維囊性骨炎Osteitis fibrosa）　以甲狀旁腺機能亢進，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞增殖活躍及骨小梁周圍纖維化為特征。生化改變：血鈣降低，血磷骨特異性堿性磷酸酶升高和血iPTH水平顯著升高。X線檢查發(fā)現(xiàn)骨膜下吸收骨硬化等特征性表現(xiàn)。骨活檢可見破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞數(shù)目增加，骨的吸收和生成活躍，

22、骨小梁出現(xiàn)大小不等的腔隙周圍骨小梁纖維化面積≥0.5％，骨礦化缺陷。,,,,二：低轉(zhuǎn)化型腎性骨病：骨軟化指新形成類骨質(zhì)礦化缺陷，常由鋁沉積所致。生化檢查：血鈣正常，血磷升高，血鋁通常也升高，而血清特異性堿性磷酸酶及iPTH水平常降低。X線主要表現(xiàn)為假性骨折。在關(guān)節(jié)處沉積引起疼痛和骨折骨活檢特征是骨的形成率降低，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞數(shù)目和活性降低，類骨質(zhì)覆蓋面積≥１５％，總骨量變化不定．,,動力缺失性骨病指破骨和成骨活性及骨形成率

23、均降低，多與高鈣血癥，維生素D過度抑制PTH分泌等有關(guān)。生化檢查表現(xiàn)為血清特異性堿性磷酸酶及iPTH水平大多正常或偏低。骨組織學(xué)改變主要為骨細(xì)胞活性明顯降低，類骨質(zhì)覆蓋面積不增加，總骨量減少，骨形成率低于正常．動力缺失性骨病能增加骨折和轉(zhuǎn)移性鈣化的風(fēng)險。,低轉(zhuǎn)化 高轉(zhuǎn)化,,,,,KDIGO-20093.2章：CKD-MBD的診斷：骨,3.2.1. 在CKD3期－5D的患者，存在如下但不限于以下

24、各種情況下，進行骨活檢是合理的：不能解釋的骨折、持續(xù)骨痛、不能解釋的高鈣血癥、不能解釋的低磷血癥、可能的鋁中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸鹽治療前（未分級）。（生化等檢查可以明確的骨病不行骨活檢）3.2.2. 有CKD-MBD證據(jù)的CKD3期－5D患者，我們不建議常規(guī)進行BMD測定，因為不同于普通人群，BMD不能預(yù)測骨折風(fēng)險，而且BMD不能預(yù)測腎性骨營養(yǎng)不良的類型。3.2.3. 在CKD3期－5D的患者，血清PTH或骨特異性堿性磷

25、酸酶測定可用于評價骨病，因為其水平的顯著增高或降低能夠預(yù)測潛在的骨轉(zhuǎn)化水平（2B）。,2024/3/10,CKD3-5D期不建議常規(guī)檢測骨密度,理由：特發(fā)性骨質(zhì)疏松和腎性骨性營養(yǎng)不良均可導(dǎo)致骨 骼的脆性增加和骨折，而但兩者病理生理機制不 同。CKD-MBD可導(dǎo)致骨骼質(zhì)量異常，而骨密度可 正常甚至升高,骨吸收,2024/3/10,慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD

26、發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,CKD-MBD的血管鈣化,慢性腎病病人的骨外鈣化可發(fā)生于很多部位，如角膜、關(guān)節(jié)周圍部位、呼吸系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)，但表現(xiàn)最為明顯的是血管系統(tǒng)的鈣化,2024/3/10,血管鈣化的定義,血管鈣化是礦物質(zhì)以鈣磷酸鹽的形式，不恰當(dāng)?shù)夭±硇猿练e于血管組織。可隨正常衰老發(fā)生，在某些疾病狀態(tài)，包括

27、糖尿病、心血管疾病，以及特殊的遺傳性疾病等，可加速出現(xiàn)。慢性腎臟病(CKD)是血管鈣化最常見的病因之一。,Paloian NJ, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307:F891-F900.,,,血管鈣化的機制,高磷血癥高鈣血癥Elevated Ca x P,骨代謝異常,基質(zhì)沉積,尿毒癥毒素,血管平滑肌細(xì)胞,成骨樣細(xì)胞,,,,,,刺激因子Cbfa-1BMP-2,鈣化抑制因子的缺失

28、Fetuin-AMatrix Gla Protein,,血管鈣化,骨喪失了對鈣磷緩沖的能力,,,,GRF下降,2024/3/10,血磷升高通過多個途徑導(dǎo)致血管鈣化,1.Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834.2.Lau WL et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 March;18(2):105-112.,另外，血磷升高導(dǎo)致血管內(nèi)

29、皮細(xì)胞間基質(zhì)降解，同時刺激血管平滑肌細(xì)胞收縮，導(dǎo)致細(xì)胞間隙增加，促進使含鈣的脂質(zhì)小泡在在血管下沉積，最終導(dǎo)致血管鈣化2。,透析患者普遍存在血管鈣化,1. Sharon M. Moe, Neal X. Chen. Circulation Research. 2004; 95: 560-5672. Salgueira M, del Toro N, Moreno-Alba R, et al. Kidney Int Suppl. 2003

30、 Jun;(85):S119-21.,有研究發(fā)現(xiàn)，54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠狀動脈鈣化1,有研究發(fā)現(xiàn)，合并心衰的透析患者中80.6%存在血管鈣化2,有研究發(fā)現(xiàn)，死于心源性事件的患者中100%存在血管鈣化2,83%,81%,100%,2024/3/10,CKD患者血管鈣化類型,冠脈鈣化,主動脈鈣化,瓣膜鈣化,鈣化防御,冠狀動脈鈣化是反映冠狀動脈硬化的標(biāo)志之一。冠狀動脈鈣化致心肌灌注減少，引起心律失常、傳導(dǎo)阻滯和猝死。

31、主動脈鈣化主要引起血管僵硬度增加和順應(yīng)性下降，導(dǎo)致脈壓增大，左心室后負(fù)荷增加、左心室肥厚和冠狀動脈缺血加重，是CKD患者心血管死亡的高危因素。CKD患者心臟瓣膜鈣化不同于老年性退行性心瓣膜病或風(fēng)濕性心瓣膜病，主動脈瓣受累多于二尖瓣。鈣化防御，即鈣化性尿毒癥性小血管病，臨床表現(xiàn)為孤立或多發(fā)皮損，進展迅速，常發(fā)紅，類似于蜂窩組織炎。,魏培丹等. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版）. 2013;7(6):2310-2313.,無論是否透析，隨C

32、KD進展，血管鈣化比例越來越高,血管鈣化患者比例(%),CKD5期,腎功能正常,持續(xù)透析,CKD4期,,1.Sigrist et al. Nephrol Dial Transplant 2006;2.Raggi et al. J Am Coll Cardiol 2002; 3.Block et al. Kidney Int 2005.,其他導(dǎo)致血管鈣化的原因,與心血管相關(guān)的原因：高血壓糖尿病高脂血癥貧血營養(yǎng)不良肥胖吸煙

33、,與CKD相關(guān)的其他因素：高磷血癥高鈣血癥磷結(jié)合劑使用不當(dāng)大劑量使用活性維生素D骨化三醇水平過低iPTH水平降低或升高炎癥反應(yīng)尿毒癥毒素,慢性腎臟病礦物質(zhì)與骨異常診治指導(dǎo). 2013.,血磷每升高1mg/dL，使各部位血管鈣化風(fēng)險顯著增加,胸主動脈鈣化風(fēng)險33%P=0.001,二尖瓣鈣化風(fēng)險61%P=0.008,共納入439例無心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷濃度與心血管鈣化的相關(guān)性。,冠狀動脈鈣化風(fēng)險2

34、2%P=0.001,,,血磷濃度每上升1mg/dL，心血管各部位鈣化風(fēng)險均顯著上升,,,,Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387.,血管鈣化導(dǎo)致心血管事件發(fā)生機制,Hruska KA, et al. Kidney Int. 2008 July ; 74(2): 148–157,血管鈣化,血管僵直,脈搏波速度增加,脈壓增加,冠狀動脈灌注降低,后負(fù)荷增加,左心室肥厚,導(dǎo)

35、致心血管事件,血管鈣化數(shù)量越多，死亡率越高,全因死亡風(fēng)險(%),0處,1處,2處,3處,4處,血管鈣化數(shù),Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942.,共納入110例持續(xù)血透患者，平均隨訪53個月，評估血管鈣化與心血管死亡之間的關(guān)系,導(dǎo)致CKD-MBD血管鈣化的危險因素,所有的研究中共有的危險因素是患者年齡和透析齡絕大多數(shù)研究證實礦物質(zhì)代謝紊亂包括高磷血癥、鈣磷乘積升高及磷結(jié)合劑導(dǎo)致

36、的鈣負(fù)荷過重是冠狀動脈鈣化的危險因子。,2024/3/10,冠狀動脈鈣化與血透時間,Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478.,Proportion with calcification,Duration of dialysis (yrs),,,2024/3/10,KDIGO-2009 ：血管鈣化,3.3.1. 對于CKD 3期-5D患者，建議可以使用側(cè)位腹部X線片檢測是否存在血管鈣化，

37、使用超聲心動圖檢測是否存在瓣膜鈣化，作為替代CT為基礎(chǔ)的成像檢查的合理選擇（2C）。3.3.2.建議將已知存在血管/瓣膜鈣化的CKD 3期-5D患者視為心血管的最高危人群（2A）。應(yīng)用這一信息指導(dǎo)CKD-MBD的治療。,2024/3/10,X-線平片椎旁動脈鈣化積分,,,,,,,,Abdominal Aorta calcification were measured by Plain X-Ray film via the Kaup

38、pila’s method(Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240),Raggi et al. Kidney International 2007,,2024/3/10,指南將超聲評價瓣膜鈣化的地位提升,Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Siemens, E

39、rlangen, Germany) or Vivid 7 (General Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without applying any quantification method,Raggi et al. Kidney Int

40、ernational 2007,2024/3/10,動靜脈內(nèi)瘺(AVF),CT,MSCT,2024/3/10,透析人群血管鈣化的增加可能在一定程度上與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的一種治療方法有關(guān)，該療法主要依賴于含鈣磷結(jié)合劑和高劑量的維生素D類似物。這些藥物進而可能導(dǎo)致高鈣血癥和鈣磷水平升高，從而促進血管鈣化。,慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的

41、血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,CKD-MBD的診斷,CKD-MBD是一種全身性的礦物質(zhì)和骨代謝紊亂，包括以下一種或多種表現(xiàn)即可明確診斷：① 鈣、磷、PTH或維生素D代謝異常② 骨轉(zhuǎn)運、骨礦化、骨含量及骨強度的異常③血管或其他軟組織鈣化。其主要的評估指標(biāo)應(yīng)該包括：甲狀旁腺素(盯H)、鈣(游離鈣或結(jié)合鈣)、磷、堿性磷酸酶，碳酸氫鹽及軟組織鈣化的影像學(xué)檢查.,慢性腎

42、臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,1．生化異常臨床表現(xiàn),皮膚瘙癢，貧血，神經(jīng)系統(tǒng)損害，骨外鈣化，心血管系統(tǒng)的表現(xiàn)，甲狀腺彌漫性腫大,2．骨病臨床表現(xiàn),腎性骨病可導(dǎo)致乏力、骨折(包括X線片上椎骨無癥狀骨折)、骨痛、肌肉疼痛、骨骼變形(生長期兒童)髖關(guān)節(jié)

43、的骨折可導(dǎo)致出血、感染、致殘。椎骨骨折可導(dǎo)致身高縮小、生長發(fā)育受限，肺功能降低、胃食管反流及慢性致殘。骨折和骨骼畸形均可導(dǎo)致生活質(zhì)量的下降。,慢性腎臟病礦物質(zhì)及骨代謝異常,CKD-MBD概念及由來CKD-MBD發(fā)生機制及生化學(xué)異常CKD-MBD骨病CKD-MBD的血管鈣化CKD-MBD的診斷CKD-MBD的臨床表現(xiàn)CKD-MBD的治療,2024/3/10,CKD-MBD的治療,降低血磷調(diào)整血鈣應(yīng)用活性維生素D鈣敏感受

44、體激動劑甲狀旁腺切除術(shù),2024/3/10,SHPT治療建議中國專家共識,,活性維生素D在慢性腎臟病繼發(fā)性甲旁亢中合理應(yīng)用的專家共識, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11.,CKD 3-5期的患者，血漿iPTH超過相應(yīng)目標(biāo)范圍（CKD 3期＞70 pg/ml，CKD 4期＞110 pg/ml，CKD 5期或透析＞300 pg/ml）時，需給予活性Vit D制劑；治療前必須糾正鈣、磷水平

45、異常，使鈣磷乘積小于55 mg2/dl2。,透析患者高磷血癥治療的“3D”原則,76,2024/3/10,CKD患者磷代謝,每次血液透析排磷約800mg， 相當(dāng)于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg不限飲食，每日留存 900-300=600mg限制飲食，考慮營養(yǎng)需要，建議攝入900mg，吸收540mg，留存540-300=240mg所以常規(guī)透析對磷的清除是不夠的，高磷血癥需要“飲食限磷+磷結(jié)合劑+透析”的綜合處理,2

46、024/3/10,降低高血磷治療—飲食限磷,限制飲食磷攝入量 當(dāng)血清磷或（和）iPTH值超過目標(biāo)值時，應(yīng)限制飲食磷攝入量至800~1000mg/d改善飲食結(jié)構(gòu)----低磷食物限制蛋白質(zhì)總量或選擇低磷蛋白質(zhì)改變烹飪方式,2024/3/10,蛋白質(zhì)攝入量與磷攝入量的大致對應(yīng)情況,79,磷攝入量(mg)=78mg+蛋白攝入量（g）×11.8mg,Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc

47、 Nephrol. 2010;5(3):519-530.,,高磷飲食有哪些？蘑菇紫菜和海帶；黃豆綠豆和小米魚蝦鱔魚和內(nèi)臟；糙米糙面和奶粉堅果葡萄巧克力；汽水可樂和茶葉紅糖肉湯火鍋湯,2024/3/10,減少腸道磷吸收—磷結(jié)合劑,在腸道與食物中的磷結(jié)合，阻止磷的吸收 鋁劑 含鈣磷結(jié)合劑 不含鈣鋁的磷結(jié)合劑,2024/3/10,不同類型的磷結(jié)合劑的比較,Cannata-Andia JB. Nephro

48、l Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):16–19.Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228.Goodman WG. Neph Dial Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8.,,2024/3/10,增加透析對磷的清除,每次血液透析排磷約800mg， 相當(dāng)于每天225-350mg。腹膜透析每日排出300mg如何增加血液透析對磷的清楚呢？,202

49、4/3/10,,2024/3/10,透析液磷,每次透析清除的磷相當(dāng)于把血液中的磷徹底清除了4次透析對磷的清除不夠主要是因為磷在體內(nèi)的分布的問題，而不是透析清除效率的問題。在標(biāo)準(zhǔn)的透析過程中，清除磷效果最好的是透析剛開始階段，隨后迅速下降，清除效果的下降是因為血磷水平的迅速下降，而從細(xì)胞內(nèi)及骨骼內(nèi)流出較慢，這是制約磷的清除的主要因素，而不是透析膜（雖然也有一定的影響）的原因。,2024/3/10,調(diào)整血鈣,血液透析患者高鈣、高磷、鈣磷

50、乘積、iPTH升高均是心血管疾病的獨立危險因素，其中影響最大的是高鈣血癥高鈣血癥制約著高磷血癥、甲旁亢的治療高鈣血癥往往是醫(yī)源性的，腎科醫(yī)生有責(zé)任時刻提高警惕，盡量避免醫(yī)源性高鈣血癥的發(fā)生,2024/3/10,調(diào)整血鈣—血鈣的目標(biāo)值,病人血清總鈣值應(yīng)保持在： 8.4~9.5 mg/dl（ 2.10~ 2.37mmol/L） 超過10.2mg/dl （2.54mmol/L）應(yīng)與予治療,2024/3/10,透析液鈣濃

51、度,低鈣透析越來越成為趨勢,2024/3/10,KDIGO-2009：異常PTH水平的治療,4.2.1. CKD 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。然而，我們建議對于全段甲狀旁腺激素（iPTH）水平超過正常上限的患者，應(yīng)首先評價高磷血癥、低鈣血癥和維生素D缺乏的情況（2C）。4.2.2. CKD 3-5期非透析患者在糾正了可變因素后，血清PTH仍進行性升高及持續(xù)高于正常值上限，建議給予骨化三醇或維生素D類似物治療（2C）。,

52、2024/3/10,KDIGO-2009：異常PTH水平的治療,4.2.3. 建議血透患者的iPTH水平維持于正常值高限的大約二到九倍（2C）。4.2.4. 透析伴PTH升高的患者，建議給予骨化三醇或維生素D類似物，或聯(lián)合應(yīng)用鈣敏感受體激動劑,以降低PTH水平（2B） 對于高鈣血癥的患者，推薦減量或停用骨化三醇或其他維生素D制劑（1B）。4.2.5. CKD 3-5D期伴嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進患者藥物治療無效時，建議行甲狀旁腺切除（2

53、B）。,2024/3/10,活性維生素D的應(yīng)用,活性VD3的應(yīng)用—適應(yīng)證,當(dāng)iPTH水平超過CKD各期目標(biāo)值時或（和）血清25羥VD3水平低于30ng/ml時（美）必須在校正后血清總鈣<9.5mg/dl(2.32)，血清磷<4.6mg/dl(1.15)條件下才能應(yīng)用（美）、鈣磷乘積<55mg2/dl2（中）,2024/3/10,活性VD3的應(yīng)用—藥物種類,常用活性VD3 鈣三醇（calcitriol）包括口服及

54、靜脈制劑 1a-骨化醇（alfacalcidol）活性VD3類似物 比鈣三醇對血鈣磷影響小 帕立骨化醇（paricalcitol） 度骨化醇（doxercalciferol） 氟骨三醇（falecalcitol） maxicalcitol felcecalcitriol,2024/3/10,因為骨化三醇能增加胃腸對鈣磷的吸收，所以人們研發(fā)了選擇性更高的維生素D類似物，這些藥物可能會降低高鈣血癥和高

55、磷血癥的風(fēng)險。原因尚未完全明確。,活性VD3的應(yīng)用—用法,如果應(yīng)用活性VD治療后發(fā)生如下情況：iPTH值低至各期目標(biāo)值以下血清校正后血清總鈣>9.5mg/dl 血清磷>4.6mg/dl需要及時停止活性VD治療，待上述各值恢復(fù)后，從半量開始再用活性VitD治療,2024/3/10,活性VitD3的應(yīng)用—目前存在的問題,不檢測血清iPTH，凡慢性腎功能不全即用活性VD。此危害是：①誘發(fā)無動力性骨?、谥鲁绍浗M織鈣化未將

56、血磷水平及鈣磷乘積將達(dá)許可范圍，就給予活性VD治療不知道不同CKD分期病人，應(yīng)用活性VD治療甲旁亢血清iPTH指標(biāo)及治療目標(biāo)值不同不知道沖擊治療劑量要參考血清iPTH水平?jīng)Q定,2024/3/10,,0,1,2,3,6.0,5.8,5.6,5.4,5.2,5.0,4.6,4.8,Mean P (mg/dL) (95% CI),Phosphorus,Months After Initiation of IV Vitamin D,Calc

57、itriol (n = 2,667),Paricalcitol(n = 1,697),Doxercalciferol(n = 2,010),,,,Tentori F, et al. Kidney Int. 2006;70:1858-1865.,0,1,2,3,400,350,300,250,200,150,100,,Mean iPTH (pg/mL) (95% CI),,0,1,2,3,9.6,9.4,9.2,9.0,8.8,

58、8.2,8.0,8.6,8.4,Mean Ca (mg/dL) (95% CI),iPTH,Calcium,Vitamin D在抑制PTH的同時升高了鈣,磷,Months,Months,Months,2024/3/10,,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍 （3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml ）治療前糾正鈣、磷水平異常， 使Ca× P< 5

59、5 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）,I、適應(yīng)癥,活性維生素D應(yīng)用我國專家共識,2024/3/10,II、使用方法,小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服,2024/3/10,,指南建議維持血清鈣在正常范圍，對CKD5d患者，建議使用1．25一1．50 mmol／L鈣濃度的透析液。CKD3期-CKD5

60、d期伴高磷血癥患者，如果存在持續(xù)、反復(fù)的高鈣血癥、動脈鈣化、動力缺失性骨病、持續(xù)低血清PTH應(yīng)限制含鈣的磷結(jié)合劑劑量和(或)骨化三醇或維生素D類似物的劑量。應(yīng)避免長期使用含鋁的磷結(jié)合劑，對于CKD5d患者，應(yīng)避免透析液鋁污染造成的鋁中毒。,2024/3/10,,CKD 3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍 （3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml ）治療前糾正鈣、磷水平異常，

61、 使Ca× P< 55 mg2/dl2 （4.52 mmol2/L2）,I、適應(yīng)癥,活性維生素D應(yīng)用我國專家共識,2024/3/10,II、使用方法,小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期, 輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服,2024/3/10,II、使用方法,大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢

62、患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者 PTH 300-600pg/ml, 0.5－1.5ug, 每周2－3次，口服PTH 300-500pg/ml, 1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH 600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH 500-1000pg/ml, 2－4ug，每周2次（ 4－8ug/w）PTH >1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH

63、>1000pg/ml, 4－6ug，每周2次（8－12ug/w）,2024/3/10,擬鈣劑-西那卡塞的應(yīng)用,高磷血癥和低鈣血癥得到充分控制之后，或許就可以將PTH控制在一個可接受的目標(biāo)范圍內(nèi)，此時不在需要額外治療。如果PTH水平在對高磷血癥和低鈣血癥進行了最佳治療之后依然保持在300pg/ml以上，那么需要進一步治療甲狀旁腺亢進癥。在這種情況下，可以選擇活性維生素D或西那卡塞，依據(jù)是在給予了最佳磷酸鹽結(jié)合劑時測得的鈣磷水平：如

64、果鈣磷水平都接近目標(biāo)水平的上限，則采用西那卡塞，因為西那卡塞能同時降低鈣磷水平，活性維生素D卻會升高鈣磷水平。,以下情況開始給予西那卡塞,1、磷大于1.78mmol/L,鈣大于2.1mmol/L2、磷小于1.78mmol/L,鈣大于2.37mmol/L西那卡塞會降低血清鈣水平，因此血清鈣水平小于2.1mmol/L時不應(yīng)使用西那卡塞。,以下情況開始給予活性維生素D,磷小于1.78mmol/L,鈣小于2.37mmol/L,甲狀旁腺

65、切除手術(shù)方式,甲狀旁腺全切除甲狀旁腺次全切除甲狀旁腺全切除＋自體移植術(shù)（PTX＋AT）通常術(shù)中查找甲狀旁腺的腺體少于4個，則不實施AT。,2024/3/10,2024/3/10,CKD患者血磷控制流程,,,透析和飲食治療,磷結(jié)合劑治療,+,,,鈣化評估←,CKD患者血鈣控制流程,含鈣磷結(jié)合劑,X,,CKD患者甲狀旁腺功能亢進癥治療流程,,先控制高磷血癥，如果iPTH低要停用鈣劑,,CKD患者SHPT的治療可以先控制高磷血癥以及維

66、持血鈣水平達(dá)標(biāo)，控制血磷和血鈣會降低CKD患者的PTH水平。,總結(jié),CKD-MBD是慢性腎臟病常見的后遺癥。腎性骨營養(yǎng)不良這一術(shù)語僅用于定義活檢所觀察到的骨病理改變。CKD-MBD特征如下：1.生化改變：鈣、磷、PTH和VitD代謝異常。2.腎性骨?。汗堑霓D(zhuǎn)換、礦化、容量、線性生長或強度的異常。3.異位鈣化：血管或其他軟組織的鈣化。,,繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進包含了CK-MBD的大多數(shù)生化異常特征。繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的原因包括磷

67、酸鹽潴留；游離鈣濃度降低；骨化三醇濃度降低；以及甲狀旁腺中各受體表達(dá)減少。,,有3個參數(shù)被用于評估骨病理改變（即腎性骨營養(yǎng)不良）：骨轉(zhuǎn)換、骨礦化、骨量（TMV)系統(tǒng)。這些參數(shù)的任意組合可以用來描述某個給定的樣本。纖維囊性骨炎動力缺失性骨病骨軟化癥混合性尿毒癥性骨病 因為骨質(zhì)量的變化，有以上所述任何病變的患者骨折風(fēng)險均比一般人群大。然而，盡管存在進行性病變，但由多種骨病引起的癥狀和體征*（如骨折和骨痛）一般不會在患