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文檔簡介
1、目的:
通過觀察胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑艾塞那肽(Exendin-4)干預(yù)治療糖耐量減低(IGT)大鼠心肌細(xì)胞C/EBP同源蛋白(CHOP)及凋亡蛋白Caspase3的變化,探討Exendin-4對(duì)糖耐量減低大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用及其作用機(jī)制。
方法:
54只4~5周齡(150g~170g)清潔雄性Wistar大鼠,購于山西醫(yī)科大學(xué)生理實(shí)驗(yàn)室。適應(yīng)性喂養(yǎng)l周
2、后(5只/籠),隨機(jī)分為A組(n=18)和B組(n=36),A組常規(guī)飼料喂養(yǎng)(13.4kJ/g,其中脂肪提供熱量占10.2%,蛋白質(zhì)占23.3%,碳水化合物占66.5%);B組高糖高脂飼料喂養(yǎng)(21.8kJ/g,其中脂肪提供熱量占56.0%,蛋白質(zhì)占7.0%,碳水化合物占37.0%)。均自由飲水,室溫控制在18~22℃,相對(duì)濕度30%~70%。兩組大鼠每日早晚各投食一次,每日每只大鼠的投食量為其體重的3%。同組動(dòng)物體重相差小于10%,各
3、組間動(dòng)物體重相差小于5%。12周時(shí),行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT):禁食12h-14h后,鼠尾采血用快速血糖儀測(cè)空腹血糖(FBG),以50%葡萄糖注射液2g/kg灌胃,2h后再次鼠尾采血測(cè)餐后2h血糖(2hPG)。以7.8mmol/L≤2hPG<11.1mmol/L并持續(xù)一周以上為IGT造模成功[12]。A組大鼠血糖均在正常范圍內(nèi),為糖耐量正常對(duì)照組(NGT組,n=18)繼續(xù)普通飼養(yǎng)。B組成模32只,成模率為88%。將B組隨機(jī)分為糖耐
4、量減低對(duì)照組(IGT組,n=16),Exendin-4干預(yù)組(Ex組,n=16),兩組均繼續(xù)高糖高脂飼養(yǎng)。成模后隨機(jī)抽取NGT組、IGT組、Ex組各1/2數(shù)量大鼠,分別稱重,行OGTT試驗(yàn),測(cè)2hPG。次日禁食12~14h后用5%水合氯醛0.6ml/100g腹腔注射麻醉,迅速取出心臟,用冰肝素生理鹽水沖洗干凈并用濾紙吸干水分后取心尖部組織用10%甲醛液固定,脫水,石蠟包埋,常規(guī)切片,用于HE染色光鏡下觀察心肌細(xì)胞形態(tài)學(xué)改變及免疫組化檢測(cè)
5、Caspase3蛋白的表達(dá)。剩余心肌組織迅速放入液氮中冷凍,用錫紙包裹后儲(chǔ)存于-70℃冰箱用于PCR測(cè)CHOP蛋白mRNA使用。剩余1/2數(shù)量大鼠,NGT組繼續(xù)常規(guī)飼料喂養(yǎng),IGT組、Ex組均繼續(xù)高糖高脂飼料喂養(yǎng),均自由飲水。Ex組給予Exendin-4(禮來公司生產(chǎn))5ug/kg腹部皮下注射,每日兩次,NGT組與IGT組均給予等體積生理鹽水皮下注射。于干預(yù)4周后將大鼠全部處死,行以上指標(biāo)的檢測(cè),并且在光鏡下觀察心肌組織變化。所有計(jì)量資
6、料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差((x)±s)表示,采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件,各組間比較采用單因素方差分析(ANOVA),LSD檢驗(yàn),以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。
結(jié)果:
1.體重及血糖比較:干預(yù)前,與NGT組比較,IGT組和Ex組大鼠體重均升高(307.44±71.85 vs.171.74±12.1)(321.71±105.65 vs.171.74±12.1),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義
7、(均P<0.05),2hPG均升高(5.96±0.77 vs.9.69±0.33)(5.96±0.77 vs.9.26±0.38)。與IGT組比較,Ex組大鼠體重、2hPG水平均無明顯變化(321.71±105.65 vs.307.44±71.85)(9.28±0.38 vs.9.69±0.33)(均P>0.05)。Exendin-4干預(yù)4周后,與IGT組比較,Ex組體重、2hPG水平均降低(520.75±18.42 vs.445.88
8、±20.29)(10.28±0.38 vs.7.19±0.34),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與干預(yù)前Ex組比較均降低(513.12±11.86 vs.321.71±105.65)(9.28±0.38 vs.7.19±0.34)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。
2.大鼠心肌組織Caspase3蛋白表達(dá)含量的比較:干預(yù)前,與NGT組比較,IGT組和Ex組Caspase3蛋白表達(dá)含量升高(49.27±2.14vs.
9、30.65±1.46)(49.73±3.56vs.30.65±1.46),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與IGT組比較,Ex組大鼠Caspase3蛋白表達(dá)較高(49.73±3.56vs.49.27±2.14)但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。干預(yù)后,與IGT相比Ex組Caspase3蛋白表達(dá)降低(40.79±3.8lvs.53.31±3.03),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);與干預(yù)前Ex組比較Caspase3蛋白表達(dá)降低(40
10、.79±3.8lvs.49.73±3.56),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與NGT組比較Caspase3蛋白表達(dá)升高(40.79±3.8lvs.31.57±0.93),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
3.大鼠心肌組織CHOP mRNA含量的比較:干預(yù)前,與NGT組比較,IGT組和Ex組心肌組織CHOP表達(dá)水平均升高(0.44±0.13vs.0.03±0.01)(0.49±0.67vs.0.03±0.01),差異
11、有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。與IGT組比較,Ex組CHOP表達(dá)水平升高(0.49±0.67vs.0.44±0.13),差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Exendin-4干預(yù)4周后,與IGT組比較,Ex組CHOP表達(dá)水平降低(0.17±0.07vs.2.44±2.04),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與干預(yù)前Ex組比較亦降低(0.17±0.07vs.0.49±0.67),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
4.各組
12、大鼠心肌HE染色光鏡下觀察:HE染色顯示,干預(yù)前,NGT組心肌細(xì)胞排列整齊,細(xì)胞核大小均一,胞漿染色均勻。IGT組及Ex組心肌細(xì)胞肥大、排列不規(guī)整,細(xì)胞核大小不一,胞漿染色不均勻。干預(yù)后,Ex組與IGT組比有所好轉(zhuǎn),心肌細(xì)胞肥大不明顯,疏松樣變減輕,排列較規(guī)整,未見明顯的肌纖維斷裂,細(xì)胞核較規(guī)則。與干預(yù)前的Ex組比較,Ex組同樣有所好轉(zhuǎn)。
5.IGT大鼠心肌組織Caspase3蛋白的表達(dá)與CHOP蛋白mRNA的表達(dá)呈正相關(guān)
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