藥源性肝損害

1、藥源性肝損害,提 要,藥源性肝損害定義、分型及流行病學(xué)調(diào)查藥源性肝損害的臨床特點(diǎn)及影響因素藥源性肝損害診斷及與鑒別診斷藥源性肝損害的治療藥源性肝損害的預(yù)防藥源性肝損害的預(yù)后,1、肝損害定義、分型及流行病學(xué)調(diào)查,一、 代謝功能： ①糖代謝：飲食中的淀粉和糖類消化后變成葡萄糖經(jīng)腸道吸收，肝臟將它合 成肝糖原貯存起來(lái)；當(dāng)機(jī)體需要時(shí)，肝細(xì)胞又能把肝糖原分解為葡萄糖供機(jī)體利用 。 ② 蛋白質(zhì)代謝：肝臟是人體白蛋白唯一的合成器

2、官；γ球蛋以外的球蛋白、 酶蛋白及血漿蛋白的生成、維持及調(diào)節(jié)都要肝臟參與；氨基酸代謝如脫氨基反應(yīng)、 尿素合成及氨的處理均在肝臟內(nèi)進(jìn)行。 ③ 脂肪代謝：脂肪的合成和釋放、脂肪酸分解、酮體生成與氧化、膽固醇與磷脂的合成、脂蛋白合成和運(yùn)輸?shù)染诟闻K內(nèi)進(jìn)行。 ④ 維生素代謝：許多維生素如A、B、C、D和K的合成與儲(chǔ)存均與肝臟密切相關(guān)。 肝臟明顯受損時(shí)會(huì)出現(xiàn)維生素代謝異常。 ⑤ 激素代謝：肝臟參與激素的滅活，當(dāng)肝功長(zhǎng)期損害時(shí)可出現(xiàn)性激素失調(diào)

3、。,肝的作用,二、膽汁生成和排泄：膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔(dān)。肝細(xì)胞制造、分泌的膽汁，經(jīng)膽管輸送到膽囊，膽囊濃縮后排放入小腸，幫助脂肪的消化和吸收。（肝細(xì)胞能將血液中血紅蛋白分解的不溶性膽紅素代謝成可溶性膽紅素，并重新釋放入血通過(guò)腎臟排出或釋放膽小管內(nèi)，與膽鹽、膽固醇等組成膽汁，排入十二指腸。其中膽鹽有助于脂肪的消化和吸收）。 三、解毒作用：人體代謝過(guò)程中所產(chǎn)生的一些有害廢物及外來(lái)的毒物、毒素、藥物的代謝

4、和分解產(chǎn)物，均在肝臟解毒。,肝的作用,四、免疫功能：肝臟是最大的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬系統(tǒng)，它能通過(guò)吞噬、隔離和消除入侵和內(nèi)生的各種抗原。五、凝血功能：幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造，肝臟在人體凝血和抗凝兩個(gè)系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。肝功破壞的嚴(yán)重程度常與凝血障礙的程度相平行，臨床上常見有些肝硬化患者因肝功衰竭而致出血甚至死亡。 六、其它：肝臟參與人體血容量的調(diào)節(jié)、熱量的產(chǎn)生和水、電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。如肝臟損害時(shí)對(duì)鈉、鉀、鐵、磷、等電

5、解質(zhì)調(diào)節(jié)失衡，常見的是水鈉在體內(nèi)潴留，引起水腫、腹水等。,肝的作用,肝損害的定義,①是指由藥物或/及其代謝產(chǎn)物為起因而引起的肝細(xì)胞機(jī)能和膽汁分泌機(jī)能障礙的病理形態(tài)。（藥物性肝?。谝虮┞队谝环N藥物或另一種非感染原而發(fā)生的與肝功能受損相關(guān)的肝損傷(藥物相關(guān)性肝損害)。③1989年12月歐洲和美國(guó)專家組成的專家達(dá)成共識(shí),將肝損害定義為:血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶或結(jié)合膽紅素水平有正常值上限2倍以上增加,或天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和總膽紅素水平同

6、時(shí)升高，且其中一項(xiàng)指標(biāo)高于正常值上限2倍以上。④丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平高于正常值上限3倍和總膽紅素水平高于正常值上限2倍作為一種聯(lián)合試驗(yàn)，診斷有臨床意義的肝臟檢查異常，并通過(guò)分析其他臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步確診。（2001年2月）血清酶學(xué)指標(biāo)（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶）：肝損害的標(biāo)志總膽紅素和結(jié)合膽紅素水平共同升高則是總體肝功能的指標(biāo)。,分型,藥源性肝損害按其臨床特征可分為急性和慢性兩型。A、急性藥源性肝損害 (急性肝炎型、急性

7、脂肪肝型、急性肝內(nèi)淤膽型、混合型) B、慢性藥源性肝損害：慢性肝炎型、慢性肝內(nèi)淤膽型、慢性脂肪肝型、肝血管病變型、肝硬化） C、國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)(CIOMS)認(rèn)為：如肝功能異常持續(xù)時(shí)間不超過(guò)3個(gè)月，為“急性肝損傷”；如肝功能異常持續(xù)時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，為“慢性肝損傷”；D、而我國(guó)臨床上一般以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，兩次以上發(fā)病或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性。按其病理改變又可分為肝細(xì)胞型、肝內(nèi)淤膽型、

8、混合型、腫瘤型和膽紅素代謝障礙等。,肝細(xì)胞性 混合性 膽汁淤積性（ALT升高） （ALP升高+ALT升高） （ALP升高+TBL升高） 阿卡波糖

9、 阿米替林 阿莫西林/克拉維酸對(duì)乙?；?硫唑嘌呤 合成類固醇類別嘌呤醇 卡托普利

10、 氯丙嗪胺碘酮 卡馬西平 氯吡格雷巴氯芬　　　　　　　　　　　　克林霉素　　　　　　　　　　　　　口服避孕藥類　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Buproprion　

11、　　　　　　　　　賽根定　　　　　　　　　　　　　　紅霉素類氟西汀　　　　　　　　　　　　依那普利　　　　　　　　　　　　　雌激素類HAART藥物　　　　　　　　　　氟他胺　　　　　　　　　　　　　依貝沙坦草藥（卡法根和石蠶屬植物）　　呋喃妥因　　　　　　　　　　　　　米氮平異煙肼　　　　　　　　　　　　苯巴比妥　　　　　　　　　　　　　酚噻嗪類酮康唑、賴諾普利　　　　　　　　苯妥英　　　　　　　　　　　　　特比萘芬氯沙坦、

12、甲氨蝶呤　　　　　　　　磺胺類　　　　　　　　　　　　　三環(huán)類抗抑郁藥NSAIDs、奧美拉唑　　　　　　　　曲酮唑帕羅西汀、吡嗪酰胺　　　　　　　甲氧芐啶－磺胺甲惡唑利福平、利培酮　　　　　　　　　維拉帕米舍曲林、他汀類四環(huán)素類、曲酮唑曲伐沙星、丙戊酸,藥源性肝損害的流行性病學(xué),,藥源性肝損害難以預(yù)防，因?yàn)楸姸嗨幬镆鸬母螕p害資料貧乏、分散并缺乏總結(jié)，得不到可靠的流行病學(xué)資料支持。美國(guó)FDA收集的藥物的ADR資料盡管能獲取一

13、些證明能導(dǎo)致肝損害藥物的報(bào)告和數(shù)據(jù)，但卻不能提供確切的發(fā)生率的數(shù)據(jù),藥源性肝損害是引起肝功能異常的常見原因。占整個(gè)藥物不良反應(yīng)的10%-15%。而且仍呈不斷上升的趨勢(shì)。在美國(guó)，藥源性肝損害約占住院肝病患者的2%～5%。由于我國(guó)病毒性肝炎的發(fā)病率較高，因此其構(gòu)成比低于國(guó)外(約0.46%～1.08%)，但也并不少見。,60年代至70年代初，抗感染藥物引起肝損害最常見。約占所有藥源性肝損害的1/4～1/3,近年來(lái)，引起藥源性肝損害的藥物組成有

14、所改變，抗結(jié)核藥引起的肝損害上升至首位，其次是中草藥引起的肝損害。近年來(lái)各類藥物引起肝損害的構(gòu)成比（％） 藥物分類 例　數(shù) 構(gòu)成比抗結(jié)核藥 141 33.7 中草藥 99

15、 23.7解熱鎮(zhèn)痛藥 45 10.8抗腫瘤藥 39 9.3抗真菌藥 28 6.7

16、抗生素 23 5.5心血管藥 12 2.9消化系統(tǒng)藥 9 2.2激素類藥

17、 7 1.7抗病毒藥 5 1.2 其　他 10 2.5 總　計(jì) 418

18、 100,其他藥物性肝損害,非甾體抗炎藥（NSAIDs） 據(jù)報(bào)道，新的NSAID也有不同程度的肝損害。其中選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑Nimesulide可引起急性肝炎，大多數(shù)患者為女性，大約1-15周內(nèi)出現(xiàn)癥狀。若出現(xiàn)癥狀后繼續(xù)用藥，有引起爆發(fā)性肝衰竭的報(bào)道。Celecoxib的肝毒性較小。,A：來(lái)氟米特（Leflunomide） 是一種免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療

19、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。在296例與該藥有關(guān)的肝損害不良反應(yīng)中，9例致死，15例為肝功能衰竭。 B：Zafirlukast 為白三烯受體拮抗劑，可用于治療輕度持續(xù)性哮喘。臨床研究表明，有3.3%的患者可引起可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高，有六例出現(xiàn)嚴(yán)重肝損害，其中2例發(fā)生急性肝功能衰竭，需要肝移植。,其他藥物性肝損害,A：ACEI 卡托普利、依拉普利、福辛普利等可導(dǎo)致輕度膽汁淤積或膽汁淤積性肝炎，也可出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷。賴諾普利、依拉普利可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭。

20、B:血管緊張素Ⅱ抑制劑 據(jù)報(bào)道，依貝沙坦可引起膽汁淤積性肝炎，坎地沙坦可引起肝細(xì)胞損傷。,其他藥物性肝損害,A:磺脲類 除磺胺丁脲有顯著的肝毒性外，其后代產(chǎn)品如氯磺丙脲、格列本脲、甲磺吡脲、格列美脲肝毒性較小，可出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多，停止用藥通?？苫謴?fù)，但有些病例可發(fā)展為膽管缺失綜合征，甚至由于肝功能衰竭而死亡。B:雙胍類 二甲雙胍可引起急性膽汁淤積性肝炎或輕度膽汁淤積。C:糖苷酶抑制劑 阿卡波糖通常在

21、>100mg/d 可導(dǎo)致劑量依賴性肝損傷，停藥后可完全恢復(fù)。伏格列波糖可引起肝內(nèi)膽汁淤積，米格列醇目前尚未發(fā)現(xiàn)肝毒性。,其他藥物性肝損害,D:噻唑烷二酮 曲格列酮由于肝毒性明顯，已停止使用。第二代產(chǎn)品羅格列酮（僅有2例報(bào)道肝毒性，停藥后均恢復(fù)正常）、帕格列酮（有1例出現(xiàn)可逆性急性肝損傷）未見明顯肝毒性，與安慰劑組比較無(wú)顯著性差異。,其他藥物性肝損害,多數(shù)的調(diào)脂藥可引起轉(zhuǎn)氨酶升高。雖然羥甲基戊二酸輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑

22、制劑有明顯的肝毒性，如氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等可致急性肝炎，甚至急性肝功能衰竭，但發(fā)生率低。另外，吉非貝齊可致肝細(xì)胞損傷，非諾貝特可引起急性肝炎，與普伐他汀、辛伐他汀合用可導(dǎo)致慢性肝炎、肝纖維化。,其他藥物性肝損害,苯妥英可致急性肝炎。卡馬西平可致肉芽腫肝炎、膽汁淤積。丙戊酸可致可逆性轉(zhuǎn)氨酶升高、小脂滴性脂肪肝。拉莫三嗪可致急性肝炎。僅有1例報(bào)道托吡酯有嚴(yán)重的肝毒性，組織學(xué)檢查顯示中央小葉壞死。FDA報(bào)道30例苯丙氨酯導(dǎo)

23、致的嚴(yán)重的肝損傷，幾率為3-4/10萬(wàn)。,其他藥物性肝損害,A:鎮(zhèn)靜安定藥 許多傳統(tǒng)鎮(zhèn)靜藥如氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利等可致膽汁淤積，而氯氮平、利司哌酮主要與肝細(xì)胞損傷有關(guān)。B:抗抑郁藥 長(zhǎng)期應(yīng)用氟西平的患者中，有0.5%出現(xiàn)肝功能異常，但多為可逆性肝細(xì)胞損傷。5例使用萊法唑酮者出現(xiàn)急性肝功能衰竭，雖然有1例治療后恢復(fù)，但其他患者都死亡或需要肝移植。曲唑酮可引起急、慢性肝細(xì)胞損傷及膽汁淤積，與其他抗抑郁藥合用可導(dǎo)致嚴(yán)重肝毒性。,其

24、他藥物性肝損害,2、肝損害的臨床特點(diǎn)及影響因素,臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查,潛伏期:藥源性肝損害多有一定的潛伏期，用藥2周內(nèi)發(fā)病者占5%～70％；8周內(nèi)發(fā)病者達(dá)80%～90％；3個(gè)月以上發(fā)病者很少。臨床特點(diǎn):發(fā)熱為早期癥狀，約57％～75％的患者用藥后7～23d(平均14d)出現(xiàn)不規(guī)則的發(fā)熱，隨后出現(xiàn)消化道癥狀(約60％)，皮膚瘙癢(約35～65％)，黃疸(約25～60％)，皮疹(約30％～45％)。實(shí)驗(yàn)室檢查:肝功能以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷

25、酸酶升高為本病特點(diǎn)。末梢血象常有白細(xì)胞總數(shù)和嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)增加。,不同的藥物引起肝損害的臨床表現(xiàn)的差異,異煙肼、氟烷、對(duì)乙酰氨基酚等以肝細(xì)胞壞死為主，其臨床表現(xiàn)類似于病毒性肝炎。大劑量應(yīng)用四環(huán)素可使肝細(xì)胞內(nèi)脂肪沉著，臨床表現(xiàn)類似妊娠急性脂肪肝酒精性肝炎以γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高為主要特點(diǎn)。睪丸酮、氯丙嗪、壯骨關(guān)節(jié)丸等可引起肝內(nèi)淤膽，臨床表現(xiàn)類似于肝外梗阻或淤膽型肝炎。聯(lián)苯雙酯引起肝損害的主要特點(diǎn)是谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯

26、升高。,影響藥源性肝損害的因素,⑴藥物本身的因素 ①有些藥物本身就具有肝臟毒性，可直接或間接地引起肝損害。 如：四氯化碳、對(duì)乙酰氨基酚等。②誘導(dǎo)或抑制P450的活性：如酒精誘導(dǎo)P450 能增強(qiáng)四氯化碳、對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。,⑵個(gè)體因素,遺傳性特異質(zhì)體質(zhì)或遺傳因子的變異均可使某些人對(duì)一些藥物的敏感性增加。如環(huán)氧化水解酶活性缺陷增加對(duì)苯妥英、氟烷的易感性。 藥物或其他代謝物作為半抗原與肝特異蛋白結(jié)合成為抗原引起變態(tài)反應(yīng)性

27、炎癥損傷。因此，過(guò)敏體質(zhì)或有藥物過(guò)敏史的患者，更易發(fā)生藥源性肝損害。,⑶原發(fā)病的影響,原有慢性肝病、腎功能不全、免疫紊亂和營(yíng)養(yǎng)不良的患者均可增加機(jī)體對(duì)藥物毒性的易感性。例如結(jié)核病患者中HBsAg陽(yáng)性的攜帶者在應(yīng)用抗結(jié)核藥物治療時(shí)發(fā)生肝損害的機(jī)率比無(wú)HBV感染者高3倍以上。腎功能損害能增加對(duì)四環(huán)素、別嘌呤醇的易感性。肝功能嚴(yán)重?fù)p害者，往往對(duì)一般劑量的鎮(zhèn)靜藥特別敏感，甚至可誘發(fā)肝性腦病。,⑷ 性別和年齡的影響,A、性別： 妊娠可加重肝

28、臟的負(fù)擔(dān)，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性。B、年齡： 老年人易發(fā)生藥源性肝損害，其原因可能有：①肝腎功能減退，對(duì)某些藥物的代謝能力降低；②疾病增多，常采用多種藥物合用，藥物彼此干擾；③腎小球?yàn)V過(guò)作用常減退，藥物的血液濃度增高。④其他目前尚不明了的影響因素。如氟氯西林引起的肝炎常出現(xiàn)在老年人中。 新生兒肝內(nèi)藥物代謝酶系統(tǒng)發(fā)育不全，某些嬰兒在使用維生素K3、抗瘧藥和解熱鎮(zhèn)痛藥后可能引起黃疸，甚至誘發(fā)核黃疸。,⑸療程

29、、劑量、給藥方式及聯(lián)合用藥的影響,一般對(duì)肝細(xì)胞有直接毒性的藥物與給藥劑量有關(guān)。劑量越大，療程越長(zhǎng)，肝損害越重。例如：服用黃藥子的劑量越大，引起肝損害的潛伏期越短，病情越重；甲氨蝶呤累積總劑量大于1.5g，發(fā)生肝硬化危險(xiǎn)性大。利福平、異煙肼聯(lián)合用藥較單一用藥的肝毒性大；口服避孕藥與三乙酰夾竹桃霉素合用可增加膽汁淤積的發(fā)生等。四環(huán)素靜脈給藥易出現(xiàn)肝毒性，口服很少出現(xiàn)。,飲酒不僅可造成酒精性肝損害，使體內(nèi)GSH的消耗過(guò)多或合成不足，不能有效地

30、清除體內(nèi)的反應(yīng)性代謝物，還可引起肝臟酶系統(tǒng)功能降低，增加甲氨蝶呤、異煙肼、對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性。 營(yíng)養(yǎng)缺乏，尤其是蛋白質(zhì)缺乏，可使肝內(nèi)具有保護(hù)作用的分子，如谷胱甘肽減少，增加機(jī)體對(duì)藥物肝毒性的易感性。肥胖者對(duì)氟烷、對(duì)乙酰氨基酚、甲氨蝶呤等藥物肝毒性的易感性增加。,⑹飲食習(xí)慣和營(yíng)養(yǎng)狀況,3、肝損害的診斷及鑒別診斷,有報(bào)道，藥物性肝損害的誤診率高達(dá)61.7%,其中誤診為病毒性肝炎者占33.3%。肝功能檢查以血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶升高

31、為本病的特點(diǎn)。,診斷標(biāo)準(zhǔn),⑴　診斷標(biāo)準(zhǔn),評(píng)分：1997年，Maria等在《Hepatology》雜志上提出了新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)各項(xiàng)目進(jìn)行了量化評(píng)分，提高了可操作性（見表1）。表1 藥物性肝損害的診斷評(píng)分,結(jié)果判斷,表2 藥物性肝損害的結(jié)果判斷,⑵、根據(jù)臨床生化指標(biāo)判斷（見表3、表4),表3 根據(jù)臨床生化指標(biāo)判斷肝損害類型,肝功能異常程度 肝損害程度 ALT、AST或ALP升高，正常上限2

32、-10倍 輕度肝損害 或/和T-Bil上升，正常上限10倍 中度肝損害 或/和T-Bil；85.5μmol·L-1~171μmol·L-1 肝功能符合重型肝炎的診斷指標(biāo) 重度肝

33、損害,表4 根據(jù)臨床生化指標(biāo)判斷肝損害嚴(yán)重程度,CIOMS于1989年議定的藥物所致肝損害的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，過(guò)于復(fù)雜，不易執(zhí)行。遵循我國(guó)臨床對(duì)臨床病毒性肝炎的分型的習(xí)慣，綜合CIOMS的意見，藥源性肝損害嚴(yán)重程度的評(píng)價(jià)。 CIOMS：國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織協(xié)會(huì),藥源性肝損害早期診斷的關(guān)鍵在于要對(duì)本癥有高度的警惕性。凡遇肝損害患者應(yīng)首先排除藥源性肝損害，問(wèn)診時(shí)應(yīng)認(rèn)真詢問(wèn)服藥史及藥物過(guò)敏史，特別注意藥物劑量、給藥途徑、療程以及同時(shí)應(yīng)用的其

34、他藥物。發(fā)現(xiàn)可疑藥物，及時(shí)停藥，并觀察停藥后肝損害有無(wú)好轉(zhuǎn)。服用已知有肝損害的藥物和新藥或長(zhǎng)期用藥，要注意監(jiān)測(cè)肝功能，一旦發(fā)現(xiàn)肝損害要及時(shí)進(jìn)行全面檢查，區(qū)分臨床類型，及時(shí)發(fā)現(xiàn)重癥病例，及早停藥并治療。,⑶藥物性肝損害的臨床診斷,藥物性肝病的診斷可根據(jù)服藥史、臨床癥狀、血象、肝功能試驗(yàn)以及停藥后的效應(yīng)作出綜合診斷。,診斷藥肝前應(yīng)了解：①用藥史：任何一例患者均必須詢問(wèn)發(fā)病前3個(gè)月內(nèi)服過(guò)的藥物，包括劑量、用藥途徑、持續(xù)時(shí)間及同時(shí)使用的其他藥

35、物。更應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)非處方藥、中草藥及保健品應(yīng)用情況。石蠶屬植物、吡咯生物堿類草藥、膠蒼術(shù)苷類植物等中草藥均有肝毒性，還應(yīng)了解病人的職業(yè)及工作環(huán)境。②原來(lái)有無(wú)肝病，有無(wú)病毒肝炎和其他肝病的證據(jù)；③原發(fā)病是否有可能累及肝臟；④以往有無(wú)藥物過(guò)敏史或過(guò)敏性疾病史，除用藥史外，發(fā)現(xiàn)任何有關(guān)的過(guò)敏反應(yīng)如皮疹和嗜酸性粒細(xì)胞增多對(duì)診斷藥物性肝病是十分重要的。,藥物過(guò)敏反應(yīng)所致的肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn),①服藥開始后5-90天及離最后一次用藥15天之內(nèi),出現(xiàn)肝

36、功能障礙②首發(fā)癥狀:主要為發(fā)熱、皮疹、皮膚瘙癢和黃疸等；③發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升達(dá)6%以上或白細(xì)胞增加；④藥物敏感試驗(yàn)（淋巴細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)、皮膚試驗(yàn)）為陽(yáng)性；血清中有自身抗體；⑤偶然再次用藥時(shí)可引起肝病。 具① ④或① ⑤者可確診，具① ②或① ③者可以擬診，在疾病早期進(jìn)行肝活檢有助于鑒別病變類型和了解肝損害程度。,藥源性肝損害的鑒別診斷,診斷藥肝時(shí)還與病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、一些可伴有肝損害的全身性

37、疾病如全身性細(xì)菌感染、術(shù)后肝內(nèi)膽汁淤積、膽總管炎/或急性胰腺炎、膽管損害、充血性心力衰竭、慢性肝病肝功能惡化等疾病作鑒別診斷。在服藥時(shí)出現(xiàn)肝損害，應(yīng)注意區(qū)別是原有疾病伴發(fā)肝損害，還是藥源性肝損害。,與病毒性肝炎的鑒別要點(diǎn),① 急性藥源性肝損害須與甲型和戊型肝炎鑒別。后二者多有肝炎接觸史，經(jīng)常在外就餐或出差史。甲型肝炎和戊型肝炎在發(fā)病初期可有發(fā)熱，一般3-5d體溫恢復(fù)正常，但消化道癥狀加重，并出現(xiàn)黃疸；藥源性肝損害一般先出現(xiàn)消化道癥狀，在

38、出現(xiàn)肝損害的同時(shí)發(fā)熱，并伴有皮疹、瘙癢、關(guān)節(jié)痛等過(guò)敏性表現(xiàn)?！　　　、?慢性藥源性肝損害須與乙型和丙型肝炎鑒別。乙型肝炎和丙型肝炎多為隱襲起病，并有肝病的家族史或輸血史等?！　　　、?無(wú)用藥史及藥物過(guò)敏史?！　　　、?肝炎病毒學(xué)檢查為陽(yáng)性。,與酒精性肝炎的鑒別要點(diǎn),①有長(zhǎng)期大量飲酒史；②多有酒精性周圍神經(jīng)病性損害；③血清γ-GGT明顯升高，AST／ALT升高；④戒酒后，酒精戒斷反應(yīng)明顯，戒酒后肝病好轉(zhuǎn)。,與自身免疫性肝病的鑒

39、別要點(diǎn),①多見于女性；②常伴有肝外系統(tǒng)表現(xiàn)；③血沉加快，血清球蛋白明顯升高；④自身抗體檢查為陽(yáng)性，有30％的患者可檢出狼瘡細(xì)胞。,鑒別是原有疾病伴發(fā)的肝損害，還是治療藥物引起的肝損害 ？,①治療前無(wú)肝損害或肝損害不明顯，在治療后若原發(fā)疾病好轉(zhuǎn)，而出現(xiàn)肝損害，應(yīng)多考慮為藥源性肝損害；若有原發(fā)疾病加重時(shí)，多考慮為原有疾病伴發(fā)的肝損害。②發(fā)生肝損害后，更改原治療方案，注意選用肝損害較小的藥物。在原來(lái)的藥物停用后，肝損害減輕，多考慮藥源性

40、肝損害；若停藥后，肝損害不好轉(zhuǎn)，應(yīng)注意可能是原發(fā)病伴發(fā)肝損害。,1、由反應(yīng)代謝物引起的肝損害 肝臟是藥物代謝最主要的場(chǎng)所。由藥物或其代謝物直接引起的肝損害為中毒性肝損害，與用藥劑量有關(guān)。引起肝損害的反應(yīng)代謝物有兩種：親電子物質(zhì)：是指能捕獲電子或容納額外電子的一類物質(zhì)。其中最重要的一類反應(yīng)代謝物是環(huán)氧化物。如果它在肝內(nèi)蓄積，與肝細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)（如蛋白質(zhì)、核酸）共價(jià)結(jié)合，則會(huì)引起以下病理改變：,附：藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制,A

41、 鈣轉(zhuǎn)運(yùn)障礙：親電子物質(zhì)與鈣轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的半胱氨酸巰基（-SH）結(jié)合，導(dǎo)致鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而使肝細(xì)胞壞死凋亡。B. DNA突變：如黃曲霉素B1的環(huán)氧化物與DNA的N-7位上的鳥嘌呤殘基結(jié)合，可誘發(fā)肝癌。C .新抗原生成：親電子物質(zhì)與大分子物質(zhì)結(jié)合成新抗原，可誘發(fā)自身免疫性肝損害。自由基：是指含有未配對(duì)電子的分子、原子或原子團(tuán)。自由基可引起許多大分子物質(zhì)的過(guò)氧化損傷。 藥物代謝物對(duì)肝細(xì)胞的直接毒性作用如圖2：,藥物　　　

42、　　　　　　↓ P450 代謝　　　　　　↓　　　　　　　　↓ 自由基 親電子物質(zhì) ↓　　　　　　　　　↓ 脂質(zhì)過(guò)氧化 共價(jià)結(jié)合　　　 ↓　　 ↓　　　　　 ↓ 膜破壞 釋放溶酶體酶等　 ↓

43、 ↓　　　　↓　　　 　↓ 損害肝細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能如： 膜泵系統(tǒng)、線粒體系統(tǒng)等 ↓ 肝細(xì)胞死亡,2、由免疫反應(yīng)引起的肝損害 藥物或其代謝物作為半抗原，與肝細(xì)胞中的大分

44、子物質(zhì)結(jié)合，獲得抗原性，通過(guò)免疫反應(yīng)引起肝損害。有以下幾點(diǎn)支持藥物性肝損害與免疫介導(dǎo)有關(guān)：A：使用某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等肝外表現(xiàn)。,,B：血液學(xué)檢查循環(huán)免疫復(fù)合物陽(yáng)性、器官非特異性抗體陽(yáng)性。C：肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫形成等。 氟烷肝炎是免疫介導(dǎo)藥物性肝損害的典型例子，因?yàn)閺姆樾愿尾』颊哐逯蟹蛛x到的抗體可以與多種肝內(nèi)抗原作用，造成免疫性肝細(xì)胞損傷。,,另外，免疫性肝損傷還有以下特點(diǎn)：A

45、：可為輕度肝損害，也可為爆發(fā)性肝炎。B：肝損害出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極 少發(fā)生肝炎。用藥的間隔時(shí)間越短，發(fā)病 時(shí)間越短。C：女性和過(guò)度肥胖者易發(fā)。D：患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽(yáng)性、外周血 嗜酸性細(xì)胞增多。,3、由膽汁淤積引起的肝損害,藥物所致的淤膽主要發(fā)生在肝細(xì)胞水平上的膽汁流障礙。膽汁流形成的過(guò)程與肝細(xì)胞基側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)體、肝竇Na＋-K＋-ATP酶、肝竇的膜流動(dòng)性和毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)體的正常功能有關(guān)。有些藥物及其

46、代謝產(chǎn)物可作用于上述環(huán)節(jié)，導(dǎo)致膽汁流障礙，從而引起肝損害。例如：雌激素主要作用于毛細(xì)膽管的轉(zhuǎn)運(yùn)體，引起單純淤膽；氯丙嗪作用于肝竇的轉(zhuǎn)運(yùn)體、Na＋-K＋-ATP酶和膜的流動(dòng)性，表現(xiàn)為淤膽伴有肝細(xì)胞損傷和炎癥。,4、影響肝臟脂肪代謝過(guò)程：如四環(huán)素引起的肝 臟脂肪變性。5、影響肝臟蛋白質(zhì)的合成：如甲氨蝶呤、6-巰 基嘌呤等選擇性干擾肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞代謝的某一 環(huán)節(jié)。6、使肝血流量減少：如西米替丁和普萘洛爾使 肝血流量減少

47、而引起肝臟解毒功能障礙,4 藥源性肝損害的治療,迄今尚無(wú)缺乏特異的治療方法，其處理對(duì)策以預(yù)防為主，定期監(jiān)測(cè)，早期診斷、早期治療。,①停藥：一旦診斷明確，立即停用與肝損害有關(guān)或可疑的藥物，對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物亦屬禁忌，并注意觀察患者在幾天內(nèi)病情是否得以改善；②加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，支持療法：患者應(yīng)臥床休息，給予足夠高糖與高蛋白、低脂飲食，被充維生素B族、維生素C和E；③加速藥物的排泄：急性中毒的患者，可通過(guò)洗胃、導(dǎo)瀉、活性炭吸附等措施清除胃腸殘

48、留的藥物，還可能通過(guò)滲透性利尿、血液透析促進(jìn)血液中肝毒性藥物的清除；,④一般保肝藥物治療： A、應(yīng)用還原型谷胱甘肽以補(bǔ)充肝內(nèi)SH基團(tuán)，有利于藥物的生物轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化。 B、當(dāng)血清轉(zhuǎn)氨酶升高或血漿白蛋白降低時(shí)，可酌情給予肌苷、肝泰樂、維生素E及靜脈輸注血漿、白蛋白等。 C、有出血傾向時(shí)可加用維生素K1等。,D、S-腺苷-L蛋氨酸，又稱腺苷蛋氨酸（SAMe）（思美泰） 通過(guò)轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，

49、增加膜流動(dòng)性并增加Na+-K+-ATP酶活性，加快膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)。 同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)硫基作用，增加生成細(xì)胞內(nèi)主要解毒劑谷胱甘肽和半胱氨酸，增加肝細(xì)胞的解毒作用和對(duì)自由基的保護(hù)作用，生成的牛磺酸可與膽酸結(jié)合，增加其可溶性，對(duì)肝內(nèi)膽汁淤積有一定的防治作用。 用藥方法：1-2g/d靜滴2周，以后改為1.6g/d分2次口服，到癥狀及生化指標(biāo)改善，一般為4-8周。,還原型谷胱甘肽（GSH，阿拓莫蘭，泰特，古拉定）：它具有抗自由基，保

50、護(hù)肝細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)含巰基酶的活性及重要蛋白質(zhì)的功能，可用于各種肝臟疾病的輔助治療。硫普羅寧（凱西萊）：為一種含有活性巰基的甘氨酸衍生物，能穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、線粒體膜，是一種新型代謝改善解毒劑。,齊墩果酸 （肝舒片）：是從中藥青葉膽中提出的，也可從生產(chǎn)女貞子糖漿的藥渣中提取，是我國(guó)研制的治療肝炎的重要輔助用藥。它能明顯降低四氯化碳引起的ALT升高，能促進(jìn)肝細(xì)胞再生、加速壞死組織的修復(fù)。,復(fù)方丹參注射液：能增加肝內(nèi)血液供應(yīng)，防止并減輕肝細(xì)胞變

51、性、壞死，促進(jìn)肝細(xì)胞再生；清除藥物代謝過(guò)程中的氧自由基，從而減輕對(duì)肝臟的損害；調(diào)節(jié)體液和細(xì)胞免疫，消除藥物引起的變態(tài)反應(yīng)性肝損害。,⑤淤膽,A、腎上腺皮質(zhì)激素治療治療，可用小劑量潑尼松治療（20-30mg/d）因潑尼松可減輕毛細(xì)膽管的炎癥，增加膽汁流量，但因其不良反應(yīng)，使用不宜過(guò)長(zhǎng)，可同時(shí)服用消膽胺以置換膽酸鹽而阻斷“腸肝循環(huán)”，減少膽酸的再吸收，能明顯降低血中膽酸鹽濃度，對(duì)消除瘙癢療效好。B、丙谷胺有促進(jìn)膽汁分泌的作用，對(duì)退黃和止癢

52、療效好C、黃疸深者可靜脈滴注甘草酸類藥物，如甘利欣、強(qiáng)力寧（80-100ml加入葡萄糖液中靜滴，每日1次）等，還可選用門冬氨酸鉀鎂、茵梔黃注射液等藥治療。,甘利欣：是從中藥干草中高效分離篩選出的干草酸的二銨鹽，是強(qiáng)力寧的換代產(chǎn)品。它具有抗炎、抗毒、抗過(guò)敏及保護(hù)肝細(xì)胞膜、改善肝功能的作用，但無(wú)皮質(zhì)激素的副作用；還能誘生γ-干擾素。,D、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid ,UDCA）是治療藥物所致肝內(nèi)膽汁淤積的首選藥。

53、有穩(wěn)定細(xì)胞膜、免疫抑制以及對(duì)線粒體有保護(hù)作用，可用于藥物引起的肝損傷。劑量0.25g,1日2-3次口服。E、膽汗淤積患者每次口服苯巴比妥30-60mg，1日4次，能使黃疸消退。有利于肝細(xì)胞內(nèi)運(yùn)載蛋白Y和Z的生成，使間接膽紅素轉(zhuǎn)化為直接膽紅素，改善膽紅素代謝。,F、嚴(yán)重淤膽病人可服用消膽胺30mg,早晚各1次，減少膽酸和藥物在胃腸道的再吸收。,⑥促進(jìn)肝細(xì)胞再生： 促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素：它能刺激正常肝細(xì)胞DNA合成，促進(jìn)肝細(xì)胞再生和病變

54、細(xì)胞恢復(fù)，還能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，對(duì)某些腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用。 易善力（Essentuale）含有人體中不能合成的“必需磷脂”多烯磷脂酰膽堿（PPC）對(duì)肝細(xì)胞再生和重建具有非常重要作用，能明顯減輕中毒性肝損害的組織學(xué)變化及改善其肝功能； 新鮮動(dòng)干血漿：重癥病例可酌情適量輸注新鮮凍干血漿，有助于糾正凝血機(jī)制障礙。,⑦前列腺素E（PGE）保護(hù)肝細(xì)胞的作用：肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞并不生成PGE，但它有PGE的受體，是PGE的靶細(xì)胞,

55、⑧特殊解毒劑治療：根據(jù)導(dǎo)致肝損害的藥物選用特殊解毒藥。 如異煙肼引起的肝損害可用較大劑量的維生素Ｂ6靜脈點(diǎn)滴。 對(duì)乙酰氨基酚引起的肝壞死可用N-乙酰半胱氨酸（N-AC）解毒，這是半胱氨酸的前體，用于補(bǔ)充肝內(nèi)對(duì)毒物消除起重要作用的谷胱甘肽，在藥物攝入后24h內(nèi)插管洗胃后，給予N-AC140mg/kg（口服或從胃管注入），以后每4h一次，70mg/kg，共72h。,⑨有肝性腦病或出血等并發(fā)癥時(shí)，則按肝性腦病、出血等對(duì)癥

56、處理⑩肝移植：重癥患者導(dǎo)致肝功能衰竭或重度膽汁淤積，進(jìn)展到肝硬化時(shí)，可考慮作肝移植,5、藥源性肝損害的預(yù)防,①禁忌②對(duì)患者肝功能儲(chǔ)備情況的估計(jì)③用藥前應(yīng)注意患者的個(gè)體狀況④用藥前應(yīng)考慮并發(fā)病對(duì)肝臟的影響⑤用藥時(shí)應(yīng)盡量避開的6種情況⑥加強(qiáng)用藥過(guò)程中的監(jiān)護(hù)⑦對(duì)以往有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者用藥應(yīng)特別注意的4種情況⑧對(duì)有藥物性肝損害病史的患者應(yīng)避免再度使用相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的藥物⑨一旦出現(xiàn)肝功能異?；螯S疸時(shí)，應(yīng)立即中止引

57、起損害的藥物治療⑩利用或避開藥物代謝的相互作用來(lái)防止不良反應(yīng),注意安全用藥：應(yīng)了解哪些藥物容易引起肝損害，并盡量避免大劑量、長(zhǎng)療程使用一種藥物治療。 保護(hù)易感人群：應(yīng)特別注意詢問(wèn)患者的既往用藥史和藥物過(guò)敏史。避免危險(xiǎn)因素：應(yīng)避免加重藥物肝毒性的一些誘因。如聯(lián)合用藥。 嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能：血清ALT、AST、GGT、ALP、膽紅素及影像學(xué)檢查，可作為暴露藥物性肝損害的常規(guī)檢查。,藥物性肝損害的預(yù)防（1）,藥物性肝損害的預(yù)防（2）,及時(shí)

58、發(fā)現(xiàn)處理：用藥過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)疑似病例，當(dāng)出現(xiàn)肝損害第一個(gè)臨床癥狀之后若繼續(xù)用藥，則發(fā)生急性肝功能衰竭的危險(xiǎn)性明顯增加，故應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物。,6 、 肝損害的預(yù)后,一般而言，藥物性肝損害，急性病例如能及時(shí)診斷、及時(shí)停藥，預(yù)后多數(shù)良好。經(jīng)適當(dāng)治療后，大多數(shù)于1-3個(gè)月內(nèi)肝功能逐漸恢復(fù)；延誤診治，病死率可高達(dá)10%左右；在急性肝損害中，肝細(xì)胞型預(yù)后較差，重癥者可導(dǎo)致肝衰竭和死亡；若同時(shí)合并有腎損害，較肝損害更嚴(yán)重，有的病例

59、可因腎功能衰竭而死亡。如紅霉素和氮丙嗪引起的淤膽，死亡率不到1%，但發(fā)生了中毒性肝炎，急性肝壞死及急性脂肪肝者，死亡率就很高，有報(bào)道可達(dá)50%以上；慢性藥物性肝損害，由于臨床表現(xiàn)較隱匿，所以未能及時(shí)診斷和停藥時(shí)，其預(yù)后不樂觀；慢性肝內(nèi)膽汁淤積型，黃疸遷延而發(fā)展到膽汁淤積性肝硬化后，其預(yù)后一般不良。,不同程度肝硬變的藥物劑量調(diào)整,目前肝功能沒有很好的指標(biāo)評(píng)價(jià) 不需調(diào)整劑量的情況（1） 輕度肝病（2） 主要經(jīng)腎清除

60、的藥物并且腎功能正常（3） 主要肝外代謝藥物（4） 經(jīng)肝藥酶代謝，但為短期用藥（5） 靜脈短期給藥，受肝血流影響的藥物（6）常規(guī)劑量使用后敏感性沒有改變的藥物,不同程度肝硬變的藥物劑量調(diào)整,劑量下調(diào)25%（1）藥物經(jīng)肝清除40%，且肝功能正常（2）靜脈給藥受血流影響，但是蛋白結(jié)合率沒有改變（3）受肝血流影響短期給藥（4）安全范圍大的藥物,不同程度肝硬變的藥物劑量調(diào)整,3.劑量下調(diào)≥25%（