中藥對(duì)激素治療風(fēng)濕病的干預(yù)作用

1、增效減毒——中藥對(duì)激素治療風(fēng)濕病的干預(yù)作用,山東省中醫(yī)院 風(fēng)濕病科 劉英,內(nèi)容,GS在風(fēng)濕免疫疾病中的合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的“弊”,,,,中藥對(duì)激素應(yīng)用的干預(yù)作用—增效減毒,糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用,感染性疾病自身免疫性疾病過(guò)敏性疾病病態(tài)發(fā)應(yīng)性疾病和慢阻肺抗過(guò)敏血液病器官移植排斥反應(yīng)急性脊髓損傷心臟手術(shù)體外循環(huán)的預(yù)處理和其他大型手術(shù)腫瘤腎上腺皮質(zhì)功能不全各科都用,糖皮質(zhì)激素的藥理作用,抗炎作用免疫抑制作

2、用抗毒作用抗休克作用,糖皮質(zhì)激素在風(fēng)濕性疾病中的臨床應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素是最基本的用藥之一:SLE、系統(tǒng)性血管炎、PM、DM、RA以及其他風(fēng)濕性疾病針對(duì)不同疾病不同病情采用不同劑量病情平穩(wěn)后應(yīng)用維持量維持因人而異尋找最低維持量，以免醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或不全激素量大，不易撤減應(yīng)及早聯(lián)合用藥（免疫抑制劑）低鈉、高鉀，補(bǔ)蛋白質(zhì)，補(bǔ)鈣，補(bǔ)維生素D防止感染,2002年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（EULAR）組織專家討論激素治療在風(fēng)濕病領(lǐng)域的

3、規(guī)范，推薦激素劑量分類,小 劑 量：中等劑量：高 劑 量：極高劑量：沖擊療法：  Buttgereit F, da Silva JABoers M, et al.Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.,≤7.5mg/d潑尼松或等效劑量；7.5mg-30mg/d潑尼松或等效劑量；30mg-100mg/d潑尼松或

4、等效劑量；>100mg/d潑尼松或等效劑量；≥250mg/d潑尼松或等效劑量，通常靜脈給藥，連續(xù)一天或數(shù)天（≤5天）。,EULAR 《全身性糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性疾病專家建議(2007)》,1. 患者正確認(rèn)識(shí)不良反應(yīng)，建立“治療記錄卡” Ⅳ級(jí) 2. 掌握為起始劑量、減量、維持量個(gè)體化及療程 Ⅰ～Ⅲ級(jí)3. 激素治療

5、前應(yīng)對(duì)合并癥以及危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)價(jià)和治療 Ⅳ級(jí) 4. 最小量維持，定期對(duì)激素應(yīng)用的指征進(jìn)行評(píng)價(jià) Ⅳ級(jí) 5. 體重、血壓、血脂等進(jìn)行監(jiān)測(cè) Ⅳ級(jí)6. 服用強(qiáng)的松劑量≥7.5mg/天、>3個(gè)月者，應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D。 低骨密度（BMD）者給

6、予雙磷酸鹽 I級(jí)7. 與非甾體抗炎藥合用者給予胃粘膜保護(hù)劑 I級(jí)8. 激素治療超過(guò)1月者，術(shù)前和術(shù)后給予足量的激素替代治療， 以防發(fā)生腎上腺皮質(zhì) 功能不全 Ⅳ級(jí) 9.

7、 孕期小劑量時(shí)可能對(duì)母嬰無(wú)影響 孕婦Ⅳ級(jí)，嬰兒Ⅰ～Ⅲ級(jí)10.兒童定期檢查生長(zhǎng)情況，發(fā)展遲緩可予生長(zhǎng)激素替代治療 Ⅰ級(jí),－Ann Rheum Dis.2007,66,1560,,,,,,上述建議主要遵循的證據(jù)多集中于低劑量糖皮質(zhì)激素(7.5 mg/d潑尼松或等價(jià)其他糖皮質(zhì)激素),而在多種風(fēng)濕性疾病中均需中大劑量糖皮質(zhì)激素(7.5～100 mg/d潑尼松或等價(jià)其他糖皮質(zhì)激素)治療。

8、因此,針對(duì)中大劑量糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性疾病的收益及風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià),以指導(dǎo)臨床應(yīng)用勢(shì)在必行.2013年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟組成糖皮質(zhì)激素治療協(xié)作組，在PubMed、EMBASE及Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)全身應(yīng)用中大劑量糖皮質(zhì)激素的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索和整理，通過(guò)Delphi法，最終從126條建議中篩選出“患者教育與預(yù)防”、“劑量及風(fēng)險(xiǎn)．收益比”及“監(jiān)測(cè)”3類共10條。,,糖皮質(zhì)激素發(fā)揮抗炎作用的同時(shí)，會(huì)導(dǎo)致多種副作用。如何減輕激素副作,,20

9、13年，歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟組成糖皮質(zhì)激素治療協(xié)作組，在PubMed、EMBASE及Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中對(duì)全身應(yīng)用中大劑量糖皮質(zhì)激素的文獻(xiàn)進(jìn)行全面檢索和整理，通過(guò)Delphi法，最終從126條建議中篩選出“患者教育與預(yù)防”、“劑量及風(fēng)險(xiǎn)．收益比”及“監(jiān)測(cè)”3類共10條。,2013年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟推出中大劑量激素治療風(fēng)濕性疾病新建議,,中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2013 年11月17卷11期,,,,內(nèi)容,GS在風(fēng)濕免疫疾病中的合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激

10、素應(yīng)用的“弊”,,,,中藥對(duì)激素應(yīng)用的干預(yù)作用—增效減毒,長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后的不良反應(yīng),,,欣快 (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不穩(wěn)定及其它精神癥狀),還有：負(fù)氮平衡,骨質(zhì)疏松,食欲增加,低血鉀,高血壓傾向,消化性潰瘍,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的“弊”,醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征誘發(fā)和加重細(xì)菌和病毒和真菌等各種感染類固醇性糖尿病下丘腦-垂體-腎上腺誘發(fā)和加重消化道潰瘍出血高血壓、血栓形成皮膚病變、傷口愈合緩慢激素性白內(nèi)障和青光眼精神癥狀如焦慮、

11、興奮嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)精神失常骨質(zhì)疏松、自發(fā)性骨折或股骨頭壞死兒童長(zhǎng)期應(yīng)用影響生長(zhǎng)發(fā)育,內(nèi)容,GS在風(fēng)濕免疫疾病中的合理應(yīng)用,,糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的“弊”,,,,中藥對(duì)激素應(yīng)用的干預(yù)作用—增效減毒,激素副反應(yīng)的主要機(jī)理,是外源性藥物負(fù)反饋抑制了垂體、腎上腺皮質(zhì)功能，以致HPA軸系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致,中醫(yī)對(duì)糖皮質(zhì)激素副作用的認(rèn)識(shí),“腎” 有藏精、生髓、主骨、主生長(zhǎng)發(fā)育、生殖、主納氣、主水液代謝等功能,內(nèi)容不僅是指實(shí)質(zhì)臟器腎臟的功能,實(shí)際廣泛涉及了現(xiàn)代醫(yī)

12、學(xué)中內(nèi)分泌、生殖、神經(jīng)、運(yùn)動(dòng)、呼吸、水液代謝及消化造血等各個(gè)系統(tǒng)的某些生理現(xiàn)象及有關(guān)的病理現(xiàn)象。 腎為五臟之為水火之臟，陰陽(yáng)平衡是維持正常生理活動(dòng)的基礎(chǔ)，“陰平陽(yáng)秘，精神乃治” 糖皮質(zhì)激素為陽(yáng)剛之品，大量長(zhǎng)期應(yīng)用激素易導(dǎo)致腎陰虧虛。撤減激素易導(dǎo)致腎陽(yáng)虛衰。,,腎的現(xiàn)代研究認(rèn)為下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)和下丘腦—垂體—性腺系統(tǒng)軸與中醫(yī)的“腎”有密切的關(guān)系，包括甲狀腺、植物神經(jīng)系統(tǒng)等為依據(jù)的客觀物質(zhì)基礎(chǔ)。早期滋陰補(bǔ)腎，晚期溫

13、陽(yáng)補(bǔ)腎拮抗糖皮質(zhì)激素對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制作用，對(duì)HPA軸有保護(hù)作用。滋陰藥物對(duì)藥酶所催化的化學(xué)反應(yīng)有干擾作用，影響了肝細(xì)胞對(duì)類固醇激素的攝取和延緩了皮質(zhì)醇的分解代謝。,中醫(yī)對(duì)糖皮質(zhì)激素副作用的認(rèn)識(shí),,,,,在激素撤減維持階段,因激素用量減少,腎陽(yáng)失去助養(yǎng),臨床上出現(xiàn)由陰虛向陽(yáng)虛逐漸轉(zhuǎn)化,表現(xiàn)為陽(yáng)虛為主的陰陽(yáng)兩虛或純陽(yáng)虛證。,在撤減激素劑量階段,病人陰虛已甚,病變發(fā)展導(dǎo)致陰損及陽(yáng),陽(yáng)氣生化不足且無(wú)所依附,繼而形成以陰虛為主的陰陽(yáng)兩虛病理

14、狀態(tài)。,陽(yáng)熱易耗散元?dú)?壯火食氣),從而可導(dǎo)致氣陰兩虛。,生理劑量下的糖皮質(zhì)激素具有“少火生氣”之意,在外源性激素超生理量長(zhǎng)期使用的情況下,此“純陽(yáng)”之藥易“陽(yáng)勝耗陰”,影響陰精內(nèi)斂、不能發(fā)揮其滋養(yǎng)作用而造成腎陰虛,結(jié)果大劑量激素沖擊階段易出現(xiàn)陰虛火旺證。,▲在長(zhǎng)期大劑量激素應(yīng)用早期患者臨床上所表現(xiàn)的證候大多屬陰虛火旺證，類似于過(guò)量服用中藥溫?zé)嶂匪屡R床表現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以看成為“純陽(yáng)”之性。,病機(jī)的轉(zhuǎn)化過(guò)程,腎陰虛—陰陽(yáng)兩虛—腎陽(yáng)虛

15、、脾腎陽(yáng)虛腎陰虛：知柏地黃湯、六味地黃湯加減、左歸丸。腎陽(yáng)虛：真武湯、金匱腎氣丸、右歸丸,1.鞏固激素療效，防止病情反復(fù),在臨床中，對(duì)于激素依賴型的患者，在減量的過(guò)程中，根據(jù)患者情況可加用一些溫補(bǔ)腎陽(yáng)的中藥，或者補(bǔ)益氣血之劑，有利于激素的減量，防止病情的反復(fù)。,配合中藥的增效作用,2.增加糖皮質(zhì)激素的作用,中藥中有許多促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)激素分泌及類似糖皮質(zhì)激素作用的藥物，如熟地、生甘草、阿膠、巴戟天、仙靈脾、制首烏等。,,細(xì)辛、秦艽、

16、五加皮、雷公藤、附子、杜仲、補(bǔ)骨脂、知母、延胡索、三七、人參、黨參,中藥狼瘡Ⅱ號(hào)膠囊結(jié)合激素治療對(duì)活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡中醫(yī)證候積分及激素積分影響的研究。 實(shí)驗(yàn)中，將合格受試者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，均予以激素治療；同時(shí)治療組給予中藥制劑狼瘡2號(hào)膠囊（主要由山萸肉、生地、茯苓、澤瀉、牡丹皮、青蒿、甘草等組成），口服治療，對(duì)照組予以安慰劑治療。 初始激素劑量相同，病情穩(wěn)定1-2周后，根據(jù)病情及激素減量法減量。,在實(shí)

17、驗(yàn)中每?jī)芍苡涗浺淮螖?shù)據(jù)，得到的結(jié)果如下：,兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較,時(shí)間效應(yīng)：F=81.845 P=0.000 時(shí)間分組效應(yīng)：F=5.725 P=0.003；分組效應(yīng)：F=1.549 P=0.217,中藥狼瘡Ⅱ號(hào)膠囊結(jié)合激素治療與單純激素治療兩種治療方法均可改善SLE患者中醫(yī)證候積分與激素積分；從第6周開始，與對(duì)照組相比，治療組的中醫(yī)證候積分下降明顯，推斷患者病情穩(wěn)定后，在中藥的干預(yù)下，其中醫(yī)證候積分改善明顯。,兩組治療前后激素積分

18、比較,時(shí)間效應(yīng)：F=128.343 P=0.000 時(shí)間分組效應(yīng)：F=2.473 P=0.070 分組效應(yīng)：F=1.240 P=0.269,在改善激素積分方面，兩種治療方法均可改善激素積分，但是從第8周開始，治療組激素用量較對(duì)照組明顯減少，推斷患者的病情穩(wěn)定后，在中藥的干預(yù)下，治療組的激素用量較對(duì)照組減少，且在減量的過(guò)程中，病情穩(wěn)定，病情的反復(fù)較少。 以上的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明了中藥對(duì)風(fēng)濕病激素應(yīng)用的增效作用。,病機(jī)的轉(zhuǎn)化過(guò)程,腎陰虛—

19、腎陽(yáng)虛—陰陽(yáng)兩虛—脾腎陽(yáng)虛腎陰虛：知柏地黃湯、六味地黃湯加減腎陽(yáng)虛：金匱腎氣丸腎陰陽(yáng)兩虛：,專方應(yīng)用,滋陰清熱法：知柏地黃湯，梔子麥味地黃湯：益腎湯：二至丸（旱蓮草、女貞子）加大補(bǔ)陰丸（知母、熟地、龜板、黃柏） 激素副作用以陰陽(yáng)轉(zhuǎn)化為特點(diǎn)，符合基本病機(jī)的基本方,中藥單體成分,知母：知母皂苷甘草：甘草酸雷公藤：,中藥對(duì)激素應(yīng)用的配合作用——減毒分期辨證論治,◆初始階段：激素大劑量應(yīng)用階段易傷陰耗液，陽(yáng)熱之氣偏旺而生內(nèi)

20、熱，在治療原發(fā)病基礎(chǔ)上，配合滋陰清熱之品，可防止減輕醫(yī)源性皮質(zhì)激素亢進(jìn)綜合征，臨床多用知母、黃柏、生地、元參等?！魷p量階段:陰虛已甚，病變發(fā)展至陰損及陽(yáng)，陽(yáng)氣生化無(wú)源，無(wú)所依附而耗散，繼而形成以陰虛為主的陰陽(yáng)兩虛病理狀態(tài)，應(yīng)法以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，陰中求陽(yáng)，多選肉桂、肉蓯蓉、熟地、黃芪等溫補(bǔ)滋陰之品?！艟S持階段：機(jī)體正氣漸復(fù)，病情趨于穩(wěn)定，但臨床表現(xiàn)以肢疲神倦、畏寒肢冷為主的脾腎陽(yáng)虛之證，法以健脾補(bǔ)腎益氣，藥用黨參、菟絲子、枸杞子等。,中藥對(duì)

21、激素應(yīng)用的配合作用——減毒,1.中藥對(duì)骨質(zhì)疏松的防治 長(zhǎng)期使用腎上腺糖皮質(zhì)激素最突出的副作用是骨質(zhì)疏松和骨折，其機(jī)理是多方面的，對(duì)破骨細(xì)胞功能有刺激促進(jìn)作用，或使成骨細(xì)胞減少、活力降低，并通過(guò)對(duì)抗維生素D的作用，使腸道吸收鈣減少和尿鈣排出量增加，而且還增加蛋白質(zhì)的分解代謝，減少黏多糖元合成，增加鈣和磷酸鹽的排泄，導(dǎo)致骨質(zhì)減少而形成骨質(zhì)疏松，嚴(yán)重者可導(dǎo)致骨折，在治療風(fēng)濕病時(shí)，若長(zhǎng)期使用激素，暗耗腎精，精髓空虛，骨骼失養(yǎng)而致骨質(zhì)疏松

22、，故中醫(yī)在治療上可采用滋補(bǔ)腎陰、清熱降火之知柏地黃丸，加用川斷、杜仲等補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨藥。由于腎陰不足，累及陽(yáng)氣出現(xiàn)腎陽(yáng)虛時(shí)，可采用溫補(bǔ)腎陽(yáng)之右歸丸，加用巴戟天等補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨藥。,2.中藥對(duì)肌無(wú)力的防治 糖皮質(zhì)激素對(duì)大多數(shù)多發(fā)性肌炎患者有效。然而，糖皮質(zhì)激素對(duì)分解代謝的作用可破壞肌肉內(nèi)氨基酸代謝的平衡，導(dǎo)致血清氨基酸水平的升高，尤其是支鏈氨基酸，從而導(dǎo)致類固醇性肌病、加重肌無(wú)力和殘疾，因吞咽功能障礙導(dǎo)致攝入不足。給予營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，特別

23、是支鏈氨基酸補(bǔ)充，可以改善肌無(wú)力癥狀。中醫(yī)在治療上可以補(bǔ)中益氣為原則，臨證補(bǔ)虛藥使用最多，例如黃芪、人參、甘草、白術(shù)等藥物。,3.中藥對(duì)精神疾病的防治 糖皮質(zhì)激素比較廣泛的應(yīng)用于風(fēng)濕的多種不同類型疾病中，比如SLE、干燥綜合征、RA等，糖皮質(zhì)激素為脂溶性小分子物質(zhì)，易透過(guò)血腦屏障，長(zhǎng)期接受激素治療的患者中，存在精神系統(tǒng)方面的不良反應(yīng)，比如失眠、煩躁等。中醫(yī)學(xué)對(duì)情志病的認(rèn)識(shí)已有兩千多年的歷史，通過(guò)辨證論治，可以選用理氣解郁之藥，如