心律失常防治基礎(chǔ)用藥穩(wěn)心顆粒全終端

1、心律失常防治基礎(chǔ)用藥——穩(wěn)心顆粒,傳承經(jīng)典 精工制造 國際機制 循證證據(jù),www.51NXTZ.com2014-W-PPT-01,循證醫(yī)學(xué)對心律失常西藥安全性提出質(zhì)疑和挑戰(zhàn),CAST試驗：I類抗心律失常藥物有效控制心梗后室早的同時，明顯增加死亡率Impact試驗：美心律增加心梗伴室性心律失?；颊咚劳雎?傳承經(jīng)典：中醫(yī) “循證”醫(yī)學(xué)鑄就穩(wěn)心顆粒,傳承東漢醫(yī)圣張仲景《傷寒雜病論》：心動悸，脈結(jié)代，炙甘草湯主之,中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)

2、院牽頭研制1987年列為中國中醫(yī)科學(xué)院科研課題；1991年列為國家“八五”科技攻關(guān)課題；1992年榮獲“中國中醫(yī)科學(xué)院科技進步獎”；1995年獲生產(chǎn)批號，正式上市（國藥準(zhǔn)字Z10950026）。,一經(jīng)上市，成績斐然1998年列入《全國中醫(yī)醫(yī)院急診必備中成藥目錄》；2009年再次列入《國家醫(yī)療保險藥物目錄》；2010年列入《中華人民共和國藥典》；2013年再次列入《國家基本藥物目錄》。,有效成份損失大且易分解和氧化,收率

3、低,質(zhì)量不穩(wěn)定,生理活性顯著降低,傳統(tǒng)提取工藝,收率高,質(zhì)量穩(wěn)定,無溶劑殘留和大分子雜質(zhì),有效成份性質(zhì)穩(wěn)定,純度高,生理活性顯著增加,穩(wěn)心顆粒產(chǎn)品質(zhì)量、臨床療效、安全性顯著提高。,超臨界CO2萃取工藝,,,,,精工制造：GAP藥源，GMP標(biāo)準(zhǔn)，獨特工藝,國際機制1：房性心律失常，穩(wěn)心顆粒選擇性抑制鈉通道,Heart Rhythm（心律） 2012,9(1):125-131IF（影響因子）：4.246,Alexander Bur

4、ashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,國際機制1：穩(wěn)心顆粒100％終止持續(xù)性房顫,圖1

5、. 穩(wěn)心顆粒(5克/升)可有效終止乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)的持續(xù)性房顫，并預(yù)防其被再次誘發(fā)。圖中所示為心電圖和動作電位記錄圖。（1）上圖：單用乙酰膽堿時誘導(dǎo)的持續(xù)性心房顫動（AF）；（2）左下圖：穩(wěn)心顆粒終止乙酰膽堿（Ach）介導(dǎo)的持續(xù)性房顫；（3）右下圖：共同灌注乙酰膽堿和穩(wěn)心顆粒時，快速起搏不能誘發(fā)房顫。,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Atr

6、ial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,,國際機制1：與其他心房選擇性制阻滯劑相比，穩(wěn)心顆粒終止和預(yù)防房顫效果顯著,Alexander Burashnikov, Dan Hu,Charl

7、es Antzelevitch, et al. Atrial-selective inhibition of sodium-channel current by Wenxin Keli is effective in suppressing atrial fibrillation. Heart Rhythm,2012,9(1):125-131.,國際機制1：穩(wěn)心顆粒心房獨特機制代表世界藥物研發(fā)方向,研究單位：美國密歇根州安阿伯密歇根大學(xué)

8、心律失常研究中心和心血管病研究中心負 責(zé) 人：Jérôme Kalifa, MD, PhD, Uma Mahesh R. Avula, MD,美國國立心肺血液研究所基金支持 Heart Rhythm（心律）評論（J.K. RO1-HL087055）,節(jié)選：穩(wěn)心顆粒是一種新型的心房選擇性鈉通道阻斷劑：大幅縮短動作電位時程（APD90）同時延長復(fù)極后不應(yīng)期，可能是抗心律失常藥物另一個范式。,J&

9、#233;rôme Kalifa, Uma Mahesh R. The Chinese herb extract Wenxin Keli: Atrial selectivity fromthe Far East. Heart Rhythm,2012,9(1):132-133.,,,,國際機制2：室性心律失常，穩(wěn)心顆粒選擇性抑制晚鈉電流,PACE-Pacing And Clinical Electrophysiology臨床

10、起搏與電生理 2013,36(6):732-740IF（影響因子）：1.746,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-74

11、0.,國際機制2：穩(wěn)心顆粒對快鈉和晚鈉電流均有抑制作用，但是優(yōu)先選擇性抑制晚鈉電流,圖2. 穩(wěn)心顆粒對兔心室肌細胞快鈉和晚鈉電流的影響（A）對照組和穩(wěn)心顆粒組（5mg/ml）的快鈉電流軌跡圖。記錄的固定電壓為-80mV，除極電壓從-70mV 到+20mV，先記錄對照組快鈉電流，然后灌流5mg/ml穩(wěn)心顆粒。3 分鐘后記錄此時的快鈉電流。（B）穩(wěn)心顆粒對快鈉電流影響的劑量-反應(yīng)曲線。半數(shù)抑制濃度10.6±0.9mg/ml。

12、（C）圖中為所記錄的晚鈉電流，分別為對照組和穩(wěn)心顆粒組（3mg/ml 和5mg/ml）。記錄的固定電壓為-140mV，除極電壓從-140mV 到-20mV。（D）穩(wěn)心顆粒對晚鈉電流影響的劑量-反應(yīng)曲線。,,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selectiv

13、e Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機制2：穩(wěn)心顆?？赏耆喾抢卣T發(fā)的EAD,圖3.穩(wěn)心顆粒對Ikr 阻滯劑多非利特誘導(dǎo)的早后除極（EAD）的影響（A）對照組的心內(nèi)膜動作電位和心電圖。（B）在0.5Hz 的起搏頻率條件下，多非利特(0.03μM)誘導(dǎo)4個兔左心室楔形肌均產(chǎn)生了EAD。（C）穩(wěn)心顆粒在1mg/ml 時降低了EAD 的幅度

14、。（D）穩(wěn)心顆粒在3mg/ml 時消除了全部多非利特誘發(fā)的EAD。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO, GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機制2：穩(wěn)

15、心顆粒明顯抑制細胞內(nèi)Ca2+超載所誘發(fā)的DAD,圖4.穩(wěn)心顆粒對Na+-K+ -ATP酶抑制劑地高辛誘導(dǎo)的晚后除極（DAD）的影響（A）對照組的心內(nèi)膜動作電位和心電圖。（B）在1Hz 的起搏頻率條件下，地高辛(3 μ M)誘導(dǎo)了所有4 個兔左心室楔形肌產(chǎn)生DAD。（C）穩(wěn)心顆粒在1mg/ml 時降低了EAD 的幅度。（D）穩(wěn)心顆粒在3mg/ml 時消除了全部地高辛誘發(fā)的DAD。,XIAOLIN XUE, DONGLIN GUO,

16、 GAN-XIN YAN , et al .Wenxin Keli Suppresses Ventricular Triggered Arrhythmias via Selective Inhibition of Late Sodium Current. PACE,2013,36(6):732-740.,國際機制3：遺傳性心律失常，穩(wěn)心顆粒抑制瞬時外向K電流(Ito)和擬交感神經(jīng),Heart Rhythm（心律） 2013,10(7

17、):1054-1062IF（影響因子）：4.246,Yoshino Minoura, Dan Hu,Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):105

18、4-1062.,國際機制3：穩(wěn)心顆粒10g/L 可 100%抑制模型標(biāo)本的2 相折返（P2R）和多型性室速（pVT）,圖5.穩(wěn)心顆粒（10g/L）抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型該圖同步記錄了冠狀動脈灌注右心室外膜側(cè)二個位點、內(nèi)膜側(cè)一個位點的跨膜動作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對照。B：瞬間外向 K 通道激 動劑 NS5806（15 μM）加大外膜側(cè)動作電位切跡和心電圖 J 波，引起外膜側(cè)位點 2 動作電位穹隆消

19、失，而 位點 1 穹隆仍存在。不均勻的穹隆消失可引起 P2R 并引起 pVT。C：穩(wěn)心顆粒（10g/L）消除 NS5806 引起 的 P2R 和多形性室速/室顫，并恢復(fù)動作電位穹隆和一致性，并終止所有心律失?；顒?。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmo

20、genesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,國際機制3：穩(wěn)心顆粒（5g/L）可抑制 60% P2R 以及 50% pVT 的發(fā)生；合用低濃度奎尼丁（5μM）則可 100%的抑制 P2R 和 pVT,圖6.穩(wěn)心顆粒(5g/L) 和奎尼丁(5μM)抑制 NS5806 引起的 BrS 綜合征表型該圖同步記錄了

21、冠狀動脈灌注右心室外膜側(cè)二個位點、內(nèi)膜側(cè)一個位點的跨膜動作電位，下圖為跨壁心電圖記錄。A：對照。B：瞬時外向K通道激動劑 NS5806（15μM）加大外膜側(cè)動作電位切跡和心電圖J波，引起外膜側(cè)位點2動作電位穹隆消失，而位點1穹隆仍存在。非均一性穹窿丟失引起短聯(lián)律間期P2R異位激動和多形性室速。C：穩(wěn)心顆粒（5g/L）可抑制室顫但不能抑制P2R的發(fā)生。D：穩(wěn)心顆粒(5g/L) 和奎尼丁(5μM)恢復(fù)穹窿均一性，并終止所有心律失常

22、活動。,Yoshino Minoura, Dan Hu, Charles Antzelevitch, et al. Effect of Wenxin Keli and quinidine to suppress arrhythmogenesis in an experimental model of Brugada syndrome. Heart Rhythm,2013,10(7):1054-1062.,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒循證醫(yī)學(xué)臨床

23、試驗-防治早搏首選,國際研究注冊號：ChiCRT-TRC-12002159組長單位：國家心血管病中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外心血管病醫(yī)院統(tǒng)計單位：衛(wèi)生部心血管病防治研究中心生物統(tǒng)計部監(jiān)察單位（CRO)：北京國信澤鼎國際醫(yī)藥科技有限公司,,圖3 穩(wěn)心顆粒防治早搏24小時動態(tài)心電圖（Holter）有效率（PPS）注：FAS分析和PPS分析的結(jié)果均表明：經(jīng)Wilcoxon檢驗，室性早搏次數(shù)療效分布，穩(wěn)心顆粒組和安慰劑組組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意

24、義(P＜0.05)。,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒防治房早和室早總有效率分別為83.6%和83%,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒顯著改善房早和室早自覺癥狀，尤其是心悸、胸悶、失眠、乏力,圖4 穩(wěn)心顆粒對早搏癥狀改善情況注：穩(wěn)心顆粒組與安慰劑組用藥后的評分均比用藥前降低，經(jīng)配對t檢驗，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.001)，用藥后及前后差值組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。,循證證據(jù)1：穩(wěn)心顆粒防治早搏安全性好，無不良事件發(fā)生,1 實驗室檢查SS分

25、析，治療過程中尿常規(guī)、血常規(guī)、血脂、血糖、肝腎功能、生化檢查、電解質(zhì)檢查、凝血四項、心電圖檢查，經(jīng)無序的CMH檢驗，室性早搏、房性早搏穩(wěn)心顆粒組與安慰劑組組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。2 不良事件不良事件均與藥物無關(guān)。經(jīng)卡方檢驗，室早、房早組間不良事件發(fā)生率組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。,循證證據(jù)2：穩(wěn)心顆粒鎮(zhèn)靜安神、改善睡眠，顯著改善睡眠效率,圖5 穩(wěn)心顆粒與七葉神安片睡眠效率改善情況對比注：穩(wěn)心顆粒組、七葉

26、神安片組與本組治療前比較，P＜0.01；穩(wěn)心顆粒組與七葉神安片組治療后比較， P＜0.01,循證證據(jù)2：穩(wěn)心顆粒鎮(zhèn)靜安神、改善睡眠，全面提高睡眠質(zhì)量,圖6 穩(wěn)心顆粒與七葉神安片睡眠癥狀積分改善情況對比注：穩(wěn)心顆粒組、七葉神安片組與本組治療前比較，P＜0.01；穩(wěn)心顆粒組與七葉神安片組治療后比較， P＜0.01,總 結(jié),傳承經(jīng)典：炙甘草湯精工制造：超臨界CO2萃取技術(shù)國際機制：房性心律失?！x擇性抑制心房選擇性鈉通道國際機制：