中藥對激素治療風(fēng)濕病的干預(yù)作用

1、增效減毒——中藥對激素治療風(fēng)濕病的干預(yù)作用,山東省中醫(yī)院 風(fēng)濕病科 劉英,內(nèi)容,GS在風(fēng)濕免疫疾病中的合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的“弊”,,,,中藥對激素應(yīng)用的干預(yù)作用—增效減毒,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用,感染性疾病自身免疫性疾病過敏性疾病病態(tài)發(fā)應(yīng)性疾病和慢阻肺抗過敏血液病器官移植排斥反應(yīng)急性脊髓損傷心臟手術(shù)體外循環(huán)的預(yù)處理和其他大型手術(shù)腫瘤腎上腺皮質(zhì)功能不全各科都用,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,抗炎作用免疫抑制作

2、用抗毒作用抗休克作用,糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素是最基本的用藥之一:SLE、系統(tǒng)性血管炎、PM、DM、RA以及其他風(fēng)濕性疾病針對不同疾病不同病情采用不同劑量病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持因人而異尋找最低維持量，以免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或不全激素量大，不易撤減應(yīng)及早聯(lián)合用藥（免疫抑制劑）低鈉、高鉀，補蛋白質(zhì)，補鈣，補維生素D防止感染,2002年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會（EULAR）組織專家討論激素治療在風(fēng)濕病領(lǐng)域的

3、規(guī)范，推薦激素劑量分類,小 劑 量：中等劑量：高 劑 量：極高劑量：沖擊療法：  Buttgereit F, da Silva JABoers M, et al.Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.,≤7.5mg/d潑尼松或等效劑量；7.5mg-30mg/d潑尼松或等效劑量；30mg-100mg/d潑尼松或

4、等效劑量；>100mg/d潑尼松或等效劑量；≥250mg/d潑尼松或等效劑量，通常靜脈給藥，連續(xù)一天或數(shù)天（≤5天）。,EULAR 《全身性糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性疾病專家建議(2007)》,1. 患者正確認(rèn)識不良反應(yīng)，建立“治療記錄卡” Ⅳ級 2. 掌握為起始劑量、減量、維持量個體化及療程 Ⅰ～Ⅲ級3. 激素治療

5、前應(yīng)對合并癥以及危險因素進(jìn)行評價和治療 Ⅳ級 4. 最小量維持，定期對激素應(yīng)用的指征進(jìn)行評價 Ⅳ級 5. 體重、血壓、血脂等進(jìn)行監(jiān)測 Ⅳ級6. 服用強的松劑量≥7.5mg/天、>3個月者，應(yīng)補充鈣和維生素D。 低骨密度（BMD）者給

6、予雙磷酸鹽 I級7. 與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護(hù)劑 I級8. 激素治療超過1月者，術(shù)前和術(shù)后給予足量的激素替代治療， 以防發(fā)生腎上腺皮質(zhì) 功能不全 Ⅳ級 9.

7、 孕期小劑量時可能對母嬰無影響 孕婦Ⅳ級，嬰兒Ⅰ～Ⅲ級10.兒童定期檢查生長情況，發(fā)展遲緩可予生長激素替代治療 Ⅰ級,－Ann Rheum Dis.2007,66,1560,,,,,,上述建議主要遵循的證據(jù)多集中于低劑量糖皮質(zhì)激素(7.5 mg/d潑尼松或等價其他糖皮質(zhì)激素),而在多種風(fēng)濕性疾病中均需中大劑量糖皮質(zhì)激素(7.5～100 mg/d潑尼松或等價其他糖皮質(zhì)激素)治療。

8、因此,針對中大劑量糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性疾病的收益及風(fēng)險進(jìn)行評價,以指導(dǎo)臨床應(yīng)用勢在必行.2013年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟組成糖皮質(zhì)激素治療協(xié)作組，在PubMed、EMBASE及Cochrane數(shù)據(jù)庫中對全身應(yīng)用中大劑量糖皮質(zhì)激素的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索和整理，通過Delphi法，最終從126條建議中篩選出“患者教育與預(yù)防”、“劑量及風(fēng)險．收益比”及“監(jiān)測”3類共10條。,,糖皮質(zhì)激素發(fā)揮抗炎作用的同時，會導(dǎo)致多種副作用。如何減輕激素副作,,20

9、13年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟組成糖皮質(zhì)激素治療協(xié)作組，在PubMed、EMBASE及Cochrane數(shù)據(jù)庫中對全身應(yīng)用中大劑量糖皮質(zhì)激素的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索和整理，通過Delphi法，最終從126條建議中篩選出“患者教育與預(yù)防”、“劑量及風(fēng)險．收益比”及“監(jiān)測”3類共10條。,2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推出中大劑量激素治療風(fēng)濕性疾病新建議,,中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2013 年11月17卷11期,,,,內(nèi)容,GS在風(fēng)濕免疫疾病中的合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激

10、素應(yīng)用的“弊”,,,,中藥對激素應(yīng)用的干預(yù)作用—增效減毒,長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng),,,欣快 (有時出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的“弊”,醫(yī)源性庫欣綜合征誘發(fā)和加重細(xì)菌和病毒和真菌等各種感染類固醇性糖尿病下丘腦-垂體-腎上腺誘發(fā)和加重消化道潰瘍出血高血壓、血栓形成皮膚病變、傷口愈合緩慢激素性白內(nèi)障和青光眼精神癥狀如焦慮、

11、興奮嚴(yán)重時可誘發(fā)精神失常骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折或股骨頭壞死兒童長期應(yīng)用影響生長發(fā)育,內(nèi)容,GS在風(fēng)濕免疫疾病中的合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的“弊”,,,,中藥對激素應(yīng)用的干預(yù)作用—增效減毒,激素副反應(yīng)的主要機理,是外源性藥物負(fù)反饋抑制了垂體、腎上腺皮質(zhì)功能，以致HPA軸系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致,中醫(yī)對糖皮質(zhì)激素副作用的認(rèn)識,“腎” 有藏精、生髓、主骨、主生長發(fā)育、生殖、主納氣、主水液代謝等功能,內(nèi)容不僅是指實質(zhì)臟器腎臟的功能,實際廣泛涉及了現(xiàn)代醫(yī)

12、學(xué)中內(nèi)分泌、生殖、神經(jīng)、運動、呼吸、水液代謝及消化造血等各個系統(tǒng)的某些生理現(xiàn)象及有關(guān)的病理現(xiàn)象。 腎為五臟之為水火之臟，陰陽平衡是維持正常生理活動的基礎(chǔ)，“陰平陽秘，精神乃治” 糖皮質(zhì)激素為陽剛之品，大量長期應(yīng)用激素易導(dǎo)致腎陰虧虛。撤減激素易導(dǎo)致腎陽虛衰。,,腎的現(xiàn)代研究認(rèn)為下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)和下丘腦—垂體—性腺系統(tǒng)軸與中醫(yī)的“腎”有密切的關(guān)系，包括甲狀腺、植物神經(jīng)系統(tǒng)等為依據(jù)的客觀物質(zhì)基礎(chǔ)。早期滋陰補腎，晚期溫

13、陽補腎拮抗糖皮質(zhì)激素對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，對HPA軸有保護(hù)作用。滋陰藥物對藥酶所催化的化學(xué)反應(yīng)有干擾作用，影響了肝細(xì)胞對類固醇激素的攝取和延緩了皮質(zhì)醇的分解代謝。,中醫(yī)對糖皮質(zhì)激素副作用的認(rèn)識,,,,,在激素撤減維持階段,因激素用量減少,腎陽失去助養(yǎng),臨床上出現(xiàn)由陰虛向陽虛逐漸轉(zhuǎn)化,表現(xiàn)為陽虛為主的陰陽兩虛或純陽虛證。,在撤減激素劑量階段,病人陰虛已甚,病變發(fā)展導(dǎo)致陰損及陽,陽氣生化不足且無所依附,繼而形成以陰虛為主的陰陽兩虛病理

14、狀態(tài)。,陽熱易耗散元氣(壯火食氣),從而可導(dǎo)致氣陰兩虛。,生理劑量下的糖皮質(zhì)激素具有“少火生氣”之意,在外源性激素超生理量長期使用的情況下,此“純陽”之藥易“陽勝耗陰”,影響陰精內(nèi)斂、不能發(fā)揮其滋養(yǎng)作用而造成腎陰虛,結(jié)果大劑量激素沖擊階段易出現(xiàn)陰虛火旺證。,▲在長期大劑量激素應(yīng)用早期患者臨床上所表現(xiàn)的證候大多屬陰虛火旺證，類似于過量服用中藥溫?zé)嶂匪屡R床表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以看成為“純陽”之性。,病機的轉(zhuǎn)化過程,腎陰虛—陰陽兩虛—腎陽虛

15、、脾腎陽虛腎陰虛：知柏地黃湯、六味地黃湯加減、左歸丸。腎陽虛：真武湯、金匱腎氣丸、右歸丸,1.鞏固激素療效，防止病情反復(fù),在臨床中，對于激素依賴型的患者，在減量的過程中，根據(jù)患者情況可加用一些溫補腎陽的中藥，或者補益氣血之劑，有利于激素的減量，防止病情的反復(fù)。,配合中藥的增效作用,2.增加糖皮質(zhì)激素的作用,中藥中有許多促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌及類似糖皮質(zhì)激素作用的藥物，如熟地、生甘草、阿膠、巴戟天、仙靈脾、制首烏等。,,細(xì)辛、秦艽、

16、五加皮、雷公藤、附子、杜仲、補骨脂、知母、延胡索、三七、人參、黨參,中藥狼瘡Ⅱ號膠囊結(jié)合激素治療對活動期系統(tǒng)性紅斑狼瘡中醫(yī)證候積分及激素積分影響的研究。 實驗中，將合格受試者隨機分為治療組和對照組，均予以激素治療；同時治療組給予中藥制劑狼瘡2號膠囊（主要由山萸肉、生地、茯苓、澤瀉、牡丹皮、青蒿、甘草等組成），口服治療，對照組予以安慰劑治療。 初始激素劑量相同，病情穩(wěn)定1-2周后，根據(jù)病情及激素減量法減量。,在實

17、驗中每兩周記錄一次數(shù)據(jù)，得到的結(jié)果如下：,兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較,時間效應(yīng)：F=81.845 P=0.000 時間分組效應(yīng)：F=5.725 P=0.003；分組效應(yīng)：F=1.549 P=0.217,中藥狼瘡Ⅱ號膠囊結(jié)合激素治療與單純激素治療兩種治療方法均可改善SLE患者中醫(yī)證候積分與激素積分；從第6周開始，與對照組相比，治療組的中醫(yī)證候積分下降明顯，推斷患者病情穩(wěn)定后，在中藥的干預(yù)下，其中醫(yī)證候積分改善明顯。,兩組治療前后激素積分

18、比較,時間效應(yīng)：F=128.343 P=0.000 時間分組效應(yīng)：F=2.473 P=0.070 分組效應(yīng)：F=1.240 P=0.269,在改善激素積分方面，兩種治療方法均可改善激素積分，但是從第8周開始，治療組激素用量較對照組明顯減少，推斷患者的病情穩(wěn)定后，在中藥的干預(yù)下，治療組的激素用量較對照組減少，且在減量的過程中，病情穩(wěn)定，病情的反復(fù)較少。 以上的實驗結(jié)果說明了中藥對風(fēng)濕病激素應(yīng)用的增效作用。,病機的轉(zhuǎn)化過程,腎陰虛—

19、腎陽虛—陰陽兩虛—脾腎陽虛腎陰虛：知柏地黃湯、六味地黃湯加減腎陽虛：金匱腎氣丸腎陰陽兩虛：,專方應(yīng)用,滋陰清熱法：知柏地黃湯，梔子麥味地黃湯：益腎湯：二至丸（旱蓮草、女貞子）加大補陰丸（知母、熟地、龜板、黃柏） 激素副作用以陰陽轉(zhuǎn)化為特點，符合基本病機的基本方,中藥單體成分,知母：知母皂苷甘草：甘草酸雷公藤：,中藥對激素應(yīng)用的配合作用——減毒分期辨證論治,◆初始階段：激素大劑量應(yīng)用階段易傷陰耗液，陽熱之氣偏旺而生內(nèi)

20、熱，在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上，配合滋陰清熱之品，可防止減輕醫(yī)源性皮質(zhì)激素亢進(jìn)綜合征，臨床多用知母、黃柏、生地、元參等。◆減量階段:陰虛已甚，病變發(fā)展至陰損及陽，陽氣生化無源，無所依附而耗散，繼而形成以陰虛為主的陰陽兩虛病理狀態(tài)，應(yīng)法以溫補腎陽，陰中求陽，多選肉桂、肉蓯蓉、熟地、黃芪等溫補滋陰之品。◆維持階段：機體正氣漸復(fù)，病情趨于穩(wěn)定，但臨床表現(xiàn)以肢疲神倦、畏寒肢冷為主的脾腎陽虛之證，法以健脾補腎益氣，藥用黨參、菟絲子、枸杞子等。,中藥對

21、激素應(yīng)用的配合作用——減毒,1.中藥對骨質(zhì)疏松的防治 長期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素最突出的副作用是骨質(zhì)疏松和骨折，其機理是多方面的，對破骨細(xì)胞功能有刺激促進(jìn)作用，或使成骨細(xì)胞減少、活力降低，并通過對抗維生素D的作用，使腸道吸收鈣減少和尿鈣排出量增加，而且還增加蛋白質(zhì)的分解代謝，減少黏多糖元合成，增加鈣和磷酸鹽的排泄，導(dǎo)致骨質(zhì)減少而形成骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者可導(dǎo)致骨折，在治療風(fēng)濕病時，若長期使用激素，暗耗腎精，精髓空虛，骨骼失養(yǎng)而致骨質(zhì)疏松

22、，故中醫(yī)在治療上可采用滋補腎陰、清熱降火之知柏地黃丸，加用川斷、杜仲等補肝腎、強筋骨藥。由于腎陰不足，累及陽氣出現(xiàn)腎陽虛時，可采用溫補腎陽之右歸丸，加用巴戟天等補腎陽、強筋骨藥。,2.中藥對肌無力的防治 糖皮質(zhì)激素對大多數(shù)多發(fā)性肌炎患者有效。然而，糖皮質(zhì)激素對分解代謝的作用可破壞肌肉內(nèi)氨基酸代謝的平衡，導(dǎo)致血清氨基酸水平的升高，尤其是支鏈氨基酸，從而導(dǎo)致類固醇性肌病、加重肌無力和殘疾，因吞咽功能障礙導(dǎo)致攝入不足。給予營養(yǎng)干預(yù)，特別

23、是支鏈氨基酸補充，可以改善肌無力癥狀。中醫(yī)在治療上可以補中益氣為原則，臨證補虛藥使用最多，例如黃芪、人參、甘草、白術(shù)等藥物。,3.中藥對精神疾病的防治 糖皮質(zhì)激素比較廣泛的應(yīng)用于風(fēng)濕的多種不同類型疾病中，比如SLE、干燥綜合征、RA等，糖皮質(zhì)激素為脂溶性小分子物質(zhì)，易透過血腦屏障，長期接受激素治療的患者中，存在精神系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，比如失眠、煩躁等。中醫(yī)學(xué)對情志病的認(rèn)識已有兩千多年的歷史，通過辨證論治，可以選用理氣解郁之藥，如