藥理學(xué)-17抗中樞退行性疾病藥

1、第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,（p.130）,馬世平中藥藥理教研室,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱(chēng),是僅次于心血管疾病和癌癥的常見(jiàn)病多發(fā)病。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。 主要疾病包括帕金森?。≒arkinson’s disease, PD）、阿爾茨海默病（Alz

2、heimer’s disease, AD）、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說(shuō)中，興奮毒性（excitotoxicity）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）和氧化應(yīng)激（oxidative stress）等假說(shuō)受到廣泛重視。 目前疾病的臨床療效還難以令人滿意。,2024年3月2

3、0日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第一節(jié) 抗帕金森病藥,帕金森氏病又名震顫麻痹，是一種常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性退變疾病。臨床主要癥狀有肌肉震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)困難、姿勢(shì)和運(yùn)動(dòng)平衡失調(diào)。少數(shù)病人有記憶障礙和癡呆(原發(fā)性)。 老年性血管硬化、腦炎后遺癥、慢性錳中毒、長(zhǎng)期服用抗精神病的藥物均會(huì)引起震顫麻痹的癥狀?？偡Q(chēng)為帕金森氏綜合征。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,一、帕金森病 (Parkinson’s disease, PD)，是

4、以靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)弛緩、姿勢(shì)步態(tài)異常為主要特征的中樞神經(jīng)退行性疾病。,Monograph by James Parkinson1817,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,?50歲以上人群中患病率為500/10萬(wàn)， 65歲 以上人群中患病率為1700/10萬(wàn)，并隨年齡增長(zhǎng)而增高，兩性分布差異不大。?常見(jiàn)的中老年人神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。? 半數(shù)左右成為嚴(yán)重腦殘,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,

5、流行病學(xué),遺傳因素環(huán)境毒素年齡老化氧化應(yīng)激線粒體功能障礙興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō)多巴胺缺失學(xué)說(shuō)……,,帕金森病,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,病因及發(fā)病機(jī)制,,,,,中腦黑質(zhì)部位的多巴胺能神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致紋狀體的多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)大量減少，乙酰膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,病理改變,帕金森病,[病因病理] 帕金森病的主要病變?cè)诤谫|(zhì)—紋狀體多巴胺能神經(jīng)通路，由于黑質(zhì)中多

6、巴胺神經(jīng)元變性，DA合成減少，使紋狀體中DA含量減少，造成黑質(zhì)—紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能不足，而膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)占優(yōu)勢(shì)，因而產(chǎn)生一系列肌張力提高的癥狀。 DA遞質(zhì)起抑制作用，抑制脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元；ACh遞質(zhì)起興奮作用，興奮脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。兩者互相對(duì)抗，處于平衡狀態(tài)，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,基底神經(jīng)節(jié)黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)

7、元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,[實(shí)驗(yàn)證據(jù)] ▽ 提高腦內(nèi)多巴胺含量治療帕金森病有效。 ▽ 耗竭腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺或阻斷多巴胺受體，能誘發(fā)帕金森綜合征。 ▽ 帕金森病人死后，腦內(nèi)多巴胺含量低于正常人。,帕金森病,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第一節(jié) 抗帕金森病藥,[治療原則]恢復(fù)紋狀體

8、DA與ACh遞質(zhì)系平衡 1、補(bǔ)充DA或激動(dòng)DA受體：擬多巴胺藥 2、降低ACh：抗膽堿藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,二、擬多巴胺類(lèi)藥,☆ 目的：增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)黑質(zhì)－紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)的作用?！?藥物： 多巴胺前體藥物（左旋多巴） 多巴胺受體激動(dòng)劑（溴隱亭和倍高利特） 左旋多巴的增效藥（卡比多巴和芐絲肼及司來(lái)吉蘭）等。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,（一）多巴胺

9、的前體藥,左旋多巴（levodopa,L-dopa）為酪氨酸的羥化物，是多巴胺合成的前體藥。[體內(nèi)過(guò)程] L-dopa吸收后，首次通過(guò)肝臟，吸收量的95%以上在肝臟被多巴胺脫羧酶迅速轉(zhuǎn)化為DA，進(jìn)入腦內(nèi)的L-dopa不足1%。而外周的DA對(duì)消化系統(tǒng)（惡心、食欲不振）、心血管系統(tǒng)有副作用（體位性低血壓，心率失常）等。所以L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用（α-甲基多巴肼和芐絲肼）。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,

10、左旋多巴（levodopa,L-dopa）,[作用及機(jī)制] L-dopa是DA的前體,通過(guò)血腦屏障后,補(bǔ)充紋狀體中DA不足而發(fā)揮治療作用。 DA因不易通過(guò)血腦屏障,不能用于治療PD。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,[臨床效果] ? 80%的患者有效； ? 改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直明顯； ? 精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，思維表達(dá)能力改善； ? 對(duì)癡呆癥狀無(wú)效； ? 長(zhǎng)期服藥有較大的個(gè)體差異； ?

11、帕金森患者生命明顯延長(zhǎng)，生活質(zhì)量明顯提高。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,作用特點(diǎn)：①對(duì)輕癥及較年青患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者效差；②對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀效差；③起效較慢，常需用藥2-3周，癥狀改善。1-6個(gè)月以上才獲得最大療效，但療效持久；④對(duì)抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)則無(wú)效；⑤VB6是多巴胺羧酶的輔酶，能加速左旋多巴在外周脫羧成DA，禁用。,左旋多巴（levodopa,L-dop

12、a）,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,[不良反應(yīng)] 1、胃腸反應(yīng)：最常見(jiàn),消化性潰瘍慎用. 2、心血管反應(yīng)：可出現(xiàn)體位性低血壓,心律失常. 3、精神障礙：不安,焦慮,失眠. 4、不自主的異常運(yùn)動(dòng)：張口、咬牙、伸舌、皺眉、頭頸部扭動(dòng)等，偶見(jiàn)喘息樣呼吸或過(guò)度呼吸。 5、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象（on-off phenomenon）：患者活動(dòng)正?；驇捉＃ㄩ_(kāi)），而突然出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動(dòng)不能

13、（關(guān)） 。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,,,藥效,并發(fā)癥,病程,5-10年,劑未現(xiàn)象,開(kāi)關(guān)現(xiàn)象,異動(dòng)癥,僵住現(xiàn)象,DA儲(chǔ)存,2.0,1.37,1.47,消化道癥狀,左旋多巴長(zhǎng)期服用引起的問(wèn)題,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,1.維生素B6：多巴脫羧酶輔基,,外周付作用,,2.抗精神病藥：對(duì)抗左旋多巴作用,藥物相互作用,3.抗抑郁藥：加強(qiáng)左旋多巴副作用,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,（

14、二）左旋多巴的增效藥,1、氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥 L-dopa常與外周多巴脫羧酶抑制劑合用（α-甲基多巴肼）及復(fù)方制劑心寧美和芐絲肼的優(yōu)點(diǎn)：①抑制L-dopa在外周的脫羧，副作用少；②減少L-dopa用量。將α-甲基多巴肼與L-dopa按1:10的劑量使用，可將L-dopa有效劑量減少75%。③本身不能通過(guò)BBB，因而不抑制已進(jìn)入腦內(nèi)的多巴脫羧為DA。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,2

15、、MAO-B抑制藥—司來(lái)吉蘭 選擇性單胺氧化酶抑制劑，可抑制黑質(zhì)—紋狀體中的MAO-B，減少DA的降解，增加DA在腦內(nèi)的濃度。本品與L-dopa合用后，能增加療效，降低L-dopa用量，減少外周副反應(yīng)，并消除長(zhǎng)期單獨(dú)使用L-dopa出現(xiàn)的“開(kāi)—關(guān)反應(yīng)”。 近來(lái)發(fā)現(xiàn)其是一種有效的自由基清除劑，能保護(hù)神經(jīng)元。,（二）左旋多巴的增效藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,3、COMT抑制藥—硝替卡朋、托卡朋、恩他卡

16、朋 選擇性抑制COMT，既可降低L-dopa的降解，又可減少3-OMD對(duì)其轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，提高L-dopa的生物利用度和有紋狀體中的濃度。 硝替卡朋不易通過(guò)BBB，只抑制外周的COMT； 托卡朋、恩他卡朋為新型COMT抑制藥，前者是唯一能同時(shí)抑制外周和中樞COMT的藥物，作用強(qiáng)，但是肝損害嚴(yán)重。,（二）左旋多巴的增效藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,溴隱亭（bromocripti

17、ne）[利舒脲、培高利特]能選擇性激動(dòng)DA受體，產(chǎn)生類(lèi)似L-dopa效用?？蓽p少催乳素和生長(zhǎng)激素的釋放。不良反應(yīng)較多。,（三）DA受體激動(dòng)藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,羅匹尼羅和普拉克索能選擇性激動(dòng)D2受體，而對(duì)D1受體幾乎沒(méi)有作用。有作為PD的早期治療藥物的趨勢(shì)。具有擬多巴胺類(lèi)藥共有的不良反應(yīng)，如惡心、直立性低血壓和運(yùn)動(dòng)功能障礙等。,（三）DA受體激動(dòng)藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,金

18、剛烷胺（amantadine）抗病毒藥?？古两鹕∫?jiàn)效快而持效短 。與左旋多巴合用有協(xié)同作用。 可能機(jī)制：1.（+）多巴胺釋放 2.（-）多巴胺再攝取 3.（+）多巴胺受體 4.（-） 膽堿作用,（四）促DA釋放藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,安坦（Artane）（苯海索）：

19、主要阻斷中樞毒蕈堿—乙酰膽堿受體，對(duì)抗中樞紋狀體內(nèi)乙酰膽堿系統(tǒng)的興奮功能，從而緩解病人癥狀。帕金森氏病患者如不能耐受L-dopa和DA受體激動(dòng)劑者，可用擬膽堿藥物治療。副作用為外周阻斷膽堿受體所致。中樞抗膽堿作用較強(qiáng),而外周抗膽堿作用約為阿托品的1/10-1/3。對(duì)震顫、流涎作用明顯。,三、抗膽堿藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,1、PD治療,療效比左旋多巴和金剛烷胺差,適用于早期輕癥。 2、作為左旋

20、多巴治療的輔助藥物或不能耐受左旋多巴者。 3、對(duì)抗精神病藥引起的震顫麻痹(錐體外系反應(yīng))有效。,三、抗膽堿藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,多巴胺的合成和代謝及藥物治療,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第二節(jié) 抗阿爾茨海默病藥,一、抗阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制簡(jiǎn)介癡呆.ppt,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,二、膽堿酯酶抑制藥,他克林（tacrine）[藥理作用及機(jī)制

21、]1. 可逆性抑制膽堿酯酶（AChE）；2. 直接激動(dòng)M型受體和N型受體；3. 促進(jìn)ACh的釋放。4. 增加大腦皮質(zhì)和海馬的N受體密度。5. 抑制單胺氧化酶的活性，抑制NMDA和5-HT的攝取，促進(jìn)釋放。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,二、膽堿酯酶抑制藥,他克林（tacrine）[體內(nèi)過(guò)程]個(gè)體差異較大食物明顯影響其吸收肝中代謝，肝毒性是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)t 1/2 2~4小時(shí),2024年3月20日

22、,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,二、膽堿酯酶抑制藥,他克林（tacrine）[臨床應(yīng)用]與磷脂酰膽堿合用治療阿爾茨海默癡呆。[不良反應(yīng)]肝毒性，惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良，大劑量出現(xiàn)膽堿綜合征，女性多見(jiàn)。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,二、膽堿酯酶抑制藥,多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏（第二代AChE 抑制藥）[藥理作用與臨床] 對(duì)中樞AChE有更高的選擇性抑制多奈哌齊肝毒性及外周抗膽堿副作用輕； 利凡斯的

23、明可減慢APP的形成； 加蘭他敏療效同他克林，但無(wú)肝毒性。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,二、膽堿酯酶抑制藥,石杉?jí)A甲（huperzine A）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、為強(qiáng)效、可逆性抑制膽堿酯酶。2、改善衰老性記憶障礙及老年性癡呆患者的記憶功能。3、用于老年性記憶功能減退及老年癡呆患者。[體內(nèi)過(guò)程]口服，吸收好。生物利用度高。易通過(guò)血腦屏障。腎臟排泄。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）

24、,呫諾美林（xanomeline）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、 M1膽堿受體激動(dòng)藥。2、第一個(gè)能有效治療AD的M膽堿受體激動(dòng)藥。[體內(nèi)過(guò)程]口服，吸收好。易引起胃腸道和心血管方面的不良反應(yīng)，擬改為皮膚給藥。,三、M膽堿受體激動(dòng)藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,美金剛（memantine）[藥理作用及臨床應(yīng)用]1、 可與NMDA受體上的環(huán)苯己哌啶結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。2、谷氨酸過(guò)多時(shí)美金剛可減少谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，

25、當(dāng)谷氨酸釋放過(guò)少了，美金剛可改善記憶過(guò)程所需的谷氨酸的傳遞。3、第一個(gè)用于治療AD的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥。,四、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第十七章 治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥,中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱(chēng),是僅次于心血管疾病和癌癥的常見(jiàn)病多發(fā)病。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。 主要疾病包括帕金森病（P

26、arkinson’s disease, PD）、阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）、亨廷頓病(Huntington disease，HD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等。 本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，在眾多有關(guān)假說(shuō)中，興奮毒性（excitotoxicity）、細(xì)胞凋亡（apoptosis）和氧化應(yīng)激（oxidative stress）等假說(shuō)受

27、到廣泛重視。 目前疾病的臨床療效還難以令人滿意。,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第一節(jié) 抗帕金森病藥,1、補(bǔ)充DA或激動(dòng)DA受體：擬多巴胺藥（1）多巴胺前體藥物:左旋多巴（2）左旋多巴的增效藥:①外周多巴脫羧酶抑制劑：卡比多巴和芐絲肼②MAO-B抑制藥：司來(lái)吉蘭③COMT抑制藥：硝替卡朋、托卡朋、恩他卡朋,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第一節(jié) 抗帕金森病藥,（3）多巴胺受體激動(dòng)劑：溴隱

28、亭、利舒脲、培高利特（4）促DA釋放藥：金剛烷胺 2、降低ACh：抗膽堿藥 安坦,2024年3月20日,中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理學(xué)（四）,第二節(jié) 抗阿爾茨海默病藥,1、膽堿酯酶抑制藥： 他克林（第一代） 多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏（第二代） 石杉?jí)A甲（我國(guó)研制）2、M膽堿受體激動(dòng)藥： 呫諾美林（第一個(gè)治療AD的M1膽堿受體激動(dòng)藥）3、NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥： 美金剛（第一個(gè)治療AD的NMDA受體非競(jìng)爭(zhēng)