他汀類藥物的肝損害2015

1、,他汀類藥物的肝損害,主要內容,他汀類藥物的作用機制及藥理作用他汀類藥物的常用品種SILI的發(fā)生機制SILI的危險因素SILI的發(fā)生率SILI的預防與治療,注： 他汀類藥物所致肝損害( statins-induced liver injury， SILI),一、他汀類藥物的作用機制及藥理作用,他汀類藥物通過抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇合成，并上調肝細胞表面低密度脂蛋白受體的表達，提高受體介導的血漿LDL

2、的清除率，降低肝臟脂蛋白的分配，從而有效調節(jié)血脂。目前已成為臨床上治療高血脂癥的首選藥物。近年研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有許多非調脂作用，如可改善血管內皮功能、抗炎、抗血小板、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊、改善心肌重構、抗腫瘤、抗骨質疏松癥等多效性作用。,二、常用品種,辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等,三、SILI可能的發(fā)生機制,賴榮陶，謝青等.藥物性肝損傷發(fā)病機制的研究進展[J].中華醫(yī)學雜志，2012，92（25）：1789

3、-1793,三、SILI可能的發(fā)生機制,1、藥物本身的毒性所致。1）阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀為親脂性藥物，在肝臟主要經(jīng)細胞色素P450( CYP3A4 ）代謝， 這些藥物所致肝損害與劑量明顯相關;2）與CYP3A4 抑制劑( 如環(huán)孢素、 紅霉素、 唑類抗真菌藥、利托那韋等) 合用可使親脂性他汀類藥物血藥濃度顯著升高， 從而有導致中毒的危險。注：羅蘇伐他汀和普伐他汀為親水性藥物，主要經(jīng) CYP2C9 和 CYP2

4、C19 代謝， 這些藥物所致肝損害與劑量的關系不明顯。,2、繼發(fā)性效應。 由于他汀類藥物的作用機制是抑制 HMGCoA 還原酶， 抑制 HMG-CoA 向甲羥戊酸( 膽固醇和輔酶 Q10 的前體) 的轉化， 降低線粒體中輔酶 Q10( 線粒體抗氧化和電子轉運載體的關鍵成分) 濃度，因而使細胞 DNA 氧化損害、ATP 合成減少，最終導致細胞能量耗竭死亡。3、免疫機制介導( 自身免疫性肝炎) 。 已有多篇他汀類藥

5、物致自身免疫性肝炎的報道。在 SILI 患者中檢測到抗核抗體、抗平滑肌抗體、抗線粒體抗體和 M2 抗體， 這些都支持 SILI屬于免疫介導的肝損害。這類肝損害是難以預測的。4、其他機制。 非酒精性脂肪肝患者存在線粒體功能紊亂或氧化應激狀態(tài)可能影響藥源性肝損害( DILI) 的發(fā)生及其嚴重性，提示線粒體可能參與了 SILI 發(fā)生與發(fā)展， 而與免疫機制無關。,四、SILI的危險因素,1、劑量與療程2、聯(lián)合用藥3、肝病史4、

6、性別與年齡,1、劑量與療程,動物實驗研究表明， SILI 的發(fā)生與用藥劑量有關， 轉氨酶升高的發(fā)生率隨劑量而增高。一般劑量并不引起肝損害， 大劑量洛伐他汀可引起實驗兔明顯的肝細胞型壞死。在豚鼠的研究中也發(fā)現(xiàn)大劑量辛伐他汀可引起肝細胞型壞死。臨床研究證實， 阿托伐他汀、 氟伐他汀、 洛伐他汀和辛伐他汀所致患者肝損害的發(fā)生率均與劑量呈正相關， 而羅蘇伐他汀則未觀察到這種劑量-效應關系( 1123 例患者劑量從 10 mg 增至80 mg，

7、 未見轉氨酶升高者) 。他汀類藥物需要長期服用方可獲益?，F(xiàn)有臨床研究表明， 應用他汀類藥物長期治療是安全的， 產(chǎn)生嚴重不良后果( 肝衰竭和肝纖維化) 者極為少見， 估算他汀類藥物總服藥人群的肝衰竭發(fā)生率為 0.01 /萬，而洛伐他汀為 0.02 /萬。,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應雜志,2012, 14(2): 88-92.,2、聯(lián)合用藥,國內外均有報道提示聯(lián)合用藥是 SILI 的重要危險因素。已有氯吡格雷、噻氯

8、吡啶、阿奇霉素、胺碘酮、羅紅霉素、非諾貝特、福辛普利、帕羅西汀、左氨氯地平、 阿昔莫司、地爾硫卓 、 氟他胺、 曲格列酮等與他汀類藥物聯(lián)合應用導致 SILI 發(fā)生的個案報告。Kostner 和 Howes報道， 23 000 例應用他汀類藥物的患者中出現(xiàn) ALT ＞10 ULN 者 62 例( 0.3% ) ， 其中 17 例被認為與他汀類藥物有關,而 17 例中有13 例被認為與潛在的藥物相互作用有關。,Kostner K,Howes

9、 LG.Statins and monitoring of liver function tests［J］.Drug Safety, 2007, 30( 1) : 1- 4．,3、肝病史,急性肝病( 急性甲型、 乙型病毒性肝炎和酒精性肝炎) 患者在病情恢復( ALT、 AST、 膽紅素和 ALP 降至正常) 以前不宜服用他汀類藥物。張清等對 3125 例住院服用他汀類藥物患者進行的研究表明， 有 HBV 感染史患者服用他汀類藥物后發(fā)生

10、 ALT升高 ＞ 3 ULN 而停藥的比例( 2.87% ) 明顯高于無HBV 感染史患者( 0, P ＜ 0. 027) ,也明顯高于服用他汀類藥物總人群肝損害的發(fā)生率( ＜ 1. 00% ) 。這說明有 HBV 感染史可明顯增加 SILI 的發(fā)生率, 提示對這類特殊人群應用他汀類藥物應慎重,對服用者應加強肝功能監(jiān)測。,張清,趙英明,陳波, 等.他汀對既往有乙肝病毒感染史患者肝損害的影響［J］. 中國介入心臟病學雜志,2011,19(

11、 4) : 223-226．,4、性別與年齡,通過檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、 萬方數(shù)據(jù)醫(yī)藥信息系統(tǒng)和中文科技期刊數(shù)據(jù)庫( 檢索截至 2011 年11 月 30 日) ，共收集到 SILI 患者 34 例。 患者年齡30 ～ 85 歲，其中≥60 歲者 19 例，占 55, 9% ; 男性22 例,占 64.7% 。這提示 SILI 具有一定的性別和年齡傾向性， 即男性和老年患者易于發(fā)生肝損害。這可能與男性和老年患者心血管病發(fā)

12、生率高，因而使用他汀類藥物的機會增高有關。,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應雜志,2012, 14(2): 88-92.,五、SILI的發(fā)生率,不同他汀類藥物所致肝損害的發(fā)生率、肝損害類型等可能存在差異。阿托伐他汀所致肝損害發(fā)生率為 0.7% ，發(fā)生率與劑量有關，10 mg/d 時為 0.2%，80 mg/d 時為2.3%; 洛伐他汀 20 mg/d 時肝損害發(fā)生率為 0.1% ～0.6% ，但≥80mg/d 時可升

13、至1.5% ～ 5% ; 辛伐他汀 40 mg/d 時肝損害發(fā)生率為 0.9% ，80 mg/d 時為2.1% ; 氟伐他汀 20 mg/d 時肝損害發(fā)生率為 0. 2% ，80 mg/d 時為 2.7% ; 普伐他汀的肝毒性較小， 肝損害發(fā)生率為 1.3% ，且一般發(fā)生在開始治療后2個月以內， 停藥2個月肝功能即可恢復正常;,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應雜志,2012, 14(2): 88-92.,六、SIL

14、I 的預防和治療,1、嚴格掌握用藥劑量。治療應從一般劑量開始，在無效或效果不佳，且無肝損害的情況下謹慎增加劑量; 用藥期間禁酒。2、加強用藥期間的實驗室監(jiān)測。慢性肝病患者開始治療后每2周監(jiān)測轉氨酶1次，AST或ALT≥2ULN應停藥; 轉氨酶?；騼H輕度升高可繼續(xù)用藥，但應每月監(jiān)測轉氨酶1次連續(xù)3個月，然后每3個月監(jiān)測1次; 增加劑量須重新按上述時間間隔進行監(jiān)測。3、盡量避免聯(lián)合用藥。尤其要避免與對乙酰氨基酚、 四環(huán)素類、氯吡格雷、噻

15、氯吡啶、胺碘酮、非諾貝特、 福辛普利、帕羅西汀、左氨氯地平、阿昔莫司、依澤替米貝、地爾硫卓、曲格列酮、唑類抗真菌藥、大環(huán)內酯類抗生素等聯(lián)合使用，否則將增加發(fā)生肝損害的概率。,4、嚴格掌握用藥指征。非酒精性脂肪肝患者可應用他汀類藥物，慢性病毒性肝炎或代償性肝硬化患者應慎用， 失代償性肝硬化者則禁用。慢性乙型、丙型病毒性肝炎、酒精性與非酒精性肝病和代償性肝硬化等慢性肝病患者應用他汀類藥物后若出現(xiàn) ALT或AST ＞ 2 ULN 應立即停藥，

16、急性病毒性肝炎和酒精性肝炎患者不宜應用他汀類藥物。既往有 HBV 感染的患者避免使用。長期應用他汀類藥物治療可使慢性乙型肝炎患者病情復發(fā)或病情加重，對正患乙型肝炎的患者( 急性乙型肝炎和慢性乙型肝炎急性發(fā)作) 是否可使用他汀類藥物治療需要進一步研究。5、腎病綜合征伴高脂血癥患者應優(yōu)先選用氟伐他汀治療， 因為氟伐他汀用于這類患者 SILI 發(fā)生率較低。6、治療期間加強營養(yǎng)并注意休息，因為營養(yǎng)狀況可能影響肝臟對藥物的攝取和排泄。,六、

17、SILI 的預防和治療,徐旭紅， 劉敏， 巴震， 等． 氟伐他汀、 辛伐他汀治療腎病時肝功能損害的比較研究［J］． 浙江醫(yī)學， 2006， 28( 8) : 619- 621．,總結,他汀類藥物可致肝損害， 這種損害通常是無癥狀、 劑量相關、 可逆的， 高劑量、 聯(lián)合用藥、 肝病史是SILI 的危險因素。預防 SILI 發(fā)生的行之有效的措施包括: 盡量使用一般劑量或中劑量治療， 避免使用較高劑量; 避免過多的藥物聯(lián)合應用， 尤其

18、應避免與對乙酰氨基酚、 氯吡格雷、 大環(huán)內酯類抗生素、 唑類抗真菌藥等合用; 加強對老年患者( 尤其是男性) 和肝病患者的用藥監(jiān)測。,參考文獻,鄧華. 他汀類藥物的肝損害[J]. 藥品不良反應雜志,2012, 14(2): 88-92.Kostner K,Howes LG.Statins and monitoring of liver function tests[J].Drug Safety, 2007, 30( 1) : 1-

19、 4． 張清,趙英明,陳波等.他汀對既往有乙肝病毒感染史患者肝損害的影響[J]. 中國介入心臟病學雜志,2011,19( 4) : 223-226． 賴榮陶，謝青等.藥物性肝損傷發(fā)病機制的研究進展[J]中華醫(yī)學雜志，2012，92（25）：1789-1793溫冬華，他汀類藥物的不良反應及其防治[J].醫(yī)藥導報，2013,32（6）：818-819徐旭紅,劉敏,巴震,等.氟伐他汀、辛伐他汀治療腎病時肝功能損害的比較研究［J］． 浙